Золпідем

Відео: 10 божевільні Наркотиків Про Яких Ви Чи не Знали

золпідем. Зонадін. Zolpidem.

Діючі речовини (МНН)

хімічна назва: N, N, 6-тремтіли-2- (4-метилфеніл) імідазолу [1,2-a] піридин-3-ацетамид (і у вигляді тартрату)

фармакологічна група: Снодійні засоби

Нозологічна класифікація (МКБ-10): G47.0 Порушення засинання та підтримання сну [безсоння].

Брутто-формула: C19H21N3O

код CAS: 82626-48-0

характеристика: Снодійне засіб небензодіазепіновие структури (група имидазопиридинов).
Золпидема тартрат - білий або майже білий кристалічний порошок, помірно розчинний у воді, спирті і пропіленгліколь. Молекулярна маса 764,88.

Відео: zolpidem miracle

фармакологія: Фармакологічна дія - снодійне, седативну.

Золпідем - селективний агоніст омега1-підтипу бензодіазепінових рецепторів макромолекулярної ГАМКА-рецепторного комплексу. Взаємодіє з центральними омега1-рецепторами, що локалізуються переважно в мозочку, деяких областях кори (IV шар чутливо-рухових зон кори), чорної субстанції, нижньому горбку, нюхової цибулини, вентральної частини таламического комплексу, мосту і блідій кулі в ЦНС. Підвищує чутливість ГАМК-рецепторів до медіатора (ГАМК), що призводить до підвищення частоти відкриття в цитоплазматичної мембрані нейронів каналів для вхідних струмів іонів хлору, гіперполяризації синаптичної мембрани, посилення гальмівного впливу ГАМК і пригнічення нейрональної активності в різних відділах ЦНС.

Вважають, що селективне зв`язування золпидема з омега1-рецепторами обумовлює прояв снодійного дії, тоді як протисудомний, міорелаксуючий і анксиолитический ефекти (пов`язані, мабуть, з переважним впливом на омега2- і омега5-рецептори) практично відсутні.

При прийомі в терапевтичних дозах золпідем вкорочує час засипання, зменшує число нічних пробуджень, збільшує тривалість сну і покращує його якість.

Фармакокінетика
Після прийому всередину золпидема тартрат швидко і повністю всмоктується з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність - близько 70% (піддається пресистемному метаболізму). Середнє значення Cmax у здорових добровольців при прийомі 5 мг становило 59 нг / мл з коливаннями 29-113 нг / мл, при прийомі 10 мг - 121 нг / мл з коливаннями 58-272 нг / мл. Тmax - 0,5-2 год (в середньому 1,6 ч). Одночасний прийом їжі може знижувати швидкість і ступінь всмоктування і збільшувати Tmax. Зв`язування з білками плазми - 92,5%. Проникає в грудне молоко (в пробах молока, узятих через 3 години після прийому всередину 20 мг, його кількість становила 0,004-0,019% дози). Метаболізується в печінці з утворенням неактивних метаболітів. Т1 / 2 - 1,4-4,5 год (в середньому 2,6 годин) і 1,4-3,8 ч (в середньому 2,5 ч) після прийому 5 і 10 мг відповідно. Т1 / 2 подовжений у людей похилого віку і у хворих з порушеннями функції печінки і / або нирок. Виводиться у вигляді неактивних метаболітів з сечею (56%) і з фекаліями (37%). Слідові кількості незміненого золпидема виявляються в сечі і фекаліях.

У ряді досліджень показано, що у літніх пацієнтів показники Cmax, Т1 / 2 і AUC були значно вище в порівнянні з такими у дорослих молодих людей.

Не акумулюється у дорослих молодих людей (20-40 років) після прийому на ніч по 20 мг протягом 2 тижнів. Не акумулюється у літніх пацієнтів після прийому на ніч по 10 мг протягом 1 тижня.

У 8 пацієнтів з хронічною печінковою недостатністю після застосування одноразової дози 20 мг значення Cmax і AUC були в 2 і 5 разів вище в порівнянні з такими у здорових людей, у пацієнтів з цирозом печінки спостерігалося також підвищення Т1 / 2.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

канцерогенність. Оцінка канцерогенності золпидема проводилася в дворічних дослідженнях у лабораторних тварин (миші, щури), які отримували золпидем c їжею в дозах 4, 18 і 80 мг / кг / сут. У мишей ці дози перевищують дозу 10 мг / добу, рекомендовану для людини, розраховану в мг / кг або в мг / м2, в 26-520 разів або в 2-35 разів відповідно. У щурів ці дози перевищують дозу 10 мг / добу, рекомендовану для людини, розраховану в мг / кг або в мг / м2, в 43-876 разів або в 6-115 разів відповідно. У мишей канцерогенних властивостей виявлено не було. У щурів були відзначені випадки виникнення ниркових ліпокарціном (4/100 щурів, які отримували дозу 80 мг / кг / добу) і ниркової ліпоми (у щура, що отримала дозу 18 мг / кг / добу), при цьому частота появи ліпом і ліпосарком на тлі золпидема була порівнянна з частотою спонтанного виникнення пухлин згідно з даними літератури.

Мутагенність. Золпідем не виявляв мутагенних активності в ряді тестів, включаючи тест Еймса, тест на генотоксичность в клітинах лімфоми мишей in vitro, тест на хромосомні порушення в культурі клітин лімфоцитів людини, в тесті синтезу ДНК в гепатоцитах щурів in vitro, в мікроядерний тесті у мишей.

Вплив на фертильність. У дослідженнях репродукції у щурів, які отримували золпидема підставу всередину в дозах 4-100 мг / кг (в 5-130 разів перевищують рекомендовану для людини, розраховану в мг / м2), не було виявлено впливу на фертильність ні у самців, ні в самок щурів . Однак високі дози золпидема підстави (100 мг / кг / добу) у самок щурів порушували регулярність періодів тічки і подовжували прекоітальние інтервали.

вагітність

Тератогенні ефекти. Дослідження з оцінки впливу золпидема на репродуктивну здатність і внутрішньоутробний розвиток у людини не проводили.
Дослідження тератогенності золпидема було проведено у щурів і кроликів.

Експериментальні дані показують, що у щурів, яким давали дози 20 і 100 мг / кг (в 25 і 125 разів перевищують рекомендовану для людини, розраховану в мг / м2), спостерігалися такі несприятливі ефекти: дозозалежні загальмованість і атаксія у самок і дозозалежна тенденція до неповного окостеніння кісток черепа у плода (знижена осифікація різних кісток у плода обумовлена затримкою дозрівання, часто спостерігається у потомства щурів під впливом седативних / гіпнотичних ЛЗ).

У кроликів були відзначені дозозалежний седативний ефект і зниження прибавки маси тіла у самок (у всьому діапазоні досліджених доз). У кроликів, які отримували золпидем в високих дозах (16 мг підстави / кг, в 28 разів перевищує рекомендовану для людини дозу, розраховану в мг / м2), спостерігалися збільшення частоти постімплантаціонних загибелі плодів і неповне окостеніння сегментів грудини у життєздатних плодів (ці ефекти вважають вторинними , пов`язаними зі зниженням прибавки маси тіла у самок). Явних тератогенних властивостей виявлено не було. При дозі 4 мг підстави / кг (в 7 разів перевищує МРДЧ, розраховану в мг / м2) токсичного впливу на плід виявлено не було.

Грудне годування
Показано, що у щурів дози золпидема більше 4 мг / кг (в 6 разів перевищують рекомендовану для людини дозу, розраховану в мг / кг) пригнічують секрецію грудного молока.

Використання в геріатрії
За результатами контрольованих клінічних випробувань в США, у 154 пацієнтів старше 60 років, які отримували золпидем в дозах 10 мг, відзначалися 3 побічних ефекту, що спостерігалися щонайменше в 3% випадків і перевищували плацебо в 2 рази, тобто імовірно пов`язані з прийомом золпидема (в дужках вказано% зустрічальності в групі плацебо): запаморочення 3% (0%), сонливість 5% (2%), діарея 3% (1%).

Контрольовані випробування, що підтверджують безпеку і ефективність

транзиторна инсомния
У здорових дорослих c транзиторною инсомнией (n = 462) в подвійному сліпому випробуванні протягом однієї ночі були оцінені 2 дози золпидема (7,5 і 10 мг) і плацебо. Обидві дози золпидема виявилися ефективніше, ніж плацебо з об`єктивних (полісомнографічне) показниками: часу засинання, тривалості сну і числу пробуджень.

У здорових літніх людей (середній вік 68 років) c транзиторною инсомнией (n = 35) в подвійному сліпому перехресному випробуванні протягом 2 ночей були оцінені 4 дози золпидема (5, 10, 15 і 20 мг) і плацебо. Всі дози золпидема виявилися ефективніше, ніж плацебо по 2 основним полісомнографічне показниками (час засипання і якість сну) і всім чотирьом суб`єктивними показниками (тривалість сну, час засипання, число пробуджень, якість сну).

хронічна інсомнія
Оцінка ефективності золпидема при лікуванні пацієнтів з хронічною инсомнией була проведена в 2 контрольованих дослідженнях. У подвійному сліпому дослідженні у дорослих амбулаторних хворих c хронічної инсомнией (n = 75), які брали золпидема тартрат протягом 5 тижнів, була оцінена ефективність 2 доз (10 і 15 мг) в порівнянні з плацебо. З об`єктивних (полісомнографічне) показниками - час засипання і якість сну, золпідем в дозі 15 мг був ефективнішим плацебо протягом усіх 5 тижнів-золпидем в дозі 10 мг був ефективнішим плацебо за таким показником, як час засипання, протягом перших 4 тижнів і по якості сну до 2-ї і 4-й тижні. Золпідем був порівнянний з плацебо за кількістю пробуджень при прийомі в обох досліджених дозах.

Порівняльна оцінка ефективності 2 доз золпидема (10 і 15 мг) і плацебо була також проведена в іншому подвійному сліпому дослідженні у дорослих амбулаторних хворих c хронічної инсомнией (n = 141). Пацієнти протягом 4 тижнів отримували 2 дози золпидема (10 і 15 мг) і плацебо. Золпідем 10 мг перевершував плацебо на суб`єктивну показником часу засинання протягом всіх 4 тижнів і за суб`єктивними показниками загального часу сну, числа пробуджень і якості сну в 1-й тиждень лікування. Золпідем 15 мг перевершував плацебо по за суб`єктивним показником часу засипання в перші 3 тижні лікування, по суб`єктивній оцінці загального часу сну в 1-й тиждень і по числу пробуджень і якості сну в перші 2 тижні лікування.

Залишкові ефекти на наступний день
У трьох дослідженнях у дорослих (включаючи одне дослідження при моделюванні транзиторною инсомнии) і в одному дослідженні з включенням пацієнтів похилого віку було виявлено невелике, але статистично значуще в порівнянні з плацебо, зниження одного з показників при виконанні когнітивного тесту на заміщення символів цифрами (DSST, Digit Symbol Substitution Test). Дослідження золпидема тартрату у непожілих пацієнтів з инсомнией не виявило залишкових ефектів на наступний день при оцінці по DSST і відповідно до Множинним тестом латенции до сну (Multiple Sleep Latency Test, MSLT).

Rebound-синдром
У дослідженнях з оцінки нічного сну після закінчення лікування золпидема тартратом (при прийомі в рекомендованих дозах) з об`єктивних полісомнографічне показниками випадків поворотної інсомнії не відзначалося. Відзначалися суб`єктивні ознаки порушення сну у літніх пацієнтів в першу ніч після скасування ЛЗ, назначавшегося в дозах, що перевищують рекомендовану для літніх людей дозу 5 мг.

порушення пам`яті
У контрольованих дослідженнях у дорослих з використанням об`єктивних показників оцінки пам`яті не було виявлено будь-яких порушень пам`яті на наступний день після прийому золпидема тартрату. Однак в одному дослідженні при прийомі золпидема в дозах 10 і 20 мг, були відзначені випадки антероградной амнезії на тлі прийому ЛЗ - значуще зниження активізації в пам`яті інформації, отриманої пацієнтом під час піку дії ліки (90 хв після прийому), на наступний ранок. Є також повідомлення про антероградной амнезії як побічний ефект при прийомі золпидема тартрату в дозах переважно вище 10 мг.

Вплив на стадії сну
У дослідженнях, в яких вимірювався відсоток часу, проведеного в кожній стадії сну, було показано, що золпидема тартрат чи не порушує фаз сну. У рекомендованих дозах він не чинив істотного впливу на час глибокого сну (стадії 3 і 4) і стадію REM-сну (парадоксальний сон).

застосування: Порушення сну: утруднене засинання, раннє і нічні пробудження.

Відео: zolpidem 10mg

Протипоказання: Гіперчутливість, вагітність, годування груддю, дитячий вік (до 15 років) (безпека і ефективність застосування у дітей не визначені).

Обмеження до застосування: Апное під час сну, гостра і / або важка дихальна недостатність, міастенія, депресія, алкоголізм, зловживання ЛЗ або лікарська залежність, тяжкі порушення функції печінки і / або нирок, похилий вік.

Застосування при вагітності та годуванні груддю: Протипоказано при вагітності (дія золпидема на вагітних жінок не вивчалося).

Нетератогенние ефекти. Дослідження з оцінки впливу золпидема на дітей, чиї матері отримували золпидем під час вагітності, не проводили. Однак у новонароджених, чиї матері отримували під час вагітності інші седативно-снодійні засоби, спостерігалися слабкість і симптоми відміни.

Годування груддю. На час лікування слід припинити грудне вигодовування (в невеликих кількостях проникає в грудне молоко). За даними одного дослідження у 5 годуючих матерів, після прийому внутрішньо одноразової дози в грудне молоко проникає менше 0,02% дози, але дія золпидема на організм дитину невідомий.

Побічна дія: Побічні ефекти, що зумовили припинення лікування

За результатами премаркетінгових клінічних випробувань в США приблизно 4% з 1701 пацієнтів, які отримували золпидем в дозах від 1,25 до 90 мг, перервали лікування через виникнення клінічно виражених побічних ефектів, серед яких відзначалися сонливість в денний час (0,5%) , запаморочення (0,4%), головний біль (0,5%), нудота (0,6%), блювота (0,5%).

За результатами інших подібних зарубіжних випробувань, приблизно 4% з 1959 пацієнтів, які отримували золпидем в дозах від 1 до 50 мг, перервали лікування через виникнення побічних ефектів, серед яких були відзначені сонливість в денний час (1,1%), запаморочення різної ступеня вираженості (0,8%), амнезія (0,5%), нудота (0,5%), головний біль (0,4%), падіння (0,4%).

Відео: Дівчину плющить від снодійного

За даними клінічних досліджень, в яких пацієнтам, які брали СИОЗС, давали золпидем (n = 95), у 4 з 7 хворих в період проведення подвійного сліпого дослідження припинення лікування золпідемом було пов`язано з порушенням концентрації уваги, що триває або посилюється депресією, манією.

Побічні ефекти, що спостерігалися з частотою 1% в в контрольованих клінічних випробуваннях
Найбільш загальні несприятливі ефекти, що спостерігалися в клінічних випробуваннях

При короткочасному (до 10 ночей) лікуванні золпидема тартратом в дозах до 10 мг найбільш часто спостерігаються побічними ефектами, пов`язаними з прийомом золпидема і статистично значимо відрізняються від плацебо, були: сонливість (до 2%), запаморочення (1%), діарея (1 %). При тривалому лікуванні (28-35 днів) золпідемом при дозах до 10 мг найбільш часто спостерігаються побічними ефектами, пов`язаними з його прийомом і статистично значимо відрізняються від плацебо, були: запаморочення (5%) і відчуття наркотичного сп`яніння (3%).

Залежність побічних ефектів від дози

При порівняльних випробуваннях отримані дані, що свідчать про дозозалежне характер багатьох побічних ефектів, особливо деяких ефектів з боку ЦНС і ШКТ.