Платин

Відео: Platin - Stay forever

платин - Platinum.
Платин - препарат, що відноситься до нового класу антибластичних речовин - комплексних сполук платини. У пошуках більш активних я менш токсичних, ніж цисплатин (США) або платідіам (Чехія), речовин серед похідних платини в СРСР було синтезовано з`єднання, за хімічною структурою дуже близький до цисплатину. У цьому з`єднанні один водень при обох NHs-rpynnax замінений на гідроксильні групи ОН. Наявність в молекулі препарату ліофільного лиганда гидроксиламина (NH2OH) призводить не тільки до підвищення розчинності, але також і до посилення реакційної здатності комплексу ціcдіхлородігідроксіл- амінплатіна - неелектроліт. За будовою платин, як і платідіам, є цісформой неорганічного з`єднання і являє собою цісдіхлородігнцроксіламінплатіну. Це мелкокристаллический порошок світло-жовтого або зеленуватого кольору, добре і швидко розчинний у воді і фізіологічних розчинниках. За наявними в літературі даними, платин розчиняється в воді в 40 разів краще, ніж цисплатин або платідіам.
В експерименті доведено високу протипухлинна активність платина, по спектру пухлин і силі не поступається американському препарату цисплатину, а при деяких видах перевівних пухлин навіть перевершує останній. Після успішних клінічних випробувань в 1988 р платин дозволений для медичного застосування.
Препарат термолабилен, тому створена його ліофілізована лікарська форма, для отримання якої підібрані спеціальні умови кристалізації, промивання та висушування. Лікарська форма платина є сухим, стерильний ліофілізований порошок, розфасований в ампули. До складу лікарської форми крім препарату входять маннит і натрію хлорид - обидва компонента включені для створення необхідних изотоничности і ізовязкості розчину. Стабілізаторами для водного розчину служать натрію хлорид і цитрат (лимонна кислота). Для внутрішньовенного введення вміст ампули розчиняють в 10 мл води для ін`єкцій.
Для зниження токсичності та підвищення протипухлинної активності пропонується вводити платин в ліпосоми.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Важливою перевагою платина перед платідіамом (цисплатином) є його менша токсичність. В експерименті по параметрам летальних доз він виявився в 2 рази менше токсичним, ніж американський і чеський аналоги (напівлетальний доза платина 24 мг / кг, цисплатину або платідіама- 12 мг / кг).
При введенні токсичних доз інтоксикація розвивається поступово протягом 1-2 тижнів, при цьому різко знижується маса тіла тварин на тлі вираженої діареї і втрати води. Критичними в цьому випадку є органи кровотворення, нирки і тонка кишка. У сечі з`являється білок, підвищується її питома вага.
На відміну від цисплатину, платин в гострих дослідах при одноразовому введенні в сублетальні дозі викликає в селезінці зниження на 20% активності серусодержащего ферменту циклу фолієвої кислоти серіноксіметіл-трансферази.
Після одноразового введення МПД платина у тварин протягом
міс зниження маси тіла незначне, поведінку і загальний стан їх практично не змінюються. Однак, як і при застосуванні сублетальлними доз, препарат має невластивий для алкілат побічна дія на нирки і тонкий кишечник, а також систему кровотворення. З боку кровотворних органів відзначаються виражена аплазія кісткового мозку, атрофія селезінки, вилочкової залози і лімфовузлів.
На відміну від цисплатину платин при багаторазовому введенні в еквівалентних терапевтичних дозах не виявляє вираженої лейкопеніческім дії і не викликає істотних зрушень у відносному змісті формених елементів крові, зниження маси тіла і складу сечі. Серцева діяльність у тварин, за даними ЕКГ, а також маса органів залишаються без змін. Морфологічні зміни в канальцях нирок оборотні.
З підвищенням лікувальної дози в 2 рази (при багаторазовому введенні) у тварин знижується маса тіла, виникають диспепсія і зміни з боку кровотворення. Спочатку загальна кількість лейкоцитів крові підвищується, а через 1 міс знижується, в основному за рахунок агранулоціти. Знижується також клітинної в кістковому мозку, селезінці, вилочкової залозі і лімфовузлах. Ці зміни оборотні. Лейкопенія і тромбоцитопенія часто бувають відстроченими.
Одним з характерних побічних ефектів платина, як і цисплатину, постійно реєструються у тварин і ускладнюють застосування їх в клініці, є виражена ниркова токсичність. Прижиттєво у тварин хронічна токсичність проявляється підвищеною питомої ваги сечі, а також змісту креатину, залишкового азоту і сечовини в сироватці крові. Мікроскопічно визначається картина нефриту. Застосуванням водного навантаження в період введення препарату вдається знизити ниркову токсичність, повністю купірувати нирковий синдром або послабити його прояви при використанні препарату в токсичних дозах. До дії платина в терапевтичних дозах обидва ферменту печінки, що містять SH-групи (Н4-фолат-дегидрогеназа в серін- оксіметілтрансфераза), проявили резистентність.
У терапевтичних дозах в експерименті платин виявляє помірну иммунодепрессивное і лімфоцітолітіческое дію на органи, що містять кммунокомпетентние елементи. Алергенні властивості виражені слабо.
У високих субтоксических або токсичних дозах препарат призводить до вираженої імунодепресії. У дозі, рівній LD10, платин викликає помітне зниження імунної відповіді, пригнічує популяцію антителообразующих клітин (АОК) селезінки тварин. Причому ступінь цього гноблення значно залежить від часу введення препарату (до і після антигенної стимуляції). Ступінь иммунодепрессивного дії платина, введеного через 24 і 48 годин після антигену, в 20-30 разів перевершує рівень депресії при введенні його до антигенної стимуляції, одночасно з нею або через 72 годин після імунізації. Виявилося, що максимальна чутливість імунної відповіді збігається з періодом найвищої проліферації клітин-попередників, що втягуються в розподіл після антигенного стимулу.

Відео: Und der Typ ist Platin ..

У міру наближення до піку відповіді проліферація цих клітин поступово згасає. З цього випливає, що препарат вражає переважно популяцію клітин, які перебувають в мітотичного циклу. Але ціклоспеціфіческое дію платина не обмежується клітинами, що знаходяться в мітозі. Покояться клітини (стадія Go) хоч і в меншому ступені, але також чутливі до препарату. Про це свідчить лімфоцітоліческое дію (зниження клітинної в селезінці, лімфовузлах і вилочкової залозі), а також імунодепресія, отримана при введенні препарату до антигену. Але максимальна імунодепресія зазвичай на порядок перевершує максимальне цитолитическое дію.
Однак не на всі реакції клітинного імунітету тварин платан надає депресивний дію. Навіть в МПД препарат не пригнічує клітинний імунітет у здорових тварин. Навпаки, в умовах курсового введення добре переносяться, близьких до терапевтичних доз спостерігається навіть стимуляція реакції бласттрансформації лімфоцитів, що зберігається до I міс. Цей факт був підтверджений в клініці - після проведеного курсу хіміотерапії платаном відзначалася виражена стимуляція цієї реакції, хоча тривалість активації була невеликою. Факт стимуляції деяких клітинних реакцій імунітету і поява лімфогістіоцитарною інфільтрації навколо регресує під впливом платина пухлини свідчать про активну участь імунних механізмів в протипухлинну дію препарату.
Спектр антибластичних активності платина не поступається такому платідіама або цисплатину. В експерименті платин проявляє рівну з цисплатином протипухлинну активність. Перевагою препарату є те, що він має виражену інгібуючу дію на солідні пухлини тварин. У процесі розсмоктування солідних пухлин морфологічно виявляється інтенсивна лімфогістіоцитарна інфільтрація в пухкої сполучної тканини навколо пухлинних елементів і в їх стромі. На відміну від алкилірующих речовин застосування платина не викликає масового каріорексису і поперечних зшивок хромосом. У пухлинних клітинах відбуваються глибокі дистрофічні зміни, в результаті призводять до їх лізису. Зізнається, що настільки інтенсивна проліферація імунокомпетентних клітин відіграє важливу роль в антибластичних ефекті платина. Ефективність препарату досить стійка.
Є відомості про значне підвищення (в 2-3 рази) протипухлинної активності платина при спільному застосуванні з сарколізіном і проспідином. При цьому особливо збільшується число повністю розсмоктатися солідних пухлин, а також метастатичних вузлів (при карциномі легенів Льюїс і меланоми В-16). Тварини після проведеної комбінованої хіміотерапії тривало живуть без рецидивів.
Механізм дії. У пухлинної клітці платин викликає виборче і стійке гальмування синтезу ДНК, порушуючи тим самим розмноження і ділення клітин. При цьому значні зміни виявляються в структурі дезоксінуклеопротеіда (ДНП), відбувається порушення міжмолекулярних взаємодій між білками і білків з ДНК, а також сильна дестабілізація ДНК. Це зумовлює не тільки безпосередню взаємодію платина з ДНК, але переважно зв`язок здійснюється опосередковано через білки. Добре відомо, що при функціонуванні спадкової системи клітини структурний стан ДНК і ДНП, а також стан міжмолекулярних взаємодій в цих структурах відіграє важливу роль і може мати суттєве значення в реалізації протипухлинної дії препарату. В умовах in vivo помітне пригнічення синтезу ДНК в клітинах пухлини відзначається лише через 96 годин.
В ізольованих ядрах клітин культури карциноми яєчника (CaOv) платин призводить до помітного гальмування синтезу РНК, яке носить двофазний характер. Слідом за швидкою першою фазою гальмування настає друга порівняно повільна фаза, практично завершується через 1 год після інкубації. При цьому в концентрації, що забезпечує цитотоксический і протипухлинний ефект, платин призводить до гальмування РНК-синтезуючої системи на 60-80%. Високі концентрації препарату можуть зупинити синтез РНК.
Висока швидкість розвитку пригнічення РНК-синтезуючої системи в ізольованих ядрах пухлинних клітин під впливом платина може свідчити на користь прямого впливу на РНК-полімерази, а не на матричну активність ДНК.
Виявлена суттєва модифікація структури та деяких фізико-хімічних властивостей гістонових білків в складі нуклеосом, тобто можлива участь білкового компонента хроматину в реалізації ефекту препарату. Препарат взаємодіє з гістонів H1, а також гистонами Н2А і Н2В, утворюючи міжмолекулярні містки, які беруть участь в утворенні ядра нуклеосом. При цьому посилюється агрегація гістонів, збільшується ступінь їх поляризації. Такі зміни в гістонові частини нуклеосом викликають зміни не тільки в структурному комплексі гистон - ДНК, але і в функціонуванні ДНК в клітині.
Зміни структурних одиниць хромосом призводять до порушення їх функціонування, множинним фрагментації, обмінним аберація хроматидного типу (на клітинах китайського хом`яка), що свідчить про цитотоксичному ефекті препарату. Передбачається, що платин в першу чергу діє не на хромосоми, а на інші клітинні органели, зокрема на лізосоми. А руйнування лізосом веде до вивільнення деяких ферментів і переварюванню кліткою власних хромосом, що проявляється у вигляді множинних фрагментації.
Висловлюється думка, що препарат впливає і на процеси проміжного метаболізму інших компонентів клітини, приводячи до нормалізації її гомеостазу, порушеного пухлинним процесом. У пухлиноносіїв виявлені інтенсивний розпад тканинних білків і нормалізація активності внутрішньотканинний протеолітичних ферментів - лужної і кислої протеїназ печінки.
На моделі пухлинних клітин асцитної раку Ерліха показано, що при істотному зменшенні асцитичної рідини і загального числа клітин пухлини перші цитологічні ознаки пошкодження пухлинних клітин і лейкоцитів (пикноз ядер, відсутність фігур ділення, поява одиничних гігантських клітин) з`являються вже через 6 годин після введення препарату. У більш пізні терміни зазначені цитологічні ознаки пошкодження виражені виразніше. При цьому цитологічний ефект не пов`язаний із специфічним впливом на певні фази мітотичного циклу.
Фармакокінетика і метаболізм. За допомогою радіохімічного методу показано, що l9lPt-платин у мишей при внутрішньовенному введенні нерівномірно розподіляється в органах і тканинах. Вже через 5 хв рівень радіоактивності крові і більшості органів досягає максимальних значень. Період напіввиведення радіоактивності з крові інтактних тварин досить тривалий - близько 40 год. За рівнем радіоактивності органи розташовуються в наступному порядку спадання: нирки, шкіра, селезінка, яєчники, печінка, вилочкова залоза, надниркові залози, лімфовузли, легені і кісткова тканина стегна. Найбільші значення радіоактивності відзначаються в більш пізні терміни, особливо в нирках, шкірі, селезінці, яєчниках, тобто в органах, до яких препарат проявляє тропність і його біологічну дію (токсичну або протипухлинну) найбільш виражено. В нирках, яєчниках, селезінці і вилочкової залозі радіоактивна мітка накопичується довго і поступово. З інших органів мічений препарат і його метаболіти поступово виводяться.
У тварин з пухлиною в початковій фазі виведення радіоактивності з крові відбувається швидше, а в кінцевій фазі уповільнено, що обумовлює більш високий рівень її в більшості органів у порівнянні з інтактними тваринами. Важливо, що період напіввиведення у тварин з пухлиною значно довше, ніж у інтактних. Виборчого накопичення міченого препарату в пухлині не відбувається, хоча його резорбція з пухлинних клітин відбувається дуже повільно. Виводиться препарат нирками, причому у тварин з пухлиною повільніше, ніж у здорових, - через 3 дні в сечі виявляється 31 і 37% введеної радіоактивності відповідно.
Деталізація ряду питань фармакокінетики досягнута при використанні методу нейтронно-активаційного аналізу. В експерименті показано, що зміна концентрації платини після введення платина тваринам відбувається за типом короткочасного плато з подальшим тривалим спадом для тканин ендокринних органів (гіпофіз, щитовидна залоза, надниркові залози, вилочкова залоза), статевих залоз і тонкої кишки. Причому на тлі монотонного спаду в певні проміжки часу відзначається піднімання її концентрації. Для тканин більшості органів в інтервалі від 1-го до 7-го дня спостерігається ступенева залежність концентрації платини від часу. У тканині селезінки відзначається монотонне зростання вмісту платини до 5-го дня з подальшим його відносною сталістю, що чергується з підйомами і спадами.
Порівняно низький вміст препарату виявляється в тканини головного мозку-низький коефіцієнт детермінації для тканини сім`яників і серця, тоді як в тканини нирок зміст платини високе на протяжений 7-10 днів. Показники виведення препарату з цільної крові, м`язів, печінки, шлунка і з тканин лімфовузлів легких, сечового міхура близькі.
Очищення організму від препарату зазвичай відбувається протягом 1 тижня, але для більшості тканин період напіввиведення становить не більше 5 днів. За існуючій думці, платин значно швидше виводиться з організму, ніж цисплатин (платідіам). Після введення як платина, так і цисплатину максимальний вміст платини виявлено в нирках, селезінці і печінці.
При інкубації з пухлинними клітинами препарат з`єднується з ДНК клітинного ядра, а також з цитоплазматичними та ядерними білками, в результаті чого відбувається еластопластіческая трансформація, тобто постсинтетическом хімічна модифікація реактивних груп різних ферментних білків в клітині, яка веде до зміни їх четвертичной структури і каталітичної активності. Платин, як і цисплатин, реагує з різними функціональними групами білків, в тому числі і імідазольним атомом азоту в гетероциклами гистидина, з атомом сірки в залишку метіоніну, з кінцевими NH2-групами, з S-S і SH-групами залишків протеїну. Виявлено, що високі дози препарату викликають помітне зниження активності серин-оксіметілтрансферази в селезінці - серосодержащего ферменту циклу фолієвої кислоти, який контролює в клітці біосинтез тимідилату і освіту ДНК, хоча незворотною денатурації іншого ферменту цього циклу Н4-фолат-дегідрогенази не відбувається.
Показання до застосування препарату. Платин призначають дорослим при злоякісних герміногенних пухлинах яєчка (тератобластома, ембріональний рак, семиноми, пухлини неоднорідного будови), при раку яєчників, пухлинах голови і шиї, диссеминированной меланоми. Крім того, препарат включають в різні схеми комбінованої хіміотерапії.
Спосіб застосування та дози. Розчин готують ex temporae. Вміст ампули (15 або 30 мг) розчиняють в 5 або 10 мл води для ін`єкцій відповідно. Отриманий розчин додають до 400 мл ізотонічного розчину натрію хлориду. Вводять препарат щодня внутрішньовенно крапельно (по 40 крапель за 1 хв) в дозі 60-100 мг / м2. Курс лікування - 4-5 днів.
При гарній переносимості та відсутності у хворих проявів токсичності повторні курси проводять через 3-4 тижні. але не більше трьох курсів за цикл.
Лікування необхідно проводити під регулярним контролем функцій нирок, печінки і стану кровотворення. Досліджують сечу, вміст сечовини, сечової кислоти, креатину, АЖ, ACT, ЛДГ, лужної фосфатази, вміст лейкоцитів, тромбоцитів і еритроцитів крові. У зв`язку з можливістю відстроченого дії препарату на гемопоез аналізи слід проводити протягом 1 міс після курсу хіміотерапії.
Побічна дія. В період лікування платаном можлива поява диспепсичних розладів (анорексія, нудота, блювота), помірної гемотоксічності (лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія), порушень функцій печінки. Іноді можуть виникати загальна слабкість, головний біль, стоматит, флебіти, ознаки ото- і нефротоксичності, псевдоаллергические реакції, які не супроводжуються зміною імунологічних показників. Побічні реакції оборотні.
У разі появи ниркової токсичності (протеїнурія, мікрогематурія, циліндрурія), підвищення вмісту сечовини понад 7,5 ммоль / л, креатиніну більше 115 ммоль / л, сечової кислоти більше 400 ммоль / л, а також зменшення загальної кількості лейкоцитів нижче 3-10% , а тромбоцитів менше 120-10 / л лікування препаратом слід припинити і застосувати засоби, які нормалізують ці показники.
При відстроченому пригніченні кровотворення інтервали між наступними курсами подовжують до 5-6 тижнів. Для зниження побічних явищ призначають попередню гіпергідратацію або форсований діурез.
Протипоказання. Платин протипоказаний при загальному важкому стані бальних, що знаходяться в термінальній стадії захворювання, при гострих і хронічних захворюваннях нирок з порушенням їх функції, виражених лейкопенії і тромбоцитопенії, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки в стадії загострення, а також серцево-судинної недостатності. Препарат не слід призначати вагітним, а також поєднувати з ліками, які проявляють нефро- або ототоксичность (наприклад, з аміноглікозидними або цефалоспориновими антибіотиками, стрептоміцином і ін.).
Форма випуску та зберігання. Платин випускають у вигляді порошку в стерильних скляних ампулах, що містять по 0,015 або 0,03 г препарату. В упаковці по 10 ампул. Зберігають в прохолодному (при температурі не вище 10 ° С), захищеному від світла місці за списком А.
Препарат розроблений і виробляється в Росії.