Детально про метотрексат - метотрексат

Відео: Methotrexate Subcutaneous Injection

Відео: Methotrexate

метотрексат - Methotrexatlim.   
Синоніми: аметоптерін, Abifrexate, Amethopterin, Antifolan, Fotexs Methopterine, Methotrexate, Methylaminopterinum, Mexate, MTX, NSC-74® R-9985, Trexan.

Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Метотрексат відноситься до досить токсичних препаратів. Високі дози препарату викликають у різних тварин загальну слабкість, втрату апетиту, адинамию, диспепсичні розлади, стоматит, пригнічення кровотворення, зниження маси тіла, загальне виснаження. У полеглих тварин виявляють дегенеративні зміни слизової оболонки кишок, значну гіпоплазію кісткового мозку і атрофію лімфоїдної тканини.
Після багаторазового застосування препарат має виразне кумулятивна дія, яке наростає з подовженням курсу терапії.
Цитотоксическая активність метотрексату виявлена на багатьох моделях лейкозів і пухлин у тварин, а також при культивуванні з препаратом деяких мікробів.
Одним з найбільш характерних побічних дій метотрексату є порушення діяльності органів системи травлення, що виражається у тварин блювотою, діареєю, деструктивними змінами в тонкій кишці. Під впливом токсичних доз у тварин відбуваються помітні порушення функцій печінки - знижується вміст білка і білкових фракцій у сироватці крові, виникає їх дисбаланс, порушується антитоксична, екскреторна пігментного функції, сповільнюється жовчовиділення. У печінкової паренхіми виявляються дегенеративні морфологічні зміни. Після часткової гепатектомії метотрексат гальмує регенераторні процеси в печінці тварин. У хворих в процесі лікування метотрексатом також нерідко виникають зміни окремих функцій печінки, аж до розвитку жовтяниці.
Метотрексат, як і інші цитостатики, пригнічує гемопоез.
Після одноразового застосування препарату спостерігається виражений міелодепрессівний ефект: різка лейкопенія і зменшення числа мієлоїдних елементів в кістковому мозку, що проявляється порушенням не тільки диференціювання клітин - попередників мієлоїдних елементів, але і їх дозрівання. На цьому тлі спостерігаються зниження вагових коефіцієнтів лімфоїдних органів (селезінки, вилочкової залози, лімфовузлів), збіднення їх цитологічної картини, зменшення кількості владних клітин, а також деструктивні зміни в елементах лімфопоезу. У лімфовузлах і селезінці зменшуються кількість і розміри фолікулів, в великих лімфоцитах з`являються пікнотізірованние ядра, знижується число мітозів і плазматичних клітин.
Після застосування метотрексату відбуваються зміни з боку нирок - у тварин порушується діурез, знижується кліренс, розвиваються дистрофічні процеси в клубочковом апараті і канальцях нирок.
Високі і навіть лікувальні дози препарату викликають у тварин виразний імунодепресивний ефект - знижується рівень специфічних антитіл, аж до повного придушення імунної відповіді. Пригнічення гуморального імунітету обумовлено головним чином порушенням індукційної фази антителообразования. При цьому помітно знижуються фагоцитарна функція лейкоцитів і захисні сили організму.
Препарат може надавати тератогенна та антикоагулянтну дію (викликати порушення згортання крові).
Механізм дії. За сучасними уявленнями, протипухлинна активність метотрексату пов`язана з блокуванням в пухлинних клітинах біосинтезу ДНК, РНК і білка. На шляху біосинтезу цих життєво важливих компонентів клітини метотрексат викликає множинні метаболічні блоки. Однією з найбільш важливих сторін механізму цитотоксичної дії метотрексату є те, що він, як і інші аналоги фолієвої кислоти, перешкоджає перетворенню останньої в її біологічно активні похідні, які відіграють важливу роль в біосинтезі пуринів і тиміну нуклеїнових кислот de novo. На відміну від інших антиметаболітів,

Відео: The Real Reason Ohio Did not Legalize Weed

Біологічні ефекти метотрексату залежать від дози: малі дози препарату порушують синтез ДНК і РНК і викликають дегенеративні зміни клітин в S-фазі, а великі порушують синтез білка і викликають зміни клітин в G1-фазі. На клітки, що не метотрексат не впливає, що свідчить про його фазоспеціфічності. У клініці виявлено, що швидко проліферуючі лімфоми більш чутливі до препарату, ніж повільно зростаючі.
Фармакокінетика і метаболізм. Після внутрішньовенного введення здоровим мишам терапевтичних доз метотрексат швидко зникає з крові і настільки ж швидко накопичується в органах. Протягом перших 2 год як в плазмі, так і в тканинах організму відзначаються значні його концентрації. Найбільш високі рівні препарату виявляються в печінці та нирках вже протягом 1-го години. У сім`яниках і головному мозку препарат визначається в невеликих кількостях. Збільшення дози метотрексату до МПД призводить до підвищення його концентрації і часу перебування в тканинах різних органів. Протягом 24 год високі концентрації виявляються в печінці, нирках, причому кінетичні криві мають хвилеподібний характер з появою піків концентрацій. Розподіл препарату в крові, селезінці, головному мозку і легенів характеризується поступовим зниженням рівня протягом доби. Максимальний рівень препарату в печінці досягається через 30 хв, а в нирках - через 6 год, але до цього часу він повністю зникає з тканини печінки.
Після внутрішньочеревно введення концентрація препарату в більшості органів і тканин зазвичай вище, ніж в крові. Фармакодинаміка метотрексату після внутрішньоартеріального і внутрішньовенного введення істотно не відрізняється.
У тварин з пухлинами зменшені терміни виявлення препарату і знижена його концентрація майже в усіх органах, в тому числі в печінці та нирках. Виняток становить селезінка - в її тканини рівень метотрексату і терміни його виявлення значно зростають. У тканині пухлини переважного накопичення препарату не виявлено, в той же час значно уповільнений його транспорт з пухлинних клітин. Проникає препарат у пухлинну клітину шляхом активного транспорту, а при високих концентраціях - шляхом пасивної дифузії. У клітинах він специфічно зв`язується з ДГФК-редуктазой до повного насичення, а також присутній у вільному вигляді. Через 3 години після введення невисоких доз метотрексату встановлюється динамічна рівновага, тобто еквівалентна концентрація всередині і поза клітиною. Зворотний вихід препарату з клітини утруднений. Проникність мембран пухлинних і лейкозних клітин для метотрексату вище, ніж нормальних, а зниження концентрації в останніх відбувається швидше, ніж в пухлинних і лейкозних. Препарат виводиться із сечею та калом. Із сечею виводиться до 70% Н-метотрексату, а 27% виводяться речовин є метаболітами. У калі це співвідношення становить 19 і 72% Протягом 12-14 год виводиться до 24%, а протягом 30 год - більше 90% препарату переважно в незмінному стані. Лише після введення високих доз до 33% виділяється у вигляді 7-оксіметотрексата.
Розподіл метотрексату в органах і тканинах значною мірою залежить від ступеня чутливості до нього пухлини. Чим дошкульніше пухлина, тим нижче концентрація і коротше терміни перебування препарату в нормальних тканинах.
Виявлено, що у хворих до 20% метотрексату зв`язується білками сироватки крові. Зниження вмісту препарату в крові трифазне. Період напіввиведення його з крові після внутрішньовенного введення становить понад 40 год. Після прийому всередину препарат швидко всмоктуєте »і досягає максимального рівня в крові через 1,5 год. Плазматичний кліренс становить 80 мл / хв, а період напіввиведення - 44 год. З травного каналу всмоктується 80-88% метотрексату. Після місцевого застосування 0,5% спиртового розчину, 0,2% мазі або після внутрішньошкірної ін`єкції 0,1 мл 0,5% розчину препарат в крові не виявляється. У дітей після внутрішньовенної шестигодинний інфузії період напіввиведення метотрексату значно скорочується і становить в середньому 3-6 ч-за 72 годин із сечею виділяється понад 70% препарату.
У дорослих хворих з сечею 86-88% метотрексату, © фекаліями - 1,1-4,6%. За добу після внутрішньовенного введення виділяється до 96% метотрексату і 3-6% метаболітів, а через дві доби - 59,5% препарату і 40,5% таких метаболітів, як 7-оксіметотрексат і 4-аміно-4-дезокси-10 метілптероіновая кислота. Після перорального введення препарату цих же малоактивних продуктів біотрансформації виділяється більше - через добу з сечею виводиться 62,6% метотрексату і 37,4% метаболітів, а через дві доби - лише 4,3% препарату і 95,7% метаболітів. У клініці виявлено, що при переривчастому режимі введення високих доз препарату під захистом лейковорина метотрексат триваліше і значно в більших кількостях знаходиться в організмі, ніж при більш частому застосуванні його в малих дозах. При цьому знижуються токсичні прояви. Після тривалої інфузії великих доз препарату на тлі високої концентрації його в плазмі крові елімінація відбувається в 2 фази - періоди напіввиведення 2 і 10 ч. Через добу після закінчення інфузії в сечі виявляється до 50% введеної дози препарату, при цьому максімальний- рівень в сечі більше ніж в 10 разів перевищує його вміст в плазмі крові.
Виведення препарату нирками відбувається в результаті фільтрації і секреції нирковими канальцями. Відзначено, що більш інтенсивно він виводиться з сечею у хворих, у яких терапевтичний ефект відсутній.
За допомогою препарату, міченого тритієм, показано, що в організмі, людини і більшості експериментальних тварин він не дезамінується і виділяється в основному в незміненому вигляді. Однак в організмі кроликів і морських свинок метотрексат може перетворюватися в 7 оксіметотрексат (ОМТ).
Через 10 годин після введення препарату концентрація ОМТ і цього препарату в плазмі крові хворих однакова. У міру підвищення концентрації ОМТ внутрішньоклітинний вміст метотрексату, як і рівень його в плазмі крові, знижується. При цьому значно зростає рівень 5-фосфорибозил-пірофосфату в лейкозних клітинах, тоді як активність L-синтетази значно не змінюється. У сечі і фекаліях гризунів виявлено 3 нестабільних метаболіти метотрексату. Основним є 4-аміно-10-метілптероіновая кислота. Часткове перетворення метотрексату в організмі-мишей і щурів відбувається під дією ферментів кишкових бактерій. 44- Амино-1 0-метілптероіновая кислота менш токсична і менш активна, ніж метотрексат, тому такий шлях метаболізму можна розглядати як його. детоксикацію.
Завдяки високій Ступені іонізації і слабкою липофильности препарат на 50% зв`язується з білками плазми крові, але все ж проникає через гематоенцефалічний бар`єр -
Показання до застосування препарату. Метотрексат рекомендований для лікування гострого лімфобластного лейкозу головним чином у дітей. При гострому лейкозі у дорослих він виявився менш ефективним. Лікувальний ефект може бути досягнутий також при раку молочної залози, легень, яєчка, нирки і-сечоводів, статевого члена і сечового міхура, плоскоклітинному раку голови і шиї, пухлинах верхньощелепної пазухи, слизової оболонки
порожнини рота, раку стравоходу і шлунка, при лімфомах, остеогенной саркомі, саркомі Юінга, саркомах м`яких тканин, Медулобластома у дітей. В окремих випадках об`єктивні ремісії спостерігаються при пухлинах яєчника, печінки, рак шийки матки, грибоподібному мікозі, лімфогранулематозі.
Метотрексат виявився одним з найбільш ефективних засобів лікування хориокарциноме матки. У ранніх стадіях захворювання і невисокому титрі лХГ повної регресії пухлини після проведення курсу хіміотерапії можна досягти у 90% хворих. У запущених випадках з дисемінацією процесу краща комбінація метотрексату з дактіноміціном, рубоміцина і хлорбутином, в результаті повна регресія настає у 70-80% хворих. Особливо цінним є той факт, що після успішного курсу лікування хоріонепітеліоми у багатьох жінок зберігається дітородна функція.
При гострому лейкозі лікування метотрексатом в ряді випадків призводить до подовження життя хворих до двох років. Поряд з клінічною настає і гематологічна ремісія. Кращі результати отримані при пухлинної формі гострого лейкозу, особливо при поєднанні препарату з іншими цитостатиками. Важливо те, що метотрексат є єдиним препаратом, що застосовується для профілактики уражень ЦНС при гострому лімфобластний лейкоз.
Спосіб застосування. Препарат вводять внутрішньовенно, внутрішньом`язово, перорально і інтралюмбально. Дітям, хворим на гострий лейкоз, метотрексат краще давати всередину. Режим застосування його залежить від форми захворювання, переносимості препарату та чутливості до нього пухлини.
Перорально препарат призначають щодня по 2,5-5 або 10 мг або через день по 25 мг. Іноді його вводять по 20-25 мг щодня протягом 5 днів або в тій же дозі 2 рази на тиждень. При інтенсивної терапії метотрексат дають високих доз - 30-40 мг 1 раз на 5 днів. При зазначених режимах курсова доза препарату в середньому становить 200-300 мг. Повторні курси лікування зазвичай проводять через 2-4 тижні (залежно від термінів зникнення Ознак токсичності).
Останнім часом за кордоном з успіхом використовують високі і надвисокі дози метотрексату під захистом антидоту лейковорина. У цих випадках протягом 4-24 годин внутрішньовенно крапельно вводять від 50 До 500 мг / кг (в середньому 7,52 г / м2) препарату. Для попередження ниркової токсичності за 12 год до ін`єкції метотрексату виробляють гіпергідратацію, яку продовжують ще протягом доби після початку його введення. Препарат починають вводити, коли pH сечі досягає 7,0 і вище. Якщо pH сечі нижче 7,0, додатково призначають гідрокарбонат натрію.
Через 2 години після закінчення інфузії метотрексату внутрішньовенно вводять лейковорін в дозі 15 мг / м2, ін`єкції повторюють через кожні 6 год (всього 8 введень). Лейковорин можна призначати і внутрішньом`язово по 15 мг кожні
ч або по 9 мг кожні 6 год з подальшим пероральним його прийомом через кожні 6 год (всього 4 рази). Показана доцільність перорального прийому лейковорина. Як антидот можуть бути також використані тимидин і фермент карбоксипептидаза.
Побічна дія. В період лікування метотрексатом у хворих можуть виникати порушення з боку органів травлення. Диспепсичний синдром проявляється у вигляді нудоти, блювоти, діареї, стоматиту, гастроентероколіту, може виникати місцеве подразнення слизової оболонки порожнини рота, стравоходу і кишок, розвиваються гінгівіти, глосити, езофагіти, виразкові ураження слизової оболонки кишок. Препарат має мйелодепрессівним дією, тому у хворих нерідко розвиваються помірні лейкопенія, анемія та тромбоцитопенія. Іноді виникають гепатопатии, а при тривалому застосуванні препарату можливий розвиток фіброзу і навіть цирозу печінки. При наявності у хворих на хронічну
патології нирок можливо прояв нейротоксичності, виникнення нефриту і циститу.
У деяких бальних з`являються кон`юнктивіти, зрідка - ректіти, дерматити, гіперпігментація шкіри, алопеція. Описані випадки алергічного пульмоніти. При інтратекальному введенні нерідко спостерігаються нейропатії - судоми, запаморочення, головний біль, трофічні розлади.
Багато що виникають порушення оборотні і після подовження інтервалу між введеннями або зниження дози метотрексату проходять без додаткової терапії.
Антидотом метотрексату є лейковорін. Тому в важких випадках передозування препарату хворому необхідно відразу ж ввести 3-6 г лейковорина. Одночасно призначати лейковорін і метотрексат не рекомендується.
Протипоказання. Вагітність, захворювання печінки і нирок, пригнічення кістково-мозкового кровотворення. При високих показниках сечовини і креатиніну навіть малі дози метотрексату можуть викликати важку інтоксикацію.
Форма випуску та зберігання. Для перорального застосування метотрексат випускають в таблетках, покритих оболонкою, що містять по 0,0023 г (2,3 мг) препарату-в упаковці по 30 таблеток. Для ін`єкцій випускають в ампулах по 0,005 г (3 мг). Розчини готують безпосередньо перед введенням.
Зберігають препарат у сухому, захищеному від світла місці при невисокій температурі (+5 .. + 10 ° С) за списком Б.
Випускають препарат транснаціональна корпорація «Фармація і Апджон», фірма «Lederie» (США) - основний постачальник, Росія і Україна. Експортерами також є Чехія, Бельгія, Австрія, Франція, Литва, Фінляндія, Швеція, Індія.