Детально про рубомицина гідрохлориду - рубомицина гідрохлорид

Рубомицина гідрохлорид - Rubomycini hydrochloridum.
Синоніми: дауноміцин, Даунорубіцин, Рубідоміцін, Cerubidin, Cerobidine, Daunoblastin, Daunoblastina, Daunoblastine, Daunomycin, Daunorubicin, Daunorubicinum, Daunorubicin hydrochlorid, NSC-82151, Ondena, Rubidomycin, Rubidomycine, Rubomycin hydrochlorid, Rubomycinum.
Рубоміцин - антибіотик, що продукується мікроорганізмом Streptomyces coeruleorubidus. За індикаторним властивостям він відноситься до антрациклінів і є пігментним антибіотиком. Являє собою гідрохлорид глікозиду, що складається з агликона, хромофорной групою якого є нерозчинний у воді антраціклінон. Рубоміцин ідентичний французькому антибіотика рубідоміціну і італійському дауноміцин. Він має високу біологічну активність. У хворих застосовують гідрохлорид рубомицина. Це кристалічний порошок або пориста маса червоного кольору. Препарат гігроскопічний, розчинний у воді і спирті.
Фармакологічні властивості і терапевтичну дію. В експерименті на різних моделях перевівних пухлин і лейкозів рубомицин надавав виражений протипухлинний і протіволейкозних ефект, який був підтверджений в клініці. Препарат має високу антімітотіческой активністю і надає мутагенну дію.
За токсико-фармакологічними характеристиками антибіотик мало відрізняється від інших антрациклінів. Перш за все, він проявляє низьку вибірковість дії. Токсичність препарату значною мірою залежить від шляхів введення в організм - найбільш висока токсичність встановлена при внутрибрюшинном методі введення.
Рубоміцин має виражені кумулятивні властивості. Основним проявом токсичності препарату в початковий період є придушення кровотворення, а в більш пізні терміни - порушення діяльності серця.
При багаторазовому введенні рубомицина в терапевтичних дозах у тварин в периферичної крові зазвичай виникають лейкопенія, обумовлена в основному зниженням числа гранулоцитів, тромбоцитопенія і ретикулоцитопенія. На тлі гранулоцитопении зазвичай розвивається відносний лімфоцитоз. Іноді кілька зменшується вміст еритроцитів. Зі збільшенням дози ці зміни більш виразні і є відображенням вираженого мієлотоксичного дії препарату. У токсичних дозах антибіотик може викликати гіпоплазію кісткового мозку, обумовлену порушенням проліферативної діяльності і пригніченням Насамперед його найбільш інтенсивно ділиться популяції клітин - еритроїдного паростка гемопоезу. У клітинах крові при цьому виявляються деструктивні зміни, а в клітинах кісткового мозку - хромосомніаберації, що свідчить про мутагенну дію рубомицина.
Печінка мало чутлива до рубомицина. Навіть після введення високих доз препарату функції печінки істотно не змінюються, вміст білірубіну і трансаміназ у сироватці крові залишається в фізіологічних межах. Тільки перед смертю тварин збільшується вміст сечовини. У високотоксичних дозах (LD50 і LD100) під впливом рубомицина в клітинах печінки спостерігаються зменшення вмісту глікогену, жирова дистрофія, осередки некрозу, зниження активності окисно-відновних ферментів. Ці токсичні реакції оборотні. Хоча рубомицин не володіє вираженою гепатотоксичностью, в той же час при проведенні хіміотерапії слід враховувати стан печінки, так як биотрансформация антибіотика здійснюється головним чином у мікросомах печінкових клітин, а виділення його відбувається переважно з жовчю.
Препарат не має нефротоксичну дією. У терапевтичних дозах він не чинить токсичного впливу на сечовиділення, але призводить до хвилеподібний зміни натрийуреза. Лише токсичні дози (LD50) препарату викликають гемодинамічнірозлади, а також дистрофічні і дегенеративні зміни в клітинах нирок, підвищують діурез.
Під впливом антибіотика у тварин можуть виникати оборотні порушення з боку травної системи. Як однократне введення рубомицина в LD5o і МПД, так і курсове в терапевтичних дозах призводить до розвитку деструктивних і дистрофічних змін в епітеліальних, залізистих і нервових структурах мови і особливо шлунка, тонкої і товстої кишок, що супроводжуються порушенням слизу-ферментообразующей і всмоктувальної функції органів. Це, мабуть, є основою диспепсического синдрому, що розвивається у хворих в процесі лікування рубоміцина.
Відмінною рисою рубомицина є його токсичну дію на серце. Уже в стерпних дозах препарат викликає стійкі деструктивно-дистрофічні зміни в міокарді тварин, реєстровані на ЕКГ. Висловлюється думка, що кардіотоксичного ефекту пов`язаний зі зміною внутрішньоклітинної регуляції метаболізму міокарда і порушенням процесів, енергоутворення і енергозабезпечення. Ступінь виникають кардіологічних змін має чіткий дозозалежний характер. В експерименті показано, що антибіотик знижує максимальну швидкість наростання висхідній фази потенціалу дії, що призводить до уповільнення проведення збудження в міокарді шлуночків і порушення їх скорочувальної активності. Характерні також лабілізація зв`язку гликозидних груп і її розрив при ферментному відновленні, а також інгібування рітмонезавісімого входу іонів кальцію в клітину за механізмом кальцієвого обміну.
Суттєвого впливу на рівень артеріального тиску і дихання, а також на гладкі м`язи і вегетативну нервову систему антибіотик не робить.
Іноді під впливом препарату може змінюватися обмін мікроелементів. Показано, що після застосування препарату в полулетальной дозі знижується вміст нікелю, цинку, міді, молібдену, марганцю. При цьому пригнічується активність таких ферментів, як каталаза, карбоангидраза, церулоплазмін, лужна фосфатаза та ін. Зміни ці нестійкі і оборотні. Після застосування високих токсичних доз рубомицина відзначається посилення стероідсінтезірующей функції надниркових залоз, підвищення вільних форм і зниження пов`язаних з білком форм гормонів. Вважається, що в основі змін, які спостерігаються в печінці, лежить активація мозкового шару надниркових залоз.
Рубоміцин виявився вельми активним імунодепресантом, хоча лімфотропні у нього виражена незначно. Накопичуючись в лімфоїдних органах, антибіотик в високих дозах викликає не тільки редукцію клітинного складу, але і ряд деструктивних змін в каріоцітах. При цьому пригнічується головним чином функціональна активність В-лімфоцитів, знижується або повністю блокується супрессорная активність Т-клітин, тоді як Хелперні активність Т-лімфоцитів не зазнають суттєвих змін. В результаті нерівномірної елімінації імунокомпетентних лімфоцитів в ранні терміни після введення препарату в селезінці, вилочкової залозі і лімфовузлах відбувається відносне збагачення Т-клітинами. Структурна дезорганізація в цих органах функціонально виражається в імунній відповіді, що проявляється гальмуванням синтезу антитіл і антителообразующих клітин (АОК), пригніченням трансплантаційного імунітету. Вважають, що рубомицин діє переважно на покояться попередники АОК. Причому він затримує як первинний, так і вторинний імунну відповідь. Виявлено певна видоспецифичность иммунодепрессивного дії препарату. Він сильно пригнічує иммуногенез у мишей і щурів, але не пригнічує антитілоутворення у кроликів і морських свинок.
Високі дози антибіотика надають цітотокснческое дію на моноцитарно-макрофагальної систему. Зміст циркулюючих мононуклеаров, в основному зрілих моноцитарних клітин крові, зменшується, інтенсивність фагоцитозу знижується. Ця зрушення в імунній системі в значній мірі залежать від дози препарату і після припинення його введення швидко відновлюються.
Механізм дії. Первинний ефект дії рубомицина пов`язаний з придушенням синтезу нуклеїнових кислот. На різних біологічних об`єктах цей антибіотик то вибірково гальмує, аж до повної зупинки, синтез ДНК, тоді як синтез РНК триває з нормальною швидкістю, то в рівній мірі швидко і значно затримує включення мічених попередників як в ДНК, так і в РНК. Причому синтез білка (фактично не порушується або змінюється незначно. Ці ефекти пояснюють тим, що препарат, вступаючи у взаємодію з нуклеїновими кислотами, утворює комплекси з ДНК, а також з Хвороби. Цікаво, що комплекси утворюються як з нативної, так і денатурированной ДНК . Препарат здатний утворювати одно- і двутяжевой розриви ДНК і зшивання ДНК - білок.
Припускають, що пригнічення синтезу ДНК і РНК в пухлинних клітинах при дії рубомицина пов`язано з порушенням в процесі реплікації і транскрипції матричної активності ДНК в системах ДНК-полімерази і ДНК-залежної РНК-полімерази, обумовленим утворенням комплексів з ДНК. При цьому в`язкість розчинів і температура плавлення ДНК значно збільшуються. Препарат зв`язується з пуриновими нуклеотидами, нуклеозидами і підставами, але майже не взаємодіє з піримідину. Зміни фізико-хімічних властивостей ДНК при зв`язуванні рубомицина свідчать про те, що комплекси утворюються в результаті інтеркаляції хромофора між сусідніми парами основ ДНК. У стабілізації утворюється комплексу важливу роль відіграє аминогруппа цукрового залишку. У чутливих пухлинних клітинах антибіотик накопичується досить швидко, тоді як стійкість до нього ряду пухлин пов`язують зі значним зниженням його внутрішньоклітинної концентрації.
У механізмі антибластичних активності препарату надають значення ендокринних факторів, зокрема, активації мозкового шару надниркових залоз, що регулюють активність ферментів енергетичного метаболізму. Важливу роль відіграє взаємодія його з мембранами, а також утворення вільних радикалів семіхінонов типу.
Фармакокінетика і метаболізм. Основним продуктом біологічної трансформації рубомицина в організмі тварин і людини є дігідрорубоміцін (дауноміцінол). Антибіотик майже повністю перетворюється в дауноміцінол. В якості каталізатора цих метаболічних перетворень виступає цитоплазматическая альдокеторедуктаз. 13- дігідрорубоміцін є досить активним метаболітом, що утворюється за короткий час, причому спорідненість до ДНК при цьому не змінюється. Окислювально-відновні процеси біотрансформації рубомицина супроводжуються проміжним утворенням вільних радикалів. Методом ЕПР виявлено освіту в крові нітрозільних комплексів гемового заліза.
Після введення в МПД антибіотик циркулює в крові тварин протягом 30 хв. Поступово концентрація рубомицина в крові знижується і через 1 год він не виявляється. Препарат інтенсивно поглинається тканинами різних органів тварин - в печінці, міокарді і нирках він визначається протягом 2-3 ч, а в селезінці і легенях - до 5 год і більше. Найбільш високі концентрації рубомицина в органах спостерігаються через 30 хв, причому більше його концентрується в селезінці, легенях, печінці, менше - в міокарді і нирках.
В органелах клітини препарат розподіляється нерівномірно - основна частина концентрується в ядрі. Показано, що після внутрішньочеревно введення щурам Н-рубомицина до S0-65% загальної радіоактивності печінки доводиться на частку клітинних ядер, 25% - на частку мітохондрій і лише 0,5% -на частку мікросом.
Після застосування рубомицина в дозах, близьких до терапевтичних, він циркулює в крові кілька хвилин, з підвищенням дози він визначається в крові протягом 30 хв. Виділяється антибіотик переважно з жовчю - за добу зазвичай виводиться до 10% від введеної дози, тоді як з сечею протягом 1-2 год виділяється лише ОД-0,5%. Настільки незначне виведення з організму активного препарату пояснюється, мабуть, тим, що значна частина його фіксується в тканинах.
У онкологічних хворих зниження концентрації препарату в крові носить двофазний характер з періодом напіввиведення 35-45 хв і до 55 год. Причому в плазмі виявляється головним чином метаболіт даунорубіцінол, період напіврозпаду якого становить 26,7 год. Виведення антибіотика з організму протягом доби відбувається в основному у вигляді даунорубіцінола. Із сечею виділяється за 1-е добу 7,5%, а за тиждень - 13,7% препарату.
Показання до застосування препарату. Рубоміцин - один з найбільш активних препаратів, що виявляють лікувальний ефект при різних варіантах гострого лейкозу (лимфобластном, миелобластном та міжобласному), при хориокарциноме матки, лимфосаркоме і ретикулосаркоме, а також деяких солідних пухлинах у дітей (нейробластома, пухлина Вілмса, рабдоміосаркома) - ефективний при хронічному мієлолейкозі. Кращі результати можна отримати при включенні препарату в різні схеми поліхіміотерапії, а також в поєднанні з променевою терапією. Здатність антибіотика впливати як на лімфобластні, так і мієлобластні клітинні елементи є особливо цінною.

Ефект у хворих на гострий лейкоз зазвичай настає дуже швидко. Після декількох ін`єкцій препарату відзначається помітне і швидке зменшення числа бластних форм клітин в крові та кістковому мозку. Зниження загального числа лейкоцитів триває протягом 2 тижнів. після закінчення курсу лікування.
При комбінації рубомицина з винкристином і преднізолоном у дітей з гострий лімфобластний лейкоз, які раніше не отримували хіміотерапію, повну ремісію можна отримати в 94-98% випадків, а у раніше лікувалися антибластичних препаратами - в 70%. Високий відсоток (до 87%) повних ремісій спостерігається і у хворих з гострим мієлобластний лейкоз.
Хороші результати отримані при лікуванні рубоміцина хворих хоріонепітеліоми матки (як локальні, так і дисеміновані форми). Повне розсмоктування або значне зменшення пухлини і метастазів в легені і піхву відзначається більш ніж у 50% хворих. Під впливом лікування рубоміцина у хворих лімфо і ретікулосаркоми поліпшується загальне самопочуття, зменшуються збільшені лімфатичні залози.
Спосіб застосування та дози. Зазвичай рубомицин вводять внутрішньовенно. При підшкірному і внутрішньом`язовому введенні утворюються хворобливі інфільтрати, можливі некрози. Рубоміцин призначають в декількох режимах:
Стандартний циклової режим. Препарат вводять дорослим щодня з розрахунку 30-60 мг / м 3 дні поспіль або по 20-40 мг / м2 (0,6-1 мг / кг) щодня 5 днів поспіль. Загальна курсова доза - до 15 мг / кг. Перерва між циклами 7-15 днів.
Періодичною очисткою. Антибіотик в дозі 30-60 мг / м2 вводять 1 раз в
7 днів (на курс до 500 мг). Іноді препарат вводять одноразово у високій разовій дозі - то 180 мг / vr (4,2-5 мг / кг). Повторне введення проводять не раніше ніж через 1 міс. після відновлення показників периферичної крові.
Дрібно-протяжний режим. Рубоміцин вводять щодня до досягнення загальної дози 300-500 мг. В період лікування необхідний контроль за станом кровотворення.
При сприятливих результатах лікування, добру переносимість і відсутність ускладнень зазвичай проводять повторні цикли.
Протипоказання. Препарат не слід застосовувати в термінальних стадіях хвороби, при різкому виснаженні хворого, лейкопенії і тромбоцитопенії, органічних ураженнях серця.
побічні явища. Характерним побічною дією рубомицина є пригнічення кровотворення, яке проявляється вираженою лейкопенією (гранулоцитопенією), тромбоцитопенією і рідше - анемією. Диспепсичний синдром (нудота, блювота, анорексія) вираженийпомірно, зрідка виникають діарея і стоматит. При передозуванні препарату (сумарна доза понад 550 мг / м2) можуть спостерігатися явища кардіотоксичності. У хворих з`являються біль в області серця, тахікардія, ЕКГ-зміни, зниження артеріального тиску, розвиток міокардиту. Іноді можуть виникати алергічні реакції у вигляді висипу і набряку. Зрідка спостерігаються цистити, алопеція. Місцево можливі флебіти, а при попаданні препарату під шкіру - хворобливі вогнища запалення і навіть некроз тканини. Ускладнення можуть бути відстроченими.
Форма випуску та зберігання. Препарат випускають у флаконах по
02 г (20 мг) і 0,04 г (40 мг) в перерахунку на хімічно чистий рубомицина гідрохлорид. Зберігати слід в сухому, захищеному від світла прохолодному місці за списком А.
Препарат виробляється і експортується Росією, США, Францією і Швецією.