Детально про тамоксифеном - тамоксифен

Відео: Archive Announcement video workout shoulder rotator muscles MY HAIR COLLECTED Downloading shoulders

Відео: Tamoxifen Use 5 Years After Breast Cancer- Is It Effective?

тамоксифен - Tamoxifenum.
Синоніми: Зітазоніум, Нолвадекс, Онкотам, Тамофен, Цітозоніум, Цітофея, I.C.I.46 474, Bilem, Citofen, Duratamoxifen, Kessar, Moxham, Moxifen, Noltam, Nolvadex, Tamofen, Tamox, Tamoxasta, Tamoxi, Tamoxifen, Taxif.
Ідея ендокринного лікування злоякісних пухлин молочної залози була висловлена близько 100 років тому. З цією метою хворим проводили оваріектомію, адренапектомію і гіпофізектомія, а також призначали андрогенні і естрогенні препарати. За допомогою цих втручань вдавалося змінити гормональний статус і в ряді випадків досягти не тільки паліативних результатів, але нерідко і тривалої ремісії.
Відомо, що більшість пухлин молочної залози є гормонозалежні, тобто в присутності естрогенів пухлини ростуть швидше, ніж без них. Навіть якщо хвора перебуває в менопаузі або після оваріектомії, секреція естрогенів може тривати залозами. Для придушення гормональної активності естрогенів були зроблені спроби пошуку нових лікарських речовин, які б володіли властивістю пригнічувати дію естрогенів в пухлинних клітинах. Був синтезований ряд ефективних естрогенних з`єднань для лікування гормонозалежного раку молочної залози, серед яких найбільш активним виявився тамоксифен, розроблений фірмою l.C.I. (З 1993 р фірма «Zeneka»).
Угорськими вченими був розроблений новий метод промислового прозводства цього з`єднання, що отримав назву «Зітазоніум».
Тамоксифен - антиестроген, що є похідним тріфенілетілена. За хімічною будовою це 1- [4- (2-діметіламіноетоксі) феніл-транс-1,2-дифеніл-1-бутен.
За зовнішнім виглядом - це безбарвна кристалічна несмачне речовина, розчинна в гарячій воді 1: 2, досить легко - в метанолі.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Тамоксифен - малотоксичний препарат. При пероральному введенні параметри його гострої токсичності знаходяться в межах 2-3 г / кг. При введенні токсичність підвищується.
Після одноразового перорального введення тваринам препарату в дозі, в 3 рази перевищує дозу, що вводиться хворому, ніяких порушень функцій органів і тканин не виявлено.
Після багаторазового введення препарату в дозі, в 10 разів перевищує дозу для людини, у тварин відзначається помірне і оборотне порушення функції печінки. В обох випадках приріст маси тіла тварин відстає від такого у контрольних приблизно в 2 рази. Істотних змін вагових коефіцієнтів життєво важливих органів не виявлено, за винятком деякого відставання в прирості маси наднирників і підвищення приросту маси селезінки. У субтоксических дозах тамоксифен викликає помірне зниження загальної кількості лейкоцитів крові, в основному за рахунок клітин лімфоцитарного ряду, незначні оборотні зрушення рівня лужної фосфатази, антитоксичної функції печінки, а також зниження вмісту цукру в крові. У високих дозах препарат призводить до різко вираженим дистрофічних змін в печінкової тканини: повнокров`я за рахунок підвищення проникності стінок судин, дискомплексація печінкових балок, вакуолизации цитоплазми клітин печінки без пошкодження ядра і сморщиванию ретикулярних клітин.
У сублетальлними дозах у собак препарат викликав оборотні поразки гермінативних органів і холестаз. Крім змін у печінці, спостерігаються гіперплазія лімфоїдної тканини в селезінці і лімфовузлах, гістолімфоцітарная інфільтрація в легких. В інших органах істотних змін не виявлено.
Основні біологічні ефекти тамоксифену виявляються в ендокринних органах. У великої кількості ссавців він виявляє сильну антіестрогеіное і значне антигонадотропну дію. При введенні препарату щурам на 3-4-й день після зачаття він перешкоджає імплантації осіменіння клітини всередині матки і вибірково пригнічує сприйняття естрадіолу специфічними естроген-рецепторами. Антиестрогенна дію препарату доведено придушенням корніфікаціі вагінальних лусочок у статевозрілих оваріектомірованних щурів-самок, індукованої естрадіолом, а також значним зниженням утеротропного дії естрадіолу. Один тамоксифен стимулює збільшення маси матки, але в той же час пригнічує ріст цього органу, викликаний естрадіолом. Як зазначалося вище, препарат має протизаплідний дію (пригнічує імплантацію запліднених яйцеклітин всередині матки), але воно значною мірою залежить від дози і термінів вагітності. У разовій дозі 0,1 мг / кг тамоксифен на 2-й день вагітності знижує імплантацію запліднених клітин у 23% а при введенні його на 4-й день вагітності - у: 87,5% вагітних тварин. Збільшення дози препарату в 2 рази (0,2 мг / кг) призводить до 100% блокування імплантації яйцеклітини.
Тамоксифен не проявляє в експерименті ні андрогенного, ні антиандрогенного, ні гестагекного ефекту. При пероральному двотижневому введенні щурам-самцям по 5 мг / кг він не викликає значного зміни маси яєчок і додаткових статевих залоз. Лише в дуже високих (сублетальлними) дозах (135 мг / кг) він викликає істотне зниження маси яєчок, сім`яних пухирців і вентральної частки передміхурової залози, що свідчить про виражений антигонадотропні дії. На тлі помітної загальної токсичності цієї дози значно знижується маса тіла тварин при підвищенні маси наднирників. При введенні одночасно з тестостерону пропионатом тамоксифен пригнічує його дію на масу передміхурової залози.
Протипухлинну дію препарату виявлено у тварин з індукованими діметілбензантраценом (ДМБА) і N-нітрозбметіл- сечовиною пухлинами молочних залоз. В результаті проведеної терапії тамоксіфеіом «вихід» індукованих пухлин помітно гальмується. Однак 10-15% щурів зазвичай не реагує на лікування. Дослідники пояснюють це тим, що не всі індуковані зазначеними канцерогенами пухлини є гормонозалежні.
Необхідно підкреслити, що настільки чітко виражене антибластичних дію проявляє лише транс-варіант тамоксифена, тоді як цісваріант цього препарату не тільки не надає інгібуючої дії на індуковані пухлини, а навіть кілька стимулює їх зростання.
Механізм дії. У розкритті механізму дії тамоксифену ще не все з`ясовано. Складність полягає в тому, що біологічна дія препарату в організмі проявляється нерідко біполярними властивостями. З одного боку, чітко встановлено його антиестрогенна дію, але в той же час препарат може проявляти щодо слабке естрогенну дію. Тамоксифен інгібує збільшення маси матки тварин при введенні естрадіолу, а без естрадіолу, навпаки, навіть стимулює її зростання, хоча максимальний утеротопіческій ефект виражений набагато менше, чому ефект, який досягається при застосуванні разом з естрадіолом. Прояв біполярних властивостей спостерігається і при дії тамоксифену на гіпофізарно-гипоталамическую систему. Препарат здатний приводити до звільнення пролактину з гіпофіза, але він може також інгібувати секрецію цього гормону, якщо пролактин стимулюється естрадіолом. Невизначеність викликаються в організмі біологічних ефектів ускладнює проведення чітких паралелей з викликуваним тамоксифеном протипухлинну дію. Відповідно до клінічних даними, в період успішного лікування препаратом хворих на рак молочної залози у одних спостерігається значне підвищення рівня естрадіолу в сироватці крові, а у інших - зниження вмісту пролактину. Однак відсутність підвищення або зниження вмісту цих гормонів нерідко зазначалося і на тлі вираженої клінічної ремісії.
Угорські дослідники вважають, що лікувальний ефект препарату частіше спостерігається в умовах підвищеного рівня естрадіолу поряд з пригніченою секрецією пролактину. У той же час є дані, що у хворих з вираженим протипухлинним ефектом після лікування тамоксіфеном- на тлі зниження рівня пролактину спостерігалося тимчасове підвищення рівня естрадіола-
Настільки неоднозначні результати дозволили припустити, що тамоксифен в організмі жінок призводить до поступового встановлення гормонального рівноваги і гомеостазу, що перешкоджають зростанню пухлини. Подібні протилежні дані отримані і в експерименті. У тварин з індукованими ДМБА пухлинами молочних залоз препарат викликав подібні зрушення в змісті пролактину і естрадіолу, незалежно від того, реагували вони на лікування чи ні. Висловлюється думка, що основна дія тамоксифену направлено безпосередньо на пухлинну клітину, в якій препарат блокує зв`язування естрогенів на естрогенспеціфіческом рецепторе в клітці-мішені. Цей феномен безпосереднього блоку приєднання естрогену до пухлинної клітці імовірно визнається первинним механізмом дії препарату.
Поряд з прямою дією на клітини опухали тамоксифен може призводити до гальмування пухлинного росту і за допомогою інших механізмів, наприклад, діючи на функцію гіпофізарно-гіпоталамічної системи і на яєчники.
Настільки різні точки зору щодо біологічних ефектів, що викликаються тамоксифеном, дозволяють зробити висновок, що протипухлинний ефект препарату обумовлений як різними механізмами впливу на гормональну систему організму, так і безпосередньою дією його на пухлинну тканину. Чи виявляє тамоксифен безпосередній цитостатический ефект на клітини пухлини через так звану субстанцію антіестрогенний походження, в даний час однозначної відповіді в літературі немає.
Фармакокінетика і метаболізм. Дія 14С-тамоксифена в організмі та шляхи його біспрансформаціі вивчали на різних видах тварин - гризунах, собаках і макаках-резус. При пероральному введенні препарат добре всмоктується в шлунку. У плазмі крові відзначається 2 максимальних підйому рівня радіоактивності. Перший пік реєструється через 1 6 год після введення препарату, а другий - через 24-44 год. Циркулює препарат в крові досить довго. Радіоактивність плазми крові знижується повільно. Як у собак, так і у щурів показана внутрішньопечінкова циркуляція препарату. Зареєстровано 2 періоду напіввиведення радіоактивної мітки з сироватки крові. Початковий час напіввиведення становить 5-22 год (залежить від виду тварин), а другий період дорівнює 25-170 ч.
Виділення тамоксифена затяжне і протікає воно також в дві фази. Початковий час біологічного напіввиведення міченого препарату становить 24-53 год, а «остаточне» час може бути розтягнуто від 3 до 18 днів. Виведення його з організму відбувається головним чином з калом (близько 80-90% введеної радіоактивності) і дуже небагато з сечею. Причому в першій фазі з жовчю виділяється у щурів 22-53%, а у собак - 20 21% введеної радіоактивності. Потім відбувається повторне всмоктування препарату з кишок (у щурів - 57%, а у собак - 69% міченого препарату). Тамоксифен як би депонується в організмі і тривалий час рециркулює в ньому.
Препарат виділяється майже виключно у вигляді метаболітів. Метаболізм у різних видів тварин дуже схожий. Мічені продукти біотрансформації з`являються в калі і сечі головним чином у вигляді глюкуроніду та інших кон`югатів, а також невизначених полярних метаболітів. Оригінальна речовина в екскрементах виявляється в виду слідів. У собак з калу вдалося виділити 4, а з жовчі - 2 метаболіти. Ідентифікація цих метаболітів вказує на те, що як в калі, так і в жовчі першим етапом біотрансформації тамоксифена є гідроксилювання ароматичного кільця - це моногідроксіпроізводное і є основним метаболітом препарату. Наступний етап полягає в освіті дигідрокси, а потім - метоксіметаболітов. Гідроксипохідне частково кон`югується з глюкуроновою кислотою, а згодом частково виділяється або знову всмоктується з кишок після гідролітичного розщеплення. В експерименті моногідроксітамоксіфен виявився більш активним антіестрогеном, ніж сам тамоксифен. Можливо, що цей продукт біотрансформації і сприяє антіестрогенний дії препарату.
Фармакокінетика і біотрансформація 14С-тамоксифена вивчені також в організмі жінок. Максимальний рівень радіоактивності в плазмі крові після прийому таблеток препарату в лікувальній дозі 0,3 мг / кг спостерігається від 4 до 7 ч. Це відповідало 0,06-0,15 мкг тамоксифена в 1 мл, незмінного препарату було 20-30%. Час напіввиведення з плазми крові становить 11 год. Потім рівень радіоактивності в крові поступово знижується і через 2 тижні. відповідає 0,013 мкг тамоксифена в 1 мл, тобто після перорального прийому препарату в добовій лікувальної дозі забезпечується високий рівень його в крові протягом досить тривалого часу. Про це свідчить велика час його біологічного напіввиведення. Препарат виводиться з організму досить повільно і переважно з калом. При спостереженні за бальними протягом 8 днів в сечі виявлено близько 9% радіоактивної мітки, а в калі - 20% - через 2 тижні. в калі виявлено 51%, а в сечі - 14% міченого препарату і його метаболітів. Як і у тварин, у бальних жінок виділення з організму тамоксифена затягується. Розрахунки свідчать, що час біологічного напіврозпаду становить близько 4-9 днів. Основним метаболітом в організмі людини також є моногідроксітамоксіфен. Як сам препарат, так і його метаболіти знаходяться в калі у вигляді полярних кон`югатів.
Виявлене в експерименті кишково-нирковий звернення тамоксифена підтверджено і в жіночому організмі. Висловлюється думка, що тамоксифен може грати роль детонатора глюкуроніду, з якого під впливом ферментів звільняється гідроксілатний метаболіт. Пролонгування ж антіестрогенний ефекту препарату, очевидно, відбувається завдяки кишково-ниркової рециркуляції як самого тамоксифену, так і основного метаболіту - моногідроксілірованной його форми.
Показання до застосування препарату. Протипухлинну дію тамоксифену грунтується на його антиестрогенних властивості. Препарат рекомендований для лікування поширеного і прогресуючого раку молочної залози у жінок з множинними метастазами в різні органи і тканини. Він проявляє також лікувальний ефект при раку молочної залози у чоловіків, раку яєчників і тіла матки. Є відомості про ефективність його при злоякісній меланомі і раку нирки. Препарат застосовується для паліативного лікування генералізованої карциноми молочної залози у хворих, хірургічне втручання або променева терапія яким не показані, або після оперативного видалення пухлини з метою корекції гормонального статусу.
Антибластичних активність тамоксифену приблизно відповідає ефекту, що досягається за допомогою андрогенної або естрогенної терапії. Однак у порівнянні з вже визнаної класичної гормональної терапією при лікуванні тамоксифеном побічні явища не настільки серйозні і виникають значне рідше, а за механізмом протипухлинної дії ці види ендокринного впливу відрізняються.
Можливо також профілактичне застосування препарату або призначення у випадках, резистентних до цитостатичної терапії.
Тамоксифен застосовують самостійно, в комплексі з променевою терапією або іншими цитостатичними засобами.
Краще піддаються розсмоктуванню метастази пухлини в м`які тканини І кістки. Препарат слід призначати хворим на рак молочної залози з штучної або природної менопаузою. Ефективність може бути досягнута більш ніж в 50% випадків з ремісіями до двох років. Лікувальний ефект може бути і у хворих, що знаходяться в пременопаузі, особливо з естроген-рецепторположітельнимі пухлинами.
Спосіб застосування. Початкова добова доза тамоксифену становить 20 мг (по 1 таблетці 10 мг 2 рази на день), потім дозу підвищують до 30 мг, а через 7-10 днів - до 40 мг в день (по 20 мг - 2 таблетки - 2 рази на день ). У разі необхідності та за відсутності побічних явищ добову дозу можна довести до 60 мг (3 рази по 20 мг). Лікування зазвичай тривалий - 2,5-3 міс., А іноді і більше. Повторні курси проводять через I-2 міс.
Побічна дія. Більшість хворих препарат переносять добре, без особливих проявів токсичності. Побічні реакції спостерігаються рідко я виражені слабо. У період тривалого лікування високими дозами тамоксифену можливі зниження апетиту, нудота, іноді - припливи. Зрідка виникають слабкі висипання на шкірі обличчя, шиї, грудей, маткові кровотечі, гіперкальціємія. Описані випадки появи болю в осередках ураження. Зниження дози і збільшення інтервалу між прийомами препарату можуть послабити ці прояви.
Протипоказання. Не рекомендується призначати препарат жінкам до настання клімактеричного періоду.
Форма випуску та зберігання. Тамоксифен випускають різні фірми в таблетках, що містять по 10, 20, 30 і 40 мг препарату. Зберігають в темному, прохолодному місці за списком Б.
На Західному ринку основний експортер - англійська фірма «Zeneka».
В останні роки препарат виробляється в Україні, а також ввозиться з Угорщини, Фінляндії, Чехії, Німеччини, Індії, Ізраїлю, Литви, Швейцарії, Швеції, Австрії, США, Франції.