Адваграф

Адваграф - високоактивний иммунодепрессивное лікарський засіб-інгібітор кальциневрину.

Форма випуску та склад

Лікарська форма препарату - капсули пролонгованої дії: желатинові тверді, заповнені білим порошком (по 10 шт. В блістерах з ПВХ / алюмінієвої фольги, в алюмінієвому запаяному пакеті по 5 блістерів, 1 пакет в картонній пачці):

• 0,5 мг: розмір №5, блідо-жовта кришка з червоним написом «0,5 mg», помаранчевий корпус з цифрами «647» і логотипом компанії;
• 1 мг: розмір №4, біла кришка з червоним написом «1mg», помаранчевий корпус з цифрами «677» і логотипом компанії;
• 3 мг: розмір №1, помаранчева кришка з червоним написом «3 mg», помаранчевий корпус з цифрами «637» і логотипом компанії;
• 5 мг: розмір №0, сірувато-червона кришка з червоним написом «5 mg», помаранчевий корпус з цифрами «687» і логотипом компанії.

1 капсула пролонгованої дії містить:

• Діюча речовина: такролімус (у вигляді такролімусу моногідрату) - 0,5 мг, 1 мг, 3 мг або 5 мг;
• Допоміжні компоненти: гіпромелоза, лактози моногідрат, етилцелюлоза, магнію стеарат;
• Оболонка капсули: барвники заліза (оксид жовтий і оксид червоний (Е 172)), желатин, титану діоксид (Е 171), натрію лаурилсульфат;
• Чорнило для напису на капсулі (Opacode S-1-15083): глазур фармацевтична 45% (шелаку розчин в етанолі), гипролоза, симетикон, лецитин (соєвий), барвник заліза оксид червоний.

Показання до застосування

Адваграф показаний для застосування у дорослих пацієнтів для попередження відторгнення алотрансплантату нирки або печінки і для терапії відторгнення резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії аллотрансплантата.

Протипоказання

• Непереносимість лактози, дефіцит лактази, глюкозо-галактозна мальабсорбция;
• Дитячий і підлітковий вік до 18 років (обмежений клінічний досвід застосування);
• Підвищена індивідуальна чутливість до такролімусу, інших макролідів, допоміжних компонентів препарату.

Оскільки не встановлена в достатній мірі безпеку використання такролімусу при вагітності, терапія препаратом в цей період допускається тільки за відсутності більш безпечного альтернативного способу лікування, і тільки в разі значного перевищення користі для матері над потенційним ризиком для плода.

За даними клінічних спостережень такролімус проникає в грудне молоко, внаслідок цього на час терапії Адваграфом грудне вигодовування слід припинити.

При тяжкій печінковій дисфункції, можливо, буде потрібно зменшення дози препарату.

При нирковій недостатності відсутня необхідність коригування доз такролімусу, але через його нефротоксичної потенціалу рекомендується ретельно контролювати функцію нирок - концентрацію сироватковогокреатиніну, кліренс креатиніну (КК) і кількість сечі, що виділяється.

Спосіб застосування та дозування

Капсули пролонгованої дії Адваграф приймають всередину відразу після вилучення з блістери, цілими, запиваючи рідиною (переважно водою). Добову дозу рекомендується приймати за 1 раз, в ранковий час, натщесерце - за 1 год до їди або через 2-3 години після прийому їжі (для досягнення максимальної абсорбції такролімусу). Пропущена доза приймається якомога швидше, бажано в той же день, приймати подвійну дозу наступного ранку не слід.

Необхідно попередити хворих про наявність в упаковці пакетика з силікагелем для вологопоглинання, який не призначений для вживання.

Тривалість прийому Адваграфа не обмежена, оскільки стан імуносупресії для профілактики відторгнення трансплантата потрібно підтримувати постійно.

Рекомендований режим дозування (1 раз на добу, вранці):

• Профілактика відторгнення трансплантованою нирки: початкова добова доза 0,2-0,3 мг / кг-прийом препарату необхідно розпочати протягом 24 годин після трансплантації;
• Профілактика відторгнення трансплантованою печінки: початкова добова доза 0,1-0,2 мг / кг-прийом препарату необхідно почати через 12-18 год після трансплантації;
• Трансплантація нирки або печінки: перехід на Адваграф з інших імунодепресантів слід починати з доз, рекомендованих для профілактики відторгнення трансплантованою нирки або печінки;
• Трансплантація серця: перехід на Адваграф з інших імунодепресантів слід починати з дози 0,15 мг / кг;
• Трансплантація інших органів: відсутній клінічний досвід застосування Адваграфа в терапії пацієнтів після пересадки підшлункової залози, легені, кишечника, але в складі препарату програф такролімус використовується після трансплантації легені в початковій пероральної дозі 0,1-0,15 мг / кг, підшлункової залози - 0 , 2 мг / кг, кишечника - 0,3 мг / кг.

Для купірування відторгнення трансплантата рекомендується підвищення дози такролімусу, короткі курси терапії антитілами (моно- / поліклональними), посилення терапії глюкокортікостероідамі- в разі виникнення ознак токсичності такролімусу (виражені небажані побічні ефекти) може бути необхідним зменшення дози Адваграфа.

З плином часу після трансплантації печінки або нирки дози препарату зазвичай знижують, можливий також перехід на монотерапію зі скасуванням супутніх імунодепресантів. З поліпшенням стану пацієнта може змінюватися фармакокінетика такролімусу, що вимагає додаткового коректування доз.

При виборі доз препарату необхідно враховувати клінічну оцінку індивідуальної переносимості препарату і ймовірності відторгнення трансплантата, а також дані моніторингу концентрації в крові такролімусу. У більшості випадків, за даними клінічних досліджень, терапія успішна, якщо цей показник 20 нг / мл.

Терапевтичні концентрації в крові такролімусу на початковому етапі:

• Нирки або серце (після трансплантації) - 10-20 нг / мл;
• Печінка (після трансплантації) - 5-20 нг / мл;
• Печінка, нирки чи серце (в процесі підтримуючої імуносупресивної терапії) - 5-15 нг / мл.

Коригування доз для досягнення рівних мінімальних концентрацій такролімусу у окремих категорій пацієнтів:

• Раса - темношкірим пацієнтам можуть бути потрібні вищі дози, ніж пацієнтам європеоїдної раси;
• Пол - відсутні відомості про необхідність різних доз чоловікам і жінкам;
• Похилий вік - відсутні відомості про необхідність особливих доз.

Потрібно ретельний контроль при терапії Адваграфом з боку медичного персоналу відповідної кваліфікації і наявність необхідного обладнання. Препарат може бути призначений тільки лікарем, який має досвід проведення імуносупресивної терапії у хворих з трансплантованими органами.

У разі появи клінічних ознак відторгнення має бути розглянуто питання про необхідність корекції дозування імуносупресивної терапії.

Побічна дія

Точно встановити профіль небажаних реакцій імунодепресантів складно через особливості основного захворювання і великої кількості застосовуваних після пересадки органів лікарських препаратів.

Найчастіше (gt; 10%) відзначаються такі побічні ефекти: ниркова недостатність, тремор, гіперглікемія, цукровий діабет, інфекції, гіпертонія, гіперкаліємія, безсоння.

При застосуванні Адваграфа в терапевтичних дозах можливі наступні побічні дії з боку органів і систем (розподіл за частотою відповідно до такої градації: дуже часто - gt; 1/10, часто - gt; 1/100-lt; 1/10, нечасто - gt; 1/1000-lt; 1/100, рідко - gt; 1/10 000-lt; 1/1000, дуже рідко - lt; 1/10 000, невизначеною частоти - недостатньо даних для встановлення):

• Інфекції та інвазії: підвищена ймовірність локальних і генералізованих інфекційних уражень (бактеріальних, протозойних, вірусних, грибкових) - можливе погіршення перебігу раніше діагностованих інфекцій- спостерігалися випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, і прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії, асоційованої з JC-вірусом;
• Пухлини (неуточнені, доброякісні та злоякісні) в т.ч. кісти і поліпи: підвищений ризик злоякісних новообразованій- відзначено виникнення як злоякісних, так і доброякісних пухлин, включаючи асоційовані з вірусом Епштейна-Барр лімфопроліферативні хвороби і рак шкіри;
• Кров і лімфатична система: часто - тромбоцитопенія, анемія, лейкопенія, лейкоцитоз, відхилення від норми в результатах аналізу ерітроцітов- нечасто - нейтропенія, панцитопенія, коагулопатії, відхилення в даних коагулограмми- рідко - гіпопротромбінемія, тромботична тромбоцитопенічна пурпура- невизначеною частоти - агранулоцитоз, парціальна красноклеточная аплазія, гемолітична анемія;
• Імунна система: анафілактичні і алергічні реакції;
• Ендокринна система: рідко - гірсутизм;
• Обмін речовин і харчування: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліемія- часто - метаболічний ацидоз, зниження апетиту, анорексія, електролітні порушення, гіпофосфатемія, гіперволемія, гіпонатріємія, гіперурикемія, гіпокаліємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперліпідемія, гіпертригліцеридемія, гіперхолестерінемія- нечасто - гиперфосфатемия, гіпоглікемія, зневоднення, гіпопротеїнемія;
• Психічні розлади: дуже часто - інсомнія- часто - депресія, тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, галюцинації, афективні розлади, пригнічений настрій, нічні кошмари- нечасто - психотичні розлади;
• Нервова система: дуже часто - тремор, головний біль часто - судоми, порушення свідомості, запаморочення, периферичні нейропатії, дизестезії і парестезії, порушення письма, розлади нервової системи-нечасто - крововиливи в ЦНС і порушення мозкового кровообігу, енцефалопатія, порушення артикуляції й мови , амнезія, параліч і парез, кома- рідко - гіпертонус- дуже рідко - міастенія;
• Орган зору: часто - фотофобія, нечіткість і порушення зору-нечасто - катаракта- рідко - повна втрата зору;
• Орган слуху і вестибулярні порушення: часто - дзвін і шум у вухах нечасто - зниження слуху- рідко - нейросенсорна глухота- дуже рідко - порушення слуху;
• Серце: часто - тахікардія, ішемічні коронарні розлади- нечасто - прискорене серцебиття, шлуночкові аритмії (аж до зупинки серця), серцева недостатність, кардіоміопатії, суправентрикулярні аритмії, патологічні зміни на електрокардіограмі (ЕКГ), гіпертрофія шлуночків, порушення пульсу і частоти серцевих скорочень ( ЧСС) - рідко - перикардіальний випот- дуже рідко - шлуночкова тахисистолическая аритмія за типом «пірует», подовження на ЕКГ інтервалу QT, патологічні зміни на Ехокардіограма;
• Судини: дуже часто - артеріальна гіпертензія- часто - судинна гіпотензія, ішемічні та тромбоемболічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, кровотеченія- нечасто - тромбоз глибоких вен кінцівок, інфаркт, шок;
• Дихальна система, органи грудної клітини та середостіння: часто - задишка, кашель, легеневі паренхіматозні розлади, плевральнийвипіт, закладеність носа, риніт, фарінгіт- нечасто - астма, розлади з боку дихальних шляхів, дихальна недостатність- рідко - ОРДС (гострий респіраторний дістресс- синдром);
• Шлунково-кишковий тракт (ШКТ): дуже часто - нудота, діарея- часто - абдомінальний і шлунково-кишковий біль, блювота, запалення, кровотечі, виразки і прориву, асцит, стоматит і виразка слизової рота, запор, рідкий стілець, метеоризм, диспепсія , почуття здуття і розпирання в жівоте- нечасто - хронічний і гострий панкреатит, підвищення активності амілази в крові, перитоніт, паралітичний ілеус (кишкова непрохідність), гастроезофагеальний рефлюкс, порушення евакуаторної функції шлунка-рідко - субілеус, панкреатичні псевдокісти;
• Нирки і сечовивідні шляхи: дуже часто - порушення роботи нирок-часто - гостра і хронічна ниркова недостатність, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, ураження сечовивідних шляхів, розлади функції сечового міхура і уретри, олігурія- нечасто - анурія, гемолітичний уремічний синдром-дуже рідко - геморагічний цистит, нефропатія;
• Гепатобіліарна система: дуже часто - патологічні зміни результатів функціональних печінкових тестів- часто - холестаз, патології жовчних шляхів, ураження клітин печінки, гепатит, желтуха- рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен- дуже рідко - печінкова недостатність;
• Шкіра та підшкірні тканини: часто - висип, алопеція, гіпергідроз, свербіж, акне- нечасто - фотосенсибілізація, дерматіт- рідко - синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз) - дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона;
• Скелетно-м`язова і сполучна тканина: часто - біль в спині і кінцівках, артралгія, м`язові судорогі- нечасто - суглобові розлади;
• Статеві органи і молочна залоза: нечасто - маткова кровотеча, дисменорея;
• Загальні розлади: часто - пропасниця, що астенія, біль і дискомфорт, порушення сприйняття температури тіла, набряки, збільшення маси тіла, підвищення активності лужної фосфатази в крові-нечасто - грипоподібний синдром, зниження маси тіла, підвищення активності лактатдегідрогенази в крові, погане самопочуття, почуття тривоги, відчуття здавлювання в грудях, поліорганна недостатність, порушення сприйняття температури навколишнього середовища-рідко - відчуття скутості у грудях, спрага, падіння внаслідок втрати рівноваги, труднощі руху-дуже рідко - збільшення маси ліпідної тканини;
• Травми, ускладнення маніпуляцій, інтоксикації: часто - первинна дисфункція трансплантата.

Багато небажані реакції оборотні і / або знижуються при зменшенні дози такролімусу.

Відзначалися помилки в призначенні і видачі препаратів такролімусу, в т.ч. випадкові, необгрунтовані або безконтрольні заміщення однієї лікарської форми на іншу, а також реєструвалися пов`язані з ними випадки відторгнення трансплантата (даних для оцінки частоти недостатньо).

особливі вказівки

Без здійснення належного контролю переведення пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (в т.ч. на капсули пролонгованої дії з звичайних капсул) небезпечний. Наслідком цього може бути відторгнення трансплантата або підвищення частоти побічних ефектів (включаючи гіпо- або гіперіммуносупрессію) через клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Зміна режиму дозування або лікарської форми здійснюється тільки під контролем лікаря-трансплантолога. Після перекладу проводиться ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові і коригується доза препарату для підтримки системної експозиції речовини на адекватному рівні.

Перший час після трансплантації потрібно проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: ЕКГ, артеріальний тиск, неврологічний статус, стан зору, концентрація електролітів (особливо калію), концентрація глюкози натще, показники функції нирок і печінки, гематологічні показники, коагулограма, наявність в плазмі білків. У разі клінічно значущих змін рекомендується провести корекцію імуносупресивної терапії.

При діареї можливе значне зміна концентрації такролімусу в крові, тому при прискореної дефекації слід ретельно контролювати даний показник.

Оскільки в чорнилі для маркування капсул Адваграфа міститься соєвий лецитин, пацієнтам з гіперчутливістю до сої або арахісу важливо зіставити ризик алергії з користю від застосування такролімусу.

Такролімус, особливо в поєднанні з етанолом, здатний викликати неврологічні і зорові розлади, що слід враховувати при виконанні видів робіт, які потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

лікарська взаємодія

• Препарати або лікарські трави з индуцирующим або інгібуючу дію на CYP3A4 - можуть відповідно підвищувати або знижувати концентрацію такролімусу (для підтримки його стабільної адекватної експозиції рекомендується контролювати концентрацію і, в разі необхідності, коригувати дозу або припинити прийом-також необхідний контроль функції нирок і можливих побічних ефектів );
• Протигрибкові засоби (флуконазол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол), інгібітори ВІЛ протеази (ритонавір, саквінавір, нелфінавір), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори протеаз вірусу гепатиту С (боцепревір, телапревір) - здатні істотно підвищувати концентрацію такролімусу (в разі потреби їх одночасного застосування може знадобитися зниження доз Адваграфа майже у всіх пацієнтів);
• Клотримазол, кларитроміцин, джозаміцин, ніфедипін, нікардипін, дилтіазем, верапаміл, аміодарон, даназол, етинілестрадіол, омепразол і нефазодон - лікарський взаємодія з такролімусом менш виражено;
• Кортизон, бромокриптин, дапсон, ерготамін, лідокаїн, мефенітоін, гестоден, міконазол, мідазолам, норетистерон, хінідин, тамоксифен, тріацетіл (олеандоміцин) - потенційні інгібітори метаболізму такролімусу (дослідження in vitro);
• Грейпфрутовий сік - може підвищувати концентрацію такролімусу;
• Лансопразол і циклоспорин - потенційно здатні пригнічувати СУРЗА4, опосередковано підвищуючи рівень такролімусу;
• Препарати, що володіють високою спорідненістю до білків плазми крові (пероральніантикоагулянти, нестероїдні протизапальні препарати (НПЗП), пероральні антідіабетікі) - потрібно враховувати їх можливий конкурентну взаємодію з такролімусом;
• Фенітоїн, рифампіцин, звіробій продірявлений (Hypericum perforatum) - можуть значно знизити концентрацію такролімусу (дані клінічних дослідів) (при спільному використанні імовірна необхідність збільшення дози Адваграфа);
• Фенобарбітал - спостерігалися клінічно значущі взаємодії;
• Кортикостероїди (підтримуючі дози) - зазвичай зменшують концентрацію такролімусу;
• Преднізолон або метилпреднізолон (у високих дозах) - здатні зменшувати або збільшувати рівень такролімусу;
• Карбамазепін, метамізол та ізоніазид - можуть знижувати концентрацію такролімусу;
• Циклоспорин - збільшується його період напіввиведення T¹/₂, можливі нефротоксичні синергические / адитивні ефекти (не рекомендується їх одночасний прийом, а при призначенні такролімусу хворим, які брали циклоспорин раніше, слід дотримуватися обережності);
• Фенітоїн - такролімус підвищує в крові його концентрацію;
• Гормональні контрацептиви - через здатність такролімусу знижувати їх кліренс важливо ретельно вибирати засоби контрацепції;
• Статини - їх фармакокінетика не змінюється (дані клінічних спостережень);
• Фенобарбітал і антипірин - потенційно можливе зниження їх кліренсу і збільшення T¹/₂ (Дані експериментів на тварин);
• Прокинетики (цизаприд, метоклопрамід), гідроксид магнію і алюмінію, циметидин - здатні збільшувати системну експозицію такролімусу;
• Аміноглікозиди, ванкоміцин, інгібітори гірази, ко-тримоксазол, НПЗП, ацикловір, ганцикловір - можливе посилення нефро- або нейротоксичности;
• Амфотерицин В та ібупрофен - посилюється їх нефротоксичність;
• Калій або калійзберігаючі діуретики (триамтерен, амілорид, спіронолактон) - можливий розвиток або посилення гіперкаліємії (слід уникати їх застосування в високих дозах);
• Вакцини, особливо живі ослаблені - такролімус може змінювати реакцію організму на вакцинацію, знижуючи її ефективність (слід уникати вакцинації).

Пробірки, шприци та інше обладнання, яке використовується при приготуванні суспензії з порошку, що міститься в капсулах Адваграф, не повинні містити полівінілхлорид (ПВХ), оскільки такролімус з ним несумісний.

Терміни та умови зберігання

Зберігати при температурі не вище 25 ° C в оригінальній упаковці. Берегти від дітей.

Термін придатності - 3 роки. Після розтину алюмінієвого пакета препарат зберігається 1 рік.