Інсулінозалежний цукровий діабет (тип i) - цукровий діабет у дітей

Епідеміологія. Результати досліджень, проведених в США, показали, що діабет хворіють частіше діти шкільного віку. Поширеність його серед них становить 1,9 на 1000 дітей. Частота випадків захворювання збільшується з віком і коливається в межах від одного на 1430 дітей у віці 5 років до одного на 360 дітей у віці 16 років. Даних, які б свідчили про поширення захворювання в залежності від расової та етнічної приналежності, недостатньо. Серед осіб негроидного походження, які проживають в США, випадки цього типу діабету становлять 20-30% від випадків захворювання осіб європеїдної популяції. Захворювання має генетичну основу (див. Далі). Серед дитячого контингенту число хворих щорічно збільшується приблизно на 16 випадків на 100 000 дитячого населення, в Скандинавії - до 30 на 100 000 дітей. Частота захворювання серед хлопчиків і дівчаток майже одінакова- не встановлена його залежність і від соціально-економічних чинників. Найвищий рівень захворюваності відзначається в двох вікових групах: 5-7 років і в пубертатному періоді. Перший пік збігається з надходженням дітей до школи, оскільки збільшуються контакти з інфекцією, другий пов`язаний з впливом гонадотропних стероїдів, які можуть виступати в ролі антагоністів інсуліну, а також з емоційними стресами, властивими дітям в цьому віці. Однак ці причини вимагають доказів. Поширення інсулінозалежного діабету серед дітей, за даними американських вчених, збігається з результатами, отриманими дослідниками Великобританії, Швеції та Австралії.

Відзначено сезонність і довгохвильова циклічність в захворюваності діабетом I типу. Згідно з останніми даними, число хворих збільшується в осінньо-зимовий період. У дітей у віці до 6 років сезонність виражена яскравіше. У ряді випадків відзначена динамічна кореляція з захворюваністю на епідемічний паротит (з лагом в 4 роки). Діти з вродженою краснухою хворіють частіше, що наводить на думку про можливу роль вірусної інфекції в прямому або непрямому посиленні ролі етіологічного фактора.

Етіологія і патогенез. Основною причиною всіх клінічних проявів цієї форми діабету служить різке зменшення секреції інсуліну. У щойно хворих дітей рівень його в плазмі може не відрізнятися від норми, але секреція у відповідь на різноманітні сильнодіючі специфічні подразники знижується і зазвичай припиняється через кілька місяців або років, рідко продовжуючись більше 5 років. У деяких дітей з високим ризиком розвитку цукрового діабету I типу, наприклад у здорової дитини-близнюка, хворого на діабет, було виявлено прогресуюче зниження здатності до секреції інсуліну, що триває протягом декількох місяців або років, аж до появи ознак захворювання. Зазвичай вони виявлялися в той час, коли резерв його секреції ставав менш 20% від норми.
Механізми зниження функції р-клітин підшлункової залози ще недостатньо вивчені: в деяких випадках це може бути пов`язано з аутоімунною деструкцією панкреатичних острівців у дітей зі схильністю до захворювання. Встановлено, що діабет I типу частіше зустрічається при хворобі Адді-сона, зобі Хасімото, пернициозной анемії, аутоімунні механізми яких грають певну роль в його патогенезі. Ці захворювання, як і інсулінозалежний діабет I типу, пов`язані зі збільшенням HLA-антигенів, особливо HLA-B8, HLA-B / W15, -DR3, -DR4. Система HLA - складний комплекс тканинної сумісності, розташований на 6-й хромосомі, що складається з групи генів, що кодують Трансплантаційні антигени і відіграють основну роль в імунних реакціях.

Збільшення сприйнятливості до хвороб пов`язано з одним антигеном або декількома. Спадкування HLA-D3 або -D4 антигенів в 2-3 рази збільшує можливість захворювання на діабет I типу. При спадкуванні того і іншого гена ступінь ризику збільшується в 7-10 разів. Рідкісний генетичний тип пропердина В (BfFl), пов`язаний з HLA-системою 6-ї хромосоми, виявлений більш ніж у 20% хворих на діабет I типу і тільки у 2% здорових. Для тих, хто успадковує цю ознаку, ступінь ризику збільшується в 15 разів.
Кров деяких груп також служить фактором, що збільшує ризик захворювання на діабет. Більш того, відзначена гетерогенність в HLA-D області у дітей, хворих і не хворих, по маркерами DR3 і DR4, що підтверджує локус гена сприйнятливості між ними.
Збільшення числа випадків захворювання в деяких сім`ях, серед монозиготних близнюків, а також етнічні та расові відмінності в його розповсюдженні підтверджують припущення про зв`язок діабету I типу з генетичними факторами. Наприклад, захворювання осіб негроїдної популяції, які проживають в США, пов`язують з HLA деяких генів, як і в осіб європеоїдної популяції. Аналогічне співвідношення цих генів і діабету I типу у них (0,2-0,3: 1) може служити підтвердженням того, що захворювання успадковується по аутосомно-домінантним типом. З іншого боку, більш складні моделі дозволяють припускати і домінантний і рецесивний типи успадкування. Існують дані про те, що у сиблинга, що має обидва антигени HLA-D, збігаються з гаплотипом хворого, ризик захворювання складає 12-20%. При збігу одного гаплотипу він дорівнює 5 7%, а при розбіжності - лише 1-2%. Проте не рекомендується проводити типування антигенів HLA при генетичному консультуванні, так як в даний час не відомі засоби для попередження захворювання на діабет I типу. Для вирішення завдань генетичного консультування можна прийняти чтовозможность захворювання рідних братів і сестер становить 6%, якщо у батьків діабет був діагностований у віці 10 років, і 3%, якщо пізніше.
Не залишаються без участі і фактори, які не пов`язані безпосередньо зі спадковістю. Наприклад D3 або D4 виявляються приблизно у 50% із загальної популяції і тим не менше вірогідність діабету I типу у їх носіїв становить всього Vio частина в порівнянні з HLA-ідентичних сиблингам пробанда. Навіть у не ідентичного по HLA сиблинга або при збігу тільки одного антигену величина ризику в б-10 разів більше в порівнянні із загальною популяцією. Крім того, не менше 10% хворих взагалі не мають HLA-D3 або D4. Нарешті, серед однояйцевих близнюків конкордантность при захворюванні одного з них становить всього 50%, що безумовно підтверджує роль зовнішніх чинників. Ними можуть бути вірусні інфекції. В експерименті на тварин вони можуть провокувати діабетичний синдром. Тяжкість його визначається генетичної лінією тварини. У людини частота випадків захворювання збільшується при епідемічному паротиті, краснухи та ін. Відомі випадки захворювання на діабет під впливом вірусу Коксакі В4.
Віруси можуть діяти, руйнуючи р-клітини, персистувати в них як повільні віруси або стимулювати імунну агресію проти ендокринної тканини. Вірус, первинно впливає на бета-клітини, може володіти подібними з ними антигенними детермінантами. Антитіла, спрямовані проти вірусу, можуть взаємодіяти і з цими антигенами, приводячи до руйнування р-клітин. Події, які передували стану стресу або інтоксикації можуть також бути факторами, що сприяють захворюванню.

Результати гістологічних досліджень тканини підшлункової залози хворих на цукровий діабет I типу, які загинули під час нещасних випадках, свідчать про лимфоцитарной інфільтрації навколо панкреатичних острівців. Пізніше розвивається гіаліноз і рубцювання вузликів. Це підтверджує запальну основу прогресування хвороби, можливо, за участю аутоімунного механізму.
Накопичені дані, що підтверджують провідну роль аутоімунного механізму в розвитку хвороби. Так, у 80-90% вперше виявлених хворих виявлені антитіла до острівцевих клітинам (АОК), спрямовані до їх мембрані або цитоплазматическим компонентів. Частота виявлення антитіл зменшується при збільшенні давності захворювання. Після пересадки підшлункової, залози АОК з`являються навіть у хворих, у яких вони були відсутні до операції. Узагальнюючи ці дані, можна зробити висновок про те, що антитіла зникають у міру прогресуючого руйнування р-клітин, т. Е. Зі зникненням антигену, і знову з`являються, як тільки з`являється антиген (пересадка тканини острівців). Результати спостережень за ідентичними близнюками і сімейними випадками показують, що АОК виявляються за кілька місяців і навіть років до розвитку цукрового діабету I типу. In vitro вони пригнічують секрецію інсуліну у відповідь на стимулятори і викликають пошкодження острівцевих клітин, особливо в присутності комплементу або Т-клітин від хворого на діабет 1 типу.

Є деякі дані про порушення функції Т-клітин у міру зміни співвідношень між супрессорами і Келлер на початку хвороби. Ці факти підтверджують, що діабет I типу, подібно до інших аутоімунних захворювань, наприклад зобу Хасімото, являє собою хвороба «аутоагрессии», при якій аутоантитіла разом з комплементом, Т-клітинами і іншими факторами викликають деструкцію инсулинпродуцирующих клітин. Спадкування деяких генів, тісно пов`язаних з HLA-системою і локалізованих на хромосомі 6, служить відображенням спадкової схильності до аутоімунних хвороб, включаючи діабет. Реалізація патологічного процесу провокується деякими зовнішніми стимулами, в тому числі на вірусну інфекцію.

Незважаючи на те що у деяких хворих на діабет I типу відсутні пов`язані антигени HLA, дані про аутоімунної природи руйнування Т-клітин виявилися переконливими, щоб почати дослідження щодо застосування імуносупресивних засобів, Для лікування хворих, у яких діабет виявлено вперше.

Патофізіологія. Руйнування бета-клітин супроводжується зменшенням синтезу інсуліну - основного анаболічного гормону. Його секреція на прийняту їжу контролюється різними механізмами (нервовими, гормональними), які передбачають використання енергії продуктів харчування безпосередньо після прийняття їжі або в подальшому. Освіта енергії впериод голодування відбувається при низькому рівні інсуліну в плазмі. При нормальному обміні речовин він постійно коливається в стадії анаболізму (високий рівень) і катаболізму (нижчий рівень). До цього процесу залучено три основні тканини - печінкова, м`язова і жирова (табл. 12).

Таблиця 2. Вплив прийому їжі (високий рівень інсуліну) або голодування (низький рівень інсуліну) на деякі метаболічні процеси в печінці, м`язах і жировій тканині

Інсулін є основний фактор, який регулює метаболічні процеси. Цукровий діабет можна розглядати як постійну нізкоінсуліновую стадію, що підсилюється при голодуванні. У міру розвитку інсулінозалежного діабету рівень інсуліну стає постійно низьким в катаболической стадії, коли прийнята їжа не зменшує, а, навпаки, збільшує катаболіческіе процеси.

Печінка в порівнянні з м`язовою або жировою тканиною найбільш чутлива до зниження рівня інсуліну. Ендогенна продукція глюкози в ній при Глікогеноліз і гліконеогенез може виявитися обмеженою вже при таких концентраціях інсуліну, які ще не збільшують її утилізацію периферійними тканинами. Отже, у міру зниження секреції інсуліну найбільш ранніми ознаками його будуть стану гіперглікемії після прийому їжі. Гіперглікемія натще відображає надлишкову ендогенну продукцію глюкози і відноситься до пізніх проявів важкої інсулінової недостатності.
Дефіцит інсуліну відноситься до первинних порушень. Існують і так звані вторинні, які стосуються гормонів адреналіну, кортизолу, гормону росту і глюкагону, які всвою чергу сприяють метаболічної декомпенсації. Збільшення концентрації контррегуляторних гормонів в плазмі супроводжується порушенням обміну речовин, що викликаються подальшим зниженням секреції інсуліну (адреналін), придушенням його дії (адреналін, кортизол, гормон росту), посиленням глікогенолізу, глюконеогенезу, ліполізу і кетогенеза, при одночасному уповільненні утилізації і виведення глюкози. Дефіцит інсуліну в поєднанні зі збільшенням в плазмі адреналіну, кортизолу, гормону росту і глюкагону призводить до порушення `освіти і розпаду глюкози, а, отже, і до гіперглікемії і збільшення осмолярності плазми. Глюкозурія настає, коли рівень глюкози в плазмі перевищує 1800 мг / л. В результаті осмотичного діауреза з`являються поліурія, дегідратація і компенсаторна полідипсія. Ці послідовні зміни, особливо зневоднення, являє собою фізіологічний стрес, що призводить до гіперсекреції адреналіну, глюкагону, кортизолу і соматотропного гормону, що ще більше посилює декомпенсацию обміну речовин. Аналогічним чином стрес при травмі або інфекції викликає порушення обміну речовин з кетоацидозом.
Гиперосмолярность плазми, пов`язана з прогресуючою гіперглікемією, приводить до появи симптомів пригнічення мозкових функцій. Осмолярність плазми має пряме відношення до вибору методу лікування хворого з діабетичним кетоацидозом.

Поєднання дефіциту інсуліну з підвищенням рівня контррегуляторних гормонів в крові призводить до липолизу, порушення синтезу ліпідів і в кінцевому рахунку до збільшення в крові концентрації холестерину, тригліцеридів, вільних жирних кислот. Нестача інсуліну і глюкагон сприяють перетворенню жирних кислот в кетони. Рівень останнього, особливо Р-оксибутират і ацетоацетата, перевищує можливі розпади в периферичних судинах і виведення нирками. Акумуляція кетонів призводить до метаболічного ацидозу і частому глибокому диханню (Кусмауля), за допомогою якого організм намагається звільнитися від вуглекислоти. Ацетон, що утворюється при конверсії без участі ферментів з ацетоацетата, визначає "фруктовий" запах повітря, що видихається.

Таблиця 3. Необхідна кількість рідини іелектролітов і їх втрати при діабетичному кетоацидозі

* Потреба виражається по відношенню до одиниці поверхні тіла, так як у міру збільшення його маси збільшується потреба в рідині та електролітах.
** Втрати виражаються по відношенню до одиниці маси тіла, так як вони постійні стосовно загальної його маси.
Цифри в дужках означають межі коливань.

Кетони, виділяючись з сечею разом з катіонами, збільшують втрату води і електролітів (табл. 3). Збільшення дегідратації, ацидоз, гіперосмолярність і киснева недостатність призводять до втрати свідомості. Настає кома.
Таким чином, недолік інсуліну призводить до важкого гкатаболіческому станом, при якому клінічні прояви можна пояснити змінами в інтермедіарного обміні. Тяжкість і тривалість клінічних проявів залежить від ступеня інсулінопенії.

Клінічні прояви. Найчастіше діабет у дітей починається з поліурії, полідипсія, поліфагії і зменшення маси тіла. Тривалість цих проявів різна, але не менше 1 міс. Поліурія може початися з енурезу. Для початкової стадії характерні також сонливість і відчуття слабкості. Зменшення маси тіла, незважаючи на посилене харчування, може бути підтверджено наступним прикладом.
В середньому в нормі дитина у віці 10 років щодня споживає з їжею 2000 ккал і більше, 50% яких припадає на вуглеводи. У міру розвитку діабету щоденні втрати води і глюкози становлять відповідно 5 л і 250 м Незважаючи на збільшення прийому їжі і води, калорії не вивільняються, а, отже, збільшуються катаболіческіе процеси і зменшується маса тіла.
У дівчаток шкільного віку першими проявами хвороби можуть бути гнійничкові інфекції шкіри і грибковий вагініт, проте уважний збір анамнезу переконує в тому, що цим проявам майже завжди супроводжують полидипсия і поліурія. Кетоацидоз є першою ознакою цукрового діабету у багатьох дітей.
Перші клінічні прояви можуть бути слабо вираженими і проявляються в нападах блювоти, поліурії і зневоднення. У важко і тривало хворіючих дітей настає коматозний стан, розвивається дихання Куссмауля з запахом ацетону. Болі в животі і напруження черевної стінки можуть вказувати на можливість гострого апендициту або панкреатиту. Пригнічення мозкових функцій може досягати стану коми. Розвиваються гіперглікемія, кетонемия, глюкозурія, кетонурія, метаболічний ацидоз. Лейкоцитоз закономірний, рівень амілази в сироватці підвищений, ліпази зазвичай знаходиться в межах норми. Не можна бути впевненим у відсутності хірургічної патології і необхідності екстреної операції у дітей з болями в животі. При корекції інсуліном зневоднення і ацидозу протягом декількох годин абдомінальний синдром часто слабшає і зникає.

Діагноз. Діти, які страждають на цукровий діабет, можуть бути розділені на три групи: 1) з ознаками, характерними для діабету, а саме, поліурією, відсутністю збільшення маси тіла або навіть її зменшенням при хорошому аппетіте- 2) з проходить або постійної глюкозуріей- 3) з клінічними проявами ацидозу, що супроводжуються ступором або комою, або без них. У всіх випадках діагноз встановлюють на підставі гіперглікемії, глюкозурії і можливої кетонурии. Часто не виникає необхідності в проведенні проби на толерантність до глюкози.
Ниркова глюкозурія спостерігається при різних захворюваннях і вродженої патології. До цієї групи належить нирковий синдром Фальконі, важка інтоксикація з залученням в процес ниркових канальців. Глюкозурія може бути викликана деякими лікарськими препаратами, наприклад тетрацикліном з простроченим терміном зберігання. Для зазначених станів характерна блювота, діарея, неадекватний прийом їжі, голодування. Ці явища можуть обумовити кетоз і симулювати діабетичний кетоацидоз. Важливо також знати, що не завжди цукор в сечі є глюкозу. Це може бути галактоза, пентоза, фруктоза. Для діагностики іноді важливо визначити, який саме цукор знаходиться в сечі.
У разі нещасного випадку, інфекційних захворюваннях і емоційних стресах можлива глюкозурія. Однак при цих станах вона не обов`язково повинна бути передвісником діабету. У більшості випадків після одужання зникає і глюкозурія. Оскільки в результаті збільшення концентрації стресових гормонів зменшується секреція інсуліну, необхідні подальше спостереження за хворим і проведення через кілька тижнів тестів на толерантність до глюкози.

Скринінг-методи, наприклад визначення в крові глюкози після прийому їжі або оральний тест на толерантність до глюкози малоїнформатівни, не мають діагностичної цінності навіть при обстеженні дітей з найбільш високим ризиком, наприклад сіблінгов, хворих на цукровий діабет. Відповідно, такі скрінірующіх методи не можуть бути рекомендовані для обстеження дітей.
Діабетичний кетоацидоз слід диференціювати з ацидозом і / або комою, зумовленими іншими причинами. Ними можуть служити гіпоглікемія, уремія, гастроентериту з метаболічним ацидозом, лактатацидоз, інтоксикація саліцилатами, енцефаліт, внутрішньочерепні процеси. Підтвердженням діабетичного кетоацидозу служать виражена гіперглікемія (рівень глюкози 3000 мг / л), кетонемия (кетонові тіла визначаються при розведенні сироватки 1: 2), ацидоз (рНlt; 7,30, а гідрокарбонатів менше 15 мекв / л), глюкозурія і кетонурія на тлі клінічної картини.
До факторів, що прискорює прояв перших ознак, відносяться стресові стани, такі, як травми, інфекційні хвороби, блювота, психічні реакції. Повторні епізоди кетоацидозу у хворого на діабет зазвичай відображають неправильно призначену дозу інсуліну або надзвичайно травматичну психіку ситуацію. В останньому випадку можуть з`явитися підстави для ізоляції хворого від домашньої обстановки.

Діабетичний кетоацидоз слід диференціювати і з некетогенному гіперосмолярною комою.
Некетотіческая гіперосмолярна кома характеризується вираженою гіперглікемією (рівень глюкози в крові перевищує 6000 мг / л), відсутністю або слабо вираженим кетозом, некетотіческім ацидозом, дегідратацією, загальмованістю свідомості або коматозним станом. Можуть бути різні невротичні прояви (напади судом, гіпертермія, геміпарез, позитивний симптом Бабинського). Дихання зазвичай не глибоке, але в поєднанні з метаболічним (лактатний) ацидозом може перейти в Кусмауля. Осмолярность сироватки становить 350 мОсм / кг або більше. Ці прояви характерні для осіб середнього і старшого віку, які страждають млявою формою діабету. Рівень смертності в цих випадках досить високий і становить 40-70%. Його зниження можливе за рахунок більш досконалої діагностики та відповідного лікування в умовах стаціонару. У дітей цей стан виникає рідко.
Із захворілих більшу частину склали діти з предсуществующей неврологічними порушеннями. Різко виражена гіперглікемія може розвинутися протягом декількох днів і завжди призводить до осмотичної поліурії і дегідратації, купіруються збільшенням споживання рідини. При їх прогресуванні спрага зникає, що пов`язують зі змінами в гіпоталамічної області, в свою чергу приводять до подальшого порушення осморегуляторних механізмів. Зміни гипоталамического центру спраги, як вважають, обумовлено пошкодженням мозку в результаті настала осмолярності крові. Однак є і точка зору про роль предсуществующих особливостей або дефектів осморегулірующей механізму.

Низький рівень освіти кетонів властивий головним чином гиперосмолярности, в результаті якої в організмі слабшає липолитическое дію адреналіну і антіліполітіческое інсуліну. Придушення ліполізу бета-адренергічними блокаторами може сприяти розвитку синдрому.
Втрата свідомості тісно пов`язана зі ступенем гиперосмолярности, так само, як і при діабетичному кетоацидозі, причому порушення концентрації речовин в крові може служити причиною тромбозу судин головного мозку.

Лікування спрямоване на відновлення артеріального тиску і корекцію гиперосмолярности. Введенням 0,45% розчину хлориду натрію заповнюють 50% відсутнього обсягу протягом перших 12 годин, а решту обсягу заповнюється за наступні 24 год. Коли концентрація глюкози в крові досягає 3000 мг / л, гідраціонная рідина повинна бути замінена на 5% водний розчин глюкози в 0,2% розчині хлориду натрію. Для запобігання гіпокаліємії в кожну з рідин додають по 20 ммоль / л хлориду калію. Вводять ці препарати в перші 12 год через кожні 2 ч, а в наступну добу - через 4 ч.
Інсулін призначають внутрішньовенно через 2 години після початку лікування розчинами. З огляду на те що навіть одна рідинна терапія сприяє деякому зниженню рівня глюкози в крові, внутрішньовенно струменево вводять швидкодіючий інсулін з розрахунку 0,05 ОД / кг, потім після першої дози крапельно 0,05 ОД / (кг-ч) [на відміну від дози 0 , 1 ОД / (кг-ч) при діабетичному кетоацидозі.
У відновний період інсулінотерапія, дієта і догляд за хворим повинні бути тими ж, що і в відновлювальний період при діабетичному кетоацидозі (табл. 4).
В історії хвороби повинні бути відображені всі дані лабораторних досліджень. Внутрішньовенно інсулін вводять малими дозами: первісна - 0,1 ОД / кг звичайного інсуліну, починаючи з 2-ої години - 0,1 ОД / (кг-ч). При цьому додають 30 ОД звичайного інсуліну до 300 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, пропускають 50 мл через трубку для збагачення інсуліну. Дитині з масою тіла 30 кг вводять 30 мл / год. Коли концентрація глюкози в крові наближається до 3000 мг / л, внутрішньовенне введення інсуліну припиняють і переходять на підшкірне введення по 0,25 ОД / кг з інтервалом в 6 ч. Лікування гидрокарбонатом при рНgt; 7,20 НЕ обов`язково-при рН, що дорівнює 7 , 10-7,20, через 2 год вводять 20 ммоль / м² гідрокарбонату, потім проводять корекцію. При рНlt; 7,10 через 2 год вводять 40 ммоль / м², потім знову - корекція. При розвитку кетоацидозу і 10% дегідратації або при рНlt; -7,00 необхідно проводити більш інтенсивне лікування.