Трізівір

Трізівір (Trizivir)

Основні фізико-хімічні характеристики: Таблетки капсулоподібної форми, вкриті оболонкою, блакитно-зеленого кольору з написом "GX LL1" з одного боку;

Склад. 1 таблетка містить 300 мг абакавіру у вигляді абакавіру сульфату, 150 мг ламівудину та 300 мг зидовудину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, Opadry Зелений 03B11434.

Форма випуску. Пігулки покриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування.

Код АТС J05A F30.

дія ліків.

Фармакодинаміка. Ламівудин, зидовудин та абакавір є сильними селективними інгібіторами ВІЛ-1 і ВІЛ-2.

Ламівудин є високосінергіческім щодо зидовудину в гальмуванні реплікації ВІЛ в культурі клітин. Абакавір є синергическим in vitro в об`єднанні з зидовудином і має адитивна дія в об`єднанні з ламівудином. Всі три препарати послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5-трифосфату (ТФ). Ламівудин-ТФ, абакавір-ТФ і зидовудин-ТФ є конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу імунодефіциту людини. Але головним механізмом антивірусної активності є включення інгредієнтів у вигляді монофосфату до ланцюга вірусної ДНК, результатом чого буде припинення її реплікації. Трифосфати ламівудину, абакавіру та зидовудину проявляють значно меншу спорідненість до ДНК-полімерази клітини-господаря.

Перехресна резистентність між абакавіром, зидовудином або ламівудином та інгібіторами протеази або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна. Знижена чутливість до абакавіру продемонстрована в груп пацієнтів із неконтрольованою реплікації вірусу, які раніше отримували лікування і є резистентними до решти Нуклеозидні інгібіторів.

Фармакокінетика.

Абсорбція: ламівудин, абакавір та зидовудин добре всмоктуються з шлунково-кишкового тракту. Біодоступність ламівудину у дорослих при прийомі всередину становить 80 - 85%, абакавіру - 83%, зидовудину - 60 - 70%.

У фармакокінетичну дослідженні ВІЛ-інфікованих фармакокінетичні параметри абакавіру, ламівудину та зидовудину в фазі плато були подібними при призначенні одного Трізівіра і комбінації комбівір (комбінованого препарату ламівудину і зидовудину) з Зіагеном (абакавіром). Параметри фази плато також були аналогічні значенням, отриманим в дослідженні біоеквівалентності Трізівіра у здорових добровольців.

У дослідженні біоеквівалентності порівнювали Трізівір з комбінованим застосуванням ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. Вивчали також вплив їжі на швидкість і ступінь абсорбції. Була показана біоеквівалентність Трізівіра і комбінації ламівудину 150 мг, зидовудину 300 мг та абакавіру 300 мг. При прийомі їжі знижувалася швидкість абсорбції Трізівіра, однак ступінь абсорбції не змінюватися. Виявлено зміни не зважають клінічно значущими, Трізівір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Розподіл: у дослідженнях стосуються внутрішньовенного введення ламівудину, абакавіру та зидовудину було показано, що середній об`єм розподілу становить 1,30, 0,89 і 1,60 л / кг відповідно. У терапевтичних дозах ламівудин дає лінійну фармакокінетичну криву і в невеликій кількості зв`язується з головними білками плазми (менше 36% сироватковогоальбуміну in vitro).

Зв`язування зидовудину з білками плазми становить від 34% до 38%. Ступінь зв`язування з білками абакавіру в терапевтичних концентраціях низький або помірний (близько 49%).

Ламівудин, абакавір та зидовудин проникають до центральної нервової системи (ЦНС) і досягають спинномозкової рідини (СМР). Середнє порівняння кількості СМР / сироватка для ламівудину і зидовудину через 2 - 4 години після перорального прийому становить приблизно 0,12 і 0,50 відповідно. Дійсна ступінь проникнення ламівудину в центральну нервову систему і його зв`язок з клінічною ефективністю залишаються невідомими.

Дослідження ВІЛ-інфікованих пацієнтів показали високий ступінь проникнення абакавіру в спинномозкову рідину, при цьому AUC (площа під кривою концентрація / час) в спинномозковій рідині становила від 30 до 44% рівня в плазмі.

Метаболізм: метаболізм ламівудину - вторинний шлях його виведення. Ламівудин виводиться, в основному, шляхом ниркової екскреції в незміненому стані. Імовірність метаболічний взаємодій з іншими препаратами низька внаслідок невисокого ступеня метаболізму в печінці (5 - 10%) і низького рівня зв`язування з білками в плазмі.

50-80% зидовудину виводиться шляхом ниркової екскреції у вигляді головного метаболіту 5-глюкуронідзідовудіна, який присутній як в сечі, так і в плазмі. Після внутрішньовенного введення визначається 3`-аміно-3`-деоксітімідін як метаболіт зидовудину.

Абакавір метаболізується, в основному, в печінці, менше 2% призначеної дози виводиться нирками в незміненому стані. Основні шляхи метаболізму - Алкогольдегідрогеназная шлях і глюкуронізація з утворенням 5`-карбоксильної кислоти та 5`-глюкуроніда- 66% введеної дози виводиться з сечею.

Виведення: період напіввиведення ламівудину становить від 5 до 7 годин. Середній системний кліренс ламівудину становить приблизно 0,32 л / год / кг, виводиться препарат, в основному, нирками (понад 70%) за допомогою системи транспорту органічних катіонів. Вивчення показало, що при нирковій недостатності виведення ламівудину гальмується, тому при кліренсі креатиніну, що дорівнює або менше 50 мл / хв, необхідно зниження дози ламівудину (див. "Спосіб використання і дози").

При внутрішньовенному введенні зидовудину середній кінцевий період напіввиведення з плазми становить 1,1 години, а середній системний кліренс становить 1,6 л / год / кг. Передбачуваний нирковий кліренс зидовудину становить 0,34 л / год / кг, виведення препарату відбувається шляхом гломерулярної фільтрації та активної тубулярної секреції. При нирковій недостатності концентрація зидовудину підвищується.

Середній період напіввиведення абакавіру - приблизно 1,5 години. Після тривалого використання абакавіру в дозі 300 мг два рази на добу, не виникає значної кумуляції. Препарат метаболізується в печінці з подальшим виведенням метаболітів з сечею. Метаболіти і незмінений абакавір виявляються в сечі в кількості приблизно 83% від призначеної дози- решта виводиться з калом.

Показання для використання.

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та підлітків віком від 12 років.

Спосіб використання і дози.

Рекомендована доза Трізівіра у дорослих і підлітків, старших 12 років, - по 1 таблетці 2 рази на добу.

Трізівір не слід застосовувати в підлітків і дорослих з масою тіла менше 40 кг, оскільки в фіксованих комбінаціях неможливо скоригувати дозу. Трізівір можна застосовувати незалежно від прийому їжі.

Лікування повинно призначатися доктором, який має досвід терапії ВІЛ-інфекції.

У випадках, коли потрібно припинити лікування одним з складових Трізівіра або зменшити дозу, можна скористатися формами випуску абакавіру, ламівудину та зидовудину.

Порушення функції нирок.

У пацієнтів з порушеною функцією нирок може виникнути необхідність знизити дозу ламівудину або зидовудину. Тому рекомендується призначати окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину пацієнтам зі зниженою функцією нирок (кліренс креатиніну lt; 50 мл / хв).

Порушення функції печінки.

Трізівір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

Дозування у хворих похилого віку.

Спеціальних даних з фармакокінетики у пацієнтів, старших 65 років, немає. Рекомендується звертати особливу увагу на цю групу хворих у зв`язку з можливістю вікового зниження ниркової функції або зміни гематологічних показників.

Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними ефектами

Корекція дози зидовудину може бути необхідною у разі падіння рівня гемоглобіну нижче 9 г / дл або 5,59 ммоль / л або ж падіння кількості нейтрофілів нижче 1,0 х 10⁹/ Л. У цьому випадку потрібно використовувати абакавір, ламівудин та зидовудин в ізольованих формах.

Побічна дія.

Трізівір включає абакавір, ламівудин та зидовудин. Таким чином, при лікуванні Трізівіром можна очікувати побічних явищ, пов`язаних з цими активними компонентами (див. Таблицю нижче). Для багатьох з цих ефектів залишається нез`ясованим, чи пов`язані вони з активними інгредієнтами, широким спектром інших ліків, які використовуються при лікуванні ВІЛ, або є результатом самої хвороби. Оцінки профілем безпеки Трізівіра в клінічних дослідженнях все ще не існує.

Гіперчутливість до абакавіру (див. Також "спеціальні застереження").

У клінічних дослідженнях приблизно в 5% досліджених, що отримували абакавір, розвивалася реакція гіперчутливості, що в окремих випадках закінчилася летально. Вона характеризується симптомами, що вказують на залучення багатьох органів і систем організму. Майже у всіх пацієнтів з реакціями гіперчутливості розвиваються лихоманка і / або висипання (зазвичай плямисто-папульозний або кропив`янка) Як складова частина синдрому, однак іноді спостерігаються реакції без висипань і лихоманки.

Симптоми можуть спостерігатися в будь-який момент лікування абакавіром, проте зазвичай вони виявляються протягом перших 6 тижнів лікування (середній час до початку симптомів - 11 днів).

Явища і симптоми реакції гіперчутливості розглядаються нижче.

Явища, яка спостерігається не менш як у 10% пацієнтів з реакцією гіперчутливості, виділені в тексті жирним шрифтом.

шкіра: висипання (Звичайно плямисто-папульозний або кропив`янка).

Шлунково-кишковий тракт: нудота, блювота, діарея, біль в животі, виразки в ротовій порожнині.

Дихальна система: задишка, кашель, біль в горлі, респіраторний дистрес-синдром у дорослих, дихальна недостатність.

Різне: лихоманка, стомлюваність, загальне нездужання, набряки, лімфоаденопатія, гіпотензія, кон`юнктивіт, анафілаксія.

Неврологія / психіатрія: головний біль, парестезії.

Гематологія: лімфопенія.

Печінка / підшлункова залоза: підвищення показників функції печінки, печінкова недостатність.

Скелетно-м`язова система: міалгії, рідко міоліз, артралгії, підвищення рівня креатинфосфокінази.

Урологія: підвищення рівня креатиніну, ниркова недостатність.

Деяким пацієнтам з гіперчутливістю раніше ставили діагноз захворювань дихальної системи (пневмонія, бронхіт, фарингіт), грипоподібний захворювань, гастроентериту або реакцій на інші препарати. Затримка з`ясування діагнозу гіперчутливості призводила до того, що пацієнти продовжували застосовувати абакавір або відновники його прийому-це спричинило виникнення важчій реакції гіперчутливості або смерть.

Таким чином, слід завжди мати на увазі можливість реакції гіперчутливості, якщо у пацієнтів спостерігаються вищевказані симптоми. Якщо реакцію гіперчутливості не можна виключити, використання Трізівіра або будь-якого іншого препарату, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса), не слід починати знову.

При продовженні терапії симптоми реакції гіперчутливості погіршуються, а після скасування абакавіру зазвичай проходять.

Повторне призначення абакавіру після реакції гіперчутливості призводить до швидкого оновлення симптомів в межах кілька годин. Такий рецидив реакції гіперчутливості може бути більш вираженим, ніж перший прояв, і призвести до небезпечних для життя гіпотензії та смерті. Пацієнти, у яких розвинулася реакція гіперчутливості, повинні припинити використання Трізівіра і більш ніколи не приймати його чи будь-який інший препарат, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса).

Є поодинокі повідомлення про реакції гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли зупинці використання передував один ключовий симптом (наприклад, висипання, лихоманка, стомлюваність / загальне нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми).

У дуже рідкісних випадках були описані реакції гіперчутливості при поновленні терапії у пацієнтів, у яких не було раніше симптомів гіперчутливості.

Побічні явища, описані в зв`язку із застосуванням окремих компонентів Трізівіра

(Побічні явища, які спостерігаються не менш як у 5% пацієнтів, виділені в тексті.)

Важливо: гіперчутливість до абакавіру описана вище.

¹ Лактоацидоз - см. "спеціальні застереження"

²Перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі (див. "спеціальні застереження"). Частота виникнення цього явища залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антиретровірусну комбінацію препаратів.

Побічні дії, пов`язані з абакавіром

Багато з вищезгаданих симптомів (нудота, блювота, діарея, пронос, відчуття втоми, висипання) виникають як складова частина реакції гіперчутливості. Тому хворі з будь-яким з цих симптомів повинні бути ретельно обстежені на наявність в них реакцій гіперчутливості. У разі припинення лікування Трізівіром через наявність хоча б одного з цих симптомів відновлення лікування Трізівіром можливо тільки під безпосереднім контролем лікаря.

Гематологічні побічні явища, пов`язані з зидовудином.

Анемія (що може зажадати трансфузий), нейтропенія, лейкопенія і апластична анемія частіше спостерігаються при застосуванні високих доз (1 200 - 1 500 мг / добу), у пацієнтів з пізніми стадіями ВІЛ-хвороби (особливо з низьким резервом кісткового мозку до початку лікування), а особливо у пацієнтів з кількістю CD4 клітин менше 100 / мм³, може виникнути необхідність у зниженні дози або відміні лікування (див. "спеціальні застереження").

Нейтропенія частіше спостерігається в тих пацієнтів, у яких кількість нейтрофілів, рівень гемоглобіну і рівень вітаміну В₁₂ в сироватці були низькими на початку лікування зидовудином.

Протипоказання.

Використання Трізівіра протипоказано пацієнтам з відомою гіперчутливістю до препарату або будь-якого з його компонентів (абакавіру, ламівудину або зидовудину), а також до будь-якого допоміжного становить препарату.

Трізівір протипоказаний пацієнтам з порушеннями функції печінки.

З огляду на наявність у складі препарату зидовудину, Трізівір протипоказаний пацієнтам з рівнем нейтрофілів нижче 0,75 х 10⁹/ Л або рівнем гемоглобіну нижче 7,5 г / дл або 4,65 ммоль / л.

Передозування.

Передозування Трізівіра не описано. Після гострого передозування зидовудину або ламівудину не спостерігалося специфічних симптомів або явищ, крім тих, які описані в розділі побічних ефектів. Смертельних випадків не було, всі пацієнти одужали. Одноразові дози до 1200 мг і добові дози до 1800 мг абакавіру застосовувалися у пацієнтів під час клінічних досліджень. Ніяких несподіваних побічних реакцій не було описано. Вплив більш високих доз не відомий.

У разі передозування пацієнт повинен бути під наглядом з метою визначення токсичності, при необхідності проводиться стандартна підтримуюча терапія. Ламівудин піддається діалізу, тому при передозуванні можна використовувати постійний гемодіаліз, хоча цей метод достатньо не вивчений. Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений вплив на виведення зидовудину, але прискорюють елімінацію його метаболіту. Невідомо, чи виводиться абакавір за допомогою перитонеального діалізу та гемодіалізу.

За більш детальною інформацією лікар може звернутися до інструкції для медичного застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину.

Особливості використання.

Гіперчутливість до абакавіру (див. "Побічна дія").

У клінічних дослідженнях приблизно в 5% хворих, що отримували абакавір, розвивалися реакції гіперчутливості, що в поодиноких випадках завершилися летально.

прояви

Реакція гіперчутливості характеризується проявом симптомів поліорганного поразки. У більшості пацієнтів частиною синдрому є лихоманка і / або висипання. Деякі інші симптоми гіперчутливості можуть включати стомлюваність, нездужання, шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювання, діарея, біль в животі, а також симптоми з боку дихальної системи, такі як задишка, біль в горлі або кашель і поява змін при рентгенологічному обстеженні (головним чином, локалізованість інфільтратів). Симптоми реакції гіперчутливості можуть проявитися в будь-який момент лікування абакавіром, проте зазвичай вони спостерігаються протягом перших шести тижнів терапії. При продовженні лікування симптоми погіршуються і можуть бути небезпечними для життя. Після скасування абакавіру явища зазвичай проходять.

лікування

Пацієнти, у яких розвинулися явища або симптоми гіперчутливості, повинні негайно звернутися до лікаря. Якщо діагностовано реакція гіперчутливості, Трізівір необхідно негайно скасувати. Трізівір або будь-який інший препарат, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса), ні в якому разі не можна призначати знову після реакції гіперчутливості, оскільки за декілька годин можуть розвинутися більш важкі симптоми, що приведуть до небезпечних для життя гіпотензії та смерті.

Щоб уникнути затримки в постановці діагнозу і звести до мінімуму ризик небезпечних для життя реакції гіперчутливості, Трізівір завжди слід скасовувати в випадках, коли не можна виключити гіперчутливість, навіть якщо можливий інший діагноз (захворювання дихальної системи, грипоподібні хвороби, гастроентерит або реакція на інші препарати) . Трізівір або будь-який інший препарат, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса), не можна призначати знову, навіть якщо після повторного призначення альтернативних препаратів спостерігається рецидив симптомів.

Упаковка Трізівіра включає попереджувальну карту з інформацією для пацієнтів про реакцію гіперчутливості.

Окремі міркування стосуються припинення терапії Трізівіром

Якщо лікування Трізівіром було скасовано і розглядається питання про відновлення лікування, слід оцінити причину скасування для того, щоб переконатися, що у пацієнта не було симптомів реакції гіперчутливості. Якщо не можна виключити реакцію гіперчутливості до Трізівіра або будь-якого іншого препарату, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса), лікування регенерувати не можна.

Отримано окремі повідомлення про реакцію гіперчутливості після повторного призначення абакавіру у випадках, коли скасування передував окремий ключовий симптом (наприклад, висипання, лихоманка, стомлюваність / нездужання, шлунково-кишкові або респіраторні симптоми). Якщо приймається рішення про відновлення використання Трізівіра у цих пацієнтів, це можна робити тільки під безпосереднім контролем лікаря.

В поодиноких випадках реакції гіперчутливості виникали у хворих, які поновлювали лікування Зіагеном, але цьому не передувалі симптоми гіперчутливості. Відновлення лікування Трізівіром цих пацієнтів можливо тільки за умови, що медична допомога буде надана вчасно.

Фактори ризику

Аналіз клінічних факторів ризику розвитку реакцій гіперчутливості до абакавіру показав, що цей ризик у пацієнтів негроїдної раси наполовину менший, ніж у представників інших расових груп разом. Додатково, за даними ретроспективного фармакодинамічної дослідження методом випадок-контроль були ідентифіковані генетичні ризик-фактори, пов`язані з виникненням гіперчутливості до абакавіру. У хворих з підозрою на реакції гіперчутливості до абакавіру частіше виявлявся алельних ген HLA-B5701 порівняно з тими, хто такої реакції не мав.

Розподіл пацієнтів за наявністю в них алельного гена HLA-B5701.

Ця генетична асоціація не вивчалась у проспективних клінічних дослідженнях. Клінічний діагноз очікуваної гіперчутливості до абакавіру залишається основою для прийому клінічного виведення. Тому дуже важливим є постійна скасування використання абакавіру і не відновлення його використання в разі, якщо неможливо виключити розвиток гіперчутливості, незалежно від наявності або відсутності алельного гена HLA-B5701.

Обов`язкова інформація для пацієнтів

Особа, що призначає препарат, повинна переконатися, що пацієнт має подальшої інформацією щодо реакції гіперчутливості:

пацієнти повинні знати про можливу реакцію гіперчутливості до абакавіру, яка може привести до небезпечних для життя наслідків або смерті;

пацієнти, у яких розвинулися ознаки або симптоми, що можуть бути пов`язані з реакцією гіперчутливості, повинні негайно звернутися до лікаря;

пацієнти, які страждають на гіперчутливість до абакавіру, повинні знати, що вони ні в якому разі не повинні приймати Трізівір або будь-який інший препарат, який включає абакавір (Зіаген, Ківекса), знову;

щоб уникнути повторного прийому Трізівіра, пацієнтів, у яких спостерігалася реакція гіперчутливості, слід попросити повернути залишок таблеток в аптеку;

пацієнти, які призупинили прийому Трізівіра з будь причини, особливо через можливі побічні реакції або захворювання, повинні проконсультуватися з лікарем перед оновленням лікування;

кожному пацієнту слід нагадати прочитати інструкцію, вкладену в упаковку Трізівіра. Пацієнтів слід попросити витягти попереджувальну карту, що міститься в упаковці, і завжди мати її при собі.

Лактатоацідоз / важка гепатомегалия з стеатозом.

Лактат-ацидоз і важка гепатомегалия з стеатозом аж до летальних випадків описані в зв`язку із застосуванням антиретровірусних нуклеозидних аналогів у вигляді монотерапії або комбінації, в тому числі абакавіру, ламівудину та зидовудину, для лікування ВІЛ-інфекції. Більшість з цих випадків спостерігалася у жінок.

Клінічними ознаками, що можуть свідчити про розвиток лактоацидозу, є генералізована слабкість, анорексія, раптове невмотивоване зниження маси тіла, гастроентерологічні та респіраторні симптоми (задишка та тахіпное).

Трізівір слід з обережністю застосовувати для лікування всіх хворих, особливо хворих з підвищеним ризиком захворювання печінки. Лікування Трізівіром слід припинити при виникненні у пацієнта клінічних або лабораторних ознак, які навіть ймовірно можуть бути пов`язані з розвитком лактоацидозу або гепатотоксичності (що може включати гепатомегалию і стеатоз навіть за відсутності підвищення рівня трансаміназ).

Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, дорсоцервікальное жирове відкладення (горб бізона), зниження жирових відкладень на кінцівках і обличчі і збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антиретровірусну терапію.

Хоча при застосуванні всіх препаратів групи інгібіторів протеаз і нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які в цілому можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують відомості, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи - Різня.

Крім того, ліподістрофіческій синдром має поліетіологічним характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антиретровірусної терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.

Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.

При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначити рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити згідно з відповідними клінічними рекомендаціями.

Гематологічні побічні реакції

Анемія, нейтропенія і лейкопенія (звичайно вторинна щодо нейтропенії) Можуть розвиватися у пацієнтів, що отримують зидовудин. Це частіше спостерігається при застосуванні високих доз зидовудину (1 200 - 1 500 мг / добу) і у пацієнтів з поганим резервом кісткового мозку до початку захворювання, особливо при пізніх стадіях ВІЛ-хвороби. Тому необхідно ретельно стежити за гематологічними показниками (див. "Протипоказання") Пацієнтів, що отримують Трізівір.

Гематологічні явища звичайно спостерігаються не раніше четвертого - шостого тижня лікування. У пацієнтів з пізніми симптоматичними стадіями ВІЛ-хвороби зазвичай рекомендують проводити аналізи крові не рідше одного разу на два тижні в перші три місяці лікування і не рідше одного разу на місяць пізніше. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби гематологічні побічні явища спостерігаються рідко. Залежно від загального стану пацієнта аналізи крові можна проводити рідше, наприклад, раз на один - три місяці.

Якщо в період лікування Трізівіром розвиваються важка анемія або мієлосупресія, або в разі виснаження резервів кісткового мозку (наприклад, гемоглобін lt; 9 г / дл (5,59 ммоль / л) або кількість нейтрофілів lt; 1,0 х 10⁹/ Л), може бути необхідна додаткова корекція дози зидовудину (див. "Спосіб використання і дози"). Оскільки корекція дози Трізівіра неможлива, слід застосовувати окремі препарати зидовудину, абакавіру та ламівудину.

панкреатит

У пацієнтів, що застосовували абакавір, ламівудин та зидовудин, зрідка реєструвались випадки панкреатиту. Однак залишається невідомим, чи були ці випадки пов`язані із застосуванням препаратів, або з самим ВІЛ-захворювань. Лікування Трізівіром слід негайно припинити, якщо клінічні явища, симптоми або лабораторні показники вказують на можливість панкреатиту.

Пацієнти, одночасно інфіковані вірусом гепатиту В

Клінічні дослідження та досвід застосування ламівудину показують, що у деяких пацієнтів з хронічним гепатитом В можуть спостерігатися клінічні або лабораторні ознаки рецидиву гепатиту після відміни ламівудіна- це може мати більш тяжкі наслідки у пацієнтів з декомпенсованим захворюванням печінки. Якщо Трізівір скасовують у пацієнтів, одночасно інфікованих вірусом гепатиту В, слід розглянути питання про періодичне моніторинг показників функції печінки і маркерів реплікації вірусу гепатиту В.

Синдром імунного відновлення: у ВІЛ-інфікованих хворих з тяжким імунодефіцитом на початку лікування антиретровірусними препаратами може виникнути запальна реакція на асимптоматичну або резидуальную опортуністичну інфекцію та спричинити до тяжкого клінічного стану або загострення симптомів. Зазвичай такі реакції виникають протягом перших тижнів або місяців лікування антиретровірусними препаратами. Відповідними прикладами цього є ретиніт, спричинений цитомегаловірусом, генералізовані або фокальні інфекції, викликані мікобактеріями або Pneumocystis jiroveci (P. Carinii) pneumonia. Яких-небудь запальні явища потрібно без затримки перевірити і починати їх лікування при необхідності.

опортуністичні інфекції

У пацієнтів, незважаючи на використання Трізівіра або будь-який інший антиретровірусної терапії, можуть розвинутися опортуністичні інфекції та інші ускладнення ВІЛ-інфекції. Тому такі пацієнти повинні постійно знаходиться під клінічним наглядом досвідчених лікарів.

передача інфекції

Пацієнтам необхідно пояснити, що сучасна антиретровірусна терапія, включаючи Зіаген, не забезпечує попередження передачі ВІЛ іншим особам статевим шляхом або при контакті з кров`ю. Тому потрібно продовжувати використання адекватних заходів безпеки.

супутні препарати

Пацієнтів слід застерегти від одночасного самостійного застосування інших препаратів (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

корекція дози

У разі необхідності корекції дози слід призначити окремі препарати абакавіру, ламівудину та зидовудину. У цьому випадку лікар повинен звернутися до окремої інформації про ці препарати.

вагітність

Безпека використання Трізівіра в період вагітності не встановлена. За даними репродуктивних досліджень на тваринах застосування ламівудину, абакавіру та зидовудину асоціювалося з низкою змін. Тому використання Трізівіра в період вагітності можливо тільки тоді, коли очікувана користь для матері буде перевищувати можливий ризик для плоду.

Повідомлялося про легкі зникаючі підвищення рівня лактату в сироватці крові, що можуть бути наслідком порушення функції мітохондрій, у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази під час вагітності або пологів. Клінічне значення цього підвищення рівня лактату в сироватці крові невідома. Існують також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, судоми та інші неврологічні захворювання. Однак причинних взаємозв`язків цих події з впливом нуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази під час вагітності або пологів не встановлена. Ці відомості не мають відношення до рекомендацій щодо застосування антиретровірусних препаратів для попередження вертикальної передачі ВІЛ у вагітних.

лактація

ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендують за можливості не годувати грудьми своїх немовлят за будь-яких умов, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції. Ламівудин і зидовудин екскретуються в грудне молоко людини в концентраціях, подібних до тих, які виявляються в сироватці. Вважають, що абакавір також секретується в грудне молоко, однак цей факт не підтверджений. Матерям, які лікуються Трізівіром, не рекомендується годувати дітей грудним молоком.

фертильність

Немає даних про вплив абакавіру, ламівудину та зидовудину на жіночу фертильність. Було встановлено, що зидовудин не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.

Вплив на здатність керувати автомобілем та управляти іншими механізмами

Спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися. Виходячи з фармакологічних характеристик препарату, немає підстав припускати будь-який шкідливий вплив. Але для з`ясування здатності виконувати ці функції необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта і профіль побічних ефектів Трізівіра.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Клінічні дослідження свідчать, що не існує клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином і ламівудином. Оскільки Трізівір включає абакавір, ламівудин та зидовудин, будь-які взаємодій, виявлені для кожного з цих препаратів, можуть спостерігатися і для Трізівіра.

Взаємодії, перелічені нижче, не можуть вважатися вичерпними, проте представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.

Взаємодії щодо абакавіру.

Судячи з результатів експерименту in vitro та відомих шляхів метаболізму абакавіру, можливість взаємодій абакавіру з іншими препаратами, пов`язаних з Р₄₅₀, незначна. Абакавір не проявляє здатності пригнічувати метаболізм, що здійснюється ферментом цитохрому Р₄₅₀ 3А4. In vitro було також встановлено, що абакавір придушує ферменти CYP 3A4, CYP 2C9 або CYP 2D6. Індукція метаболізму в клінічних дослідженнях не спостерігалося. Таким чином, існує незначна можливість взаємодій з антиретровірусними інгібіторами протеаз та іншими препаратами, які метаболізуються більшістю ферментів Р₄₅₀.

Етанол. Метаболізм абакавіру порушується при одночасному застосуванні етанолу, що призводить до збільшення AUC абакавіру приблизно на 41%. Ці відомості не вважаються клінічно значущими. Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

Метадон. У фармакокінетичну дослідженні одночасне використання 600 мг абакавіру двічі на добу з метадоном призвело до зниження C_max абакавіру на 35% і затримки t_max на одну годину, проте AUC залишалися незміненою. Зміни фармакокінетики абакавіру не зважають клінічно значущими. У цьому дослідженні абакавір збільшував середній системний кліренс метадону на 22%. Ця зміна не розглядається як клінічно значиме для більшості пацієнтів, однак в деяких випадках може бути необхідною корекція дози метадону.

Ретиноїди. Ретіноідной частини, такі як изотретиноин, виводяться за участю алкогольдегідрогенази. Взаємодії з абакавіром можливі, але не вивчені.

Взаємодії щодо ламівудину.

Вірогідність метаболічний взаємодій з ламівудином низька через обмежений метаболізм, низький ступінь зв`язування з білками і майже повну ниркову елімінацію ламівудину в незміненому стані. Можливість взаємодії з іншими одночасно застосованими препаратами слід мати на увазі, особливо у випадках, коли основним шляхом виведення є нирковий.

Триметоприм. Застосування триметоприма / сульфаметоксазолу 160 мг / 800 мг (ко-тримоксазол) збільшує на 40% рівень ламівудину завдяки триметоприму. Але, якщо у пацієнта немає ниркової недостатності, коригування дози не потрібно (див. "Спосіб використання і дози"). Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу. Вплив одночасного призначення ламівудину з більш високими дозами ко-тримоксазол, що застосовується для лікування пневмонії, викликаної Pneumocystis carinii, і токсоплазмозу, не вивчалось.

Залцітабд. Ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіном при одночасному призначенні цих препаратів. Тому Трізівір не рекомендується застосовувати в поєднанні з залцитабіном.

Взаємодії щодо зидовудину.

Зидовудин виводиться в основному шляхом кон`югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіти. Активні речовини, які елімінуються переважно шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, здатні пригнічувати метаболізм зидовудину.

Ламівудин. Одночасне використання зидовудину з ламівудином призводить до збільшення концентрації зидовудину на 13% і С_max на 28%. Однак його загальний рівень істотно не змінюється. Ці зміни з впливають на безпеку пацієнта, тому корекція дози не потрібна. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

Фенітоїн. При застосуванні зидовудину у деяких пацієнтів відзначали низький рівень фенітоїну в крові, в одного пацієнта було відзначено підвищений його рівень. Ці спостереження свідчать про необхідність ретельного контролю рівня фенітоїну в крові хворих, які приймають Трізівір і фенітоїн.

Пробенецид. Обмеження відомості свідчать, що пробенецид підвищує період напіввиведення і рівень зидовудину через гальмування глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (і, можливо, самого зидовудину) у присутності пробенециду зменшується.

Рибавірин. Нуклеозидні аналог рибавірин in vitro є антагоністом противірусної активності зидовудину, тому слід уникати одночасного використання Трізівіра з цим медичним препаратом.

Рифампіцин. Обмеження відомості свідчать, що одночасне призначення зидовудину та рифампіцину зменшує рівень зидовудину на 48 ± 34%. Однак клінічне значення цього явища невідома.

Ставудин. Зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні цих препаратів. Тому ставудін не рекомендується призначати в поєднанні з Трізівіром.

Інші препарати, включаючи, але не виключно, ацетилсаліцилову кислоту, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин, можуть змінювати метаболізм зидовудину шляхом конкурентного гальмування глюкуронізації або прямого гальмування мікросомального метаболізму в печінки. Тому необхідно з обережністю застосовувати ці препарати в комбінації з Трізівіром, особливо для тривалого лікування.

Одночасне використання, здебільшого в гострих випадках, з препаратами, який є потенційно нефротоксичними або мають мієлосупресивними властивості (наприклад, пентамідин для системного використання, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин, флюцітозін, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин і доксорубіцин), також може збільшити ризик побічних ефектів зидовудину. При необхідності одночасного використання Трізівіра і будь-якого з цих препаратів слід проводити моніторинг функції нирок та гематологічних параметрів і при необхідності знижувати дозу одного або декілька складових терапії.

З огляду на, що у пацієнтів, які отримують Трізівір, можуть розвиватися опортуністичні інфекції, може бути необхідним призначення профілактичний антибактеріальної терапії, яка може включати котрімоксазол, пентамідин, піриметамін і ацикловір. Обмеження відомості клінічних досліджень свідчать про відсутність істотного збільшення ризику побічних ефектів зидовудину з цими препаратами.

Умови та термін зберігання.

Термін зберігання - 2 роки. Зберігати при температурі не вище 30 ° С в недоступному для дітей місці.