Ретровір розчин
ретровір розчин (Solutio Retrovir)
міжнародна та хімічна назви: зідовудін- 3-азидо-3-деоксітімідін;
Основні фізико-хімічні характеристики: Безбарвний, прозорий, або блідо-жовтий розчин, практично без видимих сторонніх домішок;
склад 1 мл розчину містять 10 мг зидовудину;
допоміжні речовини: кислота соляна концентрована, натрію гідроксид, вода для ін`єкції.
Форма випуску лікарського засобу. Розчин для внутрішньовенних інфузій.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Код АТС J05A F01.
дія ліків.
Фармакодинаміка.
Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірусів, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Потрапляючи в клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапи утворюється зидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК в результаті конкурентної взаємодії з зворотної транскриптази ВІЛ.
дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз еффектівноее для гальмування ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.
Фармакокінетика.
При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення - 1, 1 години, середній загальний кліренс - 27, 1 мл / хв. / Кг, обсяг розподілу - 1, 61 / кг. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, який є свідченням того, що істотним механізмом виведення є тубулярная секреція. Зидовудин проникає через плаценту, виявляється в амніотичної рідини і крові плоду. Зв`язування з білками плазми крові відносно низьке (34 - 38%).
Показання до застосування. Ретровір для внутрішньовенних інфузій показаний для короткочасного лікування серйозних проявів ВІЛ-інфекцій у хворих СНІДом, які не можуть приймати пероральні форми препарату.
Ретровір призначений також для лікування ВІЛ-позитивних вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) а також новонароджених немовлят, оскільки доведено, що Ретровір зменшує ризик трансплацентарной передачі ВІЛ.
Спосіб використання і дози.
Терапія ретровіра повинна починатися доктором, який має досвід в лікуванні ВІЛ-інфекції.
Ретровір для внутрішньовенних інфузій повинен призначатися шляхом повільної внутрішньовенної інфузії розведеного розчину, протягом не менше однієї години.
Ретровір для внутрішньовенних інфузій не можна вводити внутреннемязево.
Розведена: розчин готують асептично безпосередньо перед застосуванням.
Використання у дорослих і підлітків, старших 12 років: 1-2 мг зидовудину / кг маси тіла кожні 4 години. Ефективність нижчих доз для лікування і профілактики неврологічних порушень, пов`язаних з ВІЛ-інфекцією, невідомо.
Призначається Ретровір для внутрішньовенних інфузій лише до того часу, коли можна застосовувати Ретровір для перорального застосування (таблетки або розчин для перорального застосування).
діти:
3 місяці - 12 років: Відомості щодо застосування ретровіра для внутрішньовенного введення у дітей обмежені. Іспользовалалісь дози в межах від 80 до 160 мг / м2 поверхні тіла кожні 6 годин (320-640 мг / м2 на добу).
Діти віком до 3 місяців: Обмеженість наявних даних не дає можливості рекомендувати спеціальне дозування для цієї вікової групи.
Попередження трансмісії від матері до плоду:
Було встановлено, що ефективним є наступний режим дозування ретровіра:
Рекомендована доза препарату для вагітних жінок (вагітність понад 14 тижнів) - 500 мг / день перорально (100 мг 5 разів на день) до початку пологів. Під час пологів Ретровір призначається внутрішньовенно в дозі 2 мг / кг маси тіла протягом 1 години з подальшою внутрішньовенною інфузією по 1 мг / кг / год. до моменту перетину пуповини.
Новонародженим немовлятам Ретровір призначається в дозі 2 мг / кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів. Новонародженим, яким неможливо давати препарат per os, призначається Ретровір внутрішньовенно в дозі 1,5 мг / кг ваги тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.
Ниркова недостатність
У хворих з тяжкою нирковою недостатністю адекватним дозою буде
1 мг / кг внутрішньовенно 3-4 рази на день (еквівалентно пероральної дозі для цієї групи пацієнтів в 300-400 мг). Наступна корекція дози може знадобитися на підставі гематологічних показників або клінічної відкликання на лікування.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.
печінкова недостатність
У хворих на цироз печінки спостерігається акумуляція зидовудину, оскільки знижується ступінь глюкуронізації. Може бути необхідна корекція дози, але з огляду на недостатність даних чітких рекомендацій зробити не можна. За відсутності контролю за рівнем зидовудину в плазмі слід фіксувати ознаки непереносимості і коригувати дозу або збільшувати інтервал між дозами.
Корекція дози у пацієнтів з гематологічними побічними реакціями
У пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується в межах від 7, 5 г / дл (4, 65 ммоль / л) до 9 г / дл (5, 59 ммоль / л) або кількість нейтрофілів - в межах від 0,75 х 109/ Л до 1, 0 х 109/ Л, може бути необхідним зниження дози або перерва в лікуванні ретровіра.
Хворі похилого віку
Фармакокінетика зидовудину у хворих віком понад 65 років не вивчалася, тому спеціальних даних немає. Однак ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування ретровіра.
Побічна дія.
Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.
На тлі лікування ретровіра спостерігаються побічні ефекти, які також можуть бути проявами основної хвороби в сукупності з іншими медичними препаратами, що застосовуються для її лікування. Тому взаємозв`язків між цими ефектами і застосуванням ретровіра важко оцінити, особливо в ускладнених випадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим буде зниження дози або відміна ретровіра для лікування побічних ефектів.
Для з`ясування частоти виникнення побічної дії застосовується така класифікація: дуже часто ³-1 / 10, часто ³-1 / 100 і lt; 1/10, не часто ³-1 / 1000 і lt; 1/100, рідко ³-1 / 10, 000 і lt; 1/1000, дуже редкоlt; 1/10, 000.
Побічна дія з боку системи крові та лімфатичної системи:
Анемія (що може зажадати гемотрансфузій), нейтропенія і лейкопенія. Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг / день) і у пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-інфекції (особливо при низькому резерві кісткового мозку до початку лікування), в тому числі у пацієнтів з кількістю CD4 клітин, меншою за 100 / мм3. У цьому випадку можуть бути необхідними зниження дози або припинення лікування зидовудином. Нейтропенія зустрічається частіше у пацієнтів, у яких на початок терапії ретровіра знижений рівень нейтрофілів, гемоглобіну та вітаміну В12 в плазмі.
Не часто: тромбоцитопенія і панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку. Рідко: істинна еритроцитарна аплазія.
Дуже рідко: апластична анемія.
Метаболічні реакції і реакції. пов`язані з їжею:
Рідко: лактоацидоз без гіпоксемії, анорреакціі.
Психіатричні реакції:
Рідко: тривога і депресія.
Неврологічесчкіе реакції:
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, втрата гостроти розуму, конвульсії.
Серцево-судинні реакції:
рідко: кардіоміопатія.
Респіраторні, грудна клітка і середостіння :
Не часто: задишка.
Рідко: кашель.
гастроентерологічні:
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, біль в животі і діарея.
Не часто: метеоризм.
Рідко: пігментація слизової оболонки рота, порушення смаку та диспепсія. Панкреатит.
Гепатобіліарні:
Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.
Рідко: печінкові дисфункції, такі як важка гепатомегалия з стеатозом.
Шкіра та підшкірні тканини:
Не часто: висипання і свербіж.
Рідко: пігментація нігтів і шкіри, кропив`янка, пітливість.
Скелетно-м`язові:
Часто: міалгії.
Не часто: міопатії.
Легкі і сечовивідна система:
Рідко: часте сечовиділення.
Репродуктивна система і грудні залози:
Рідко: гінекомастія.
Загальні реакції та реакції в місці введення препарату:
Часто: нездужання.
Не часто: лихоманка, генералізований біль і астенія.
Рідко: озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.
Дані щодо застосування ретровіра для внутрішньовенного введення протягом більше 2 тижнів обмежені, однак деякі пацієнти отримували лікування протягом 2 тижнів. Найбільш частими побічними ефектами були анемія, нейтропенія та лейкопенія. Місцеві реакції виникали не часто
За даними клінічних досліджень із застосуванням перорального ретровіра, частота нудоти і інших побічних ефектів, що часто зустрічаються, послідовно зменшується з часом після перших тижнів лікування ретровіра.
Побічні ефекти при попередженні материнсько-ембріональної трансмісії:
У плацебо-контрольованому дослідженні Ретровір в рекомендованих дозах добре переносився вагітними жінками. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.
За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувались ретровіра, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія була необхідна. Анемія проходила через 6 тижнів після завершення лікування ретровіра. Інші побічні ефекти і зміни лабораторних даних були подібні в плацебо-групі і групі, що лікувалася ретровіра. Віддалені результати впливу препарату на плід і немовля невідомі.
Спеціальні застереження.
Хворі повинні бути попереджені від одночасного самостійного застосування інших медикаментів.
Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатна попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров`ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.
Ретровір не лікує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов`язаних з придушенням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що ні лікувалися ретровіра. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на тлі тривалого лікування ретровіра ризик розвитку лімфоми невідомий.
Вагітні жінки, які вирішують питання про лікування ретровіра з метою попередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що в деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.
Гематологічні побічні реакції
У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на тлі лікування ретровіра можна очікувати розвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка зустрічається раніше), нейтропенії (звичайно не раніше 4 тижнів після початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії ( що є вторинною по відношенню до нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1200-1500 мг / день) і у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.
Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При внутрішньовенному введенні ретровіра аналізи крові слід робити не менше 1 разу на тиждень.
При зниженні рівня гемоглобіну в межах від 7, 5 г / дл (4, 65 ммоль / л) до 9 г / дл (5, 59 ммоль / л) або кількості нейтрофілів в межах від 0,75 х 109/ Л до 1, 0 х 109/ Л може бути необхідним зниження дози до появи ознак відновлення кісткового мозку-який інший спосіб прискорити одужання - коротка (2 - 4 тижні) перерва в лікуванні ретровіра. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай в межах 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію ретровіра в менших дозах. Дані щодо застосування внутрішньовенного ретровіра протягом більше 2 тижнів обмежені. У разі значної анемії зменшення дози ретровіра не виключає необхідності гемотрансфузій.
Лактоацидоз / важка гепатомегалия з стеатозом
Випадки розвитку лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії з стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігалися при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антіретровірасних нуклеозидов самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалася у жінок. Препарат повинен з обережністю призначатися кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування ретровіра слід припинити.
Протипоказання. Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.
Ретровір протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістю нейтрофілів (менше 0,75 х 109/ Л) або аномально низьким рівнем гемоглобіну (менше 7, 5 г / дл або 4, 65 ммоль / л).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зидовудин виводиться в основному шляхом кон`югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіти. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.
ламівудин: помірне збільшення Сmax (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
фенітоїн: повідомлялося про низький рівень фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці відомості свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.
Пробеніцид: за обмеженими даними, пробеніцид збільшує середній період напіввиведення і площа під кривою концентрація / час для зидовудину шляхом зниження глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо, і самого зидовудину) зменшується в присутності пробеніциду.
рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrо антивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасного призначення.
рифампіцин: за обмеженими даними, спільне використання зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48% ± 34%, проте клінічне значення цього явища невідома.
ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному призначенні обох медичних препаратів. Тому ставудін не рекомендується поєднувати з зидовудином.
Інші взаємодій: інші активні речовини, серед яких - аспірин, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (список не обмежується тільки цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного гальмування глюкуронізації або прямого гальмування печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації з ретровіра.
Спільне використання, здебільшого в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад, системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазол, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, винкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії ретровіра. Коли спільне використання цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідності знижувати дозу одного або декілька препаратів.
Оскільки деякі хворі, які отримують Ретровір, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін і ацикловір. Обмеження відомості клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Ретровір.
Передозування.
Є досвід використання високих 7, 5 мг / кг маси тіла внутрішньовенного ретровіра кожні 4 години протягом 4 тижнів у 5 пацієнтів. В одного пацієнта з стало відчуття тривоги, в 4 дріх- ніяких небажаних явищ.
Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що перелічені в розділі побічних ефектів (стомлюваність, головний біль, блювота, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленнями про вживання пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищували нормальний терапевтичні рівні, але при цьому не спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.
У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою визначення ознак інтоксикації і призначити відповідну підтримуючу терапію.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіти.
Особливості використання.
вагітність
Було встановлено, що зидовудин проникає через плаценту для людини. Згідно з обмеженими даними про використання ретровіра в період вагітності, застосовувати Ретровір до 14 тижнів вагітності слід тільки тоді, коли потенційна користь для матері буде вищою за можливий ризик для плоду.
Трансмісія від матері до плоду
У дослідженні ACTG076 використання ретровіра у вагітних жінок з терміном вагітності більше 14 тижнів і подальше лікування новонароджених дітей призвело до значного зниження рівня трансмісії ВІЛ від матері до плоду (23% в плацебо-групі порівняно з 8% в групі, яка лікувалася ретровіра). Пероральна терапія ретровіра починаєм між 14 і 34 тижнем вагітності і довгострокова до початку пологів. Під час пологів Ретровір застосовувався внутрішньовенно. Новонароджені діти отримували Ретровір після досягнення віку 6 тижнів. Новонародженим, які не могли перорально приймати Ретровір, він призначався внутрішньовенно.
Віддалених даних про вплив ретровіра на плід і немовля немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу для людини не може бути виключено. Важливість цих даних по відношенню до інфікованим і неінфікованою немовлят, які лікуються ретровіра, невідомо. Однак вагітні жінки, які вирішують лікуватися ретровіра, повинні знати про це.
лактація
Експерти охорони здоров`я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості утримуватися від годування своїх дітей грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ. Після призначення одноразової дози зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці і сироватці крові була приблизно однаковою. З огляду на, що зидовудин і вірус потрапляють в грудне молоко, матерям, які приймають Ретровір, не рекомендується годувати дітей грудьми.
фертильність
Даних про вплив ретровіра на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Ретровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
З даних фармакології діючої речовини не слід можливість будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі нижче 30 ° С в захищеному від світла і недоступному для дітей місці. Термін придатності - 3 роки.
