Ретровір капсули
ретровір капсули (Retrovir capsule)
міжнародна та хімічна назви: зідовудін- 3-азидо-3-деоксітімідін;
Основні фізико-хімічні характеристикиКапсули з твердого непрозорого білого желатину з темно-блакитною смужкою в центрі і написом "Wellcome", "Y9C 100" і зображенням єдинорога;
Склад. 1 капсула містить зидовудину 100 мг;
допоміжні речовини: серцевина - крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, оболонка - титану діоксид, желатин, індигокармін, полісорбат-80, заліза оксид чорний.
Форма випуску лікарського засобу. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусний препарат прямої дії. Нуклеозидні і нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази. Код АТС J05A F01.
дія ліків.
Фармакодинаміка
Зидовудин є противірусним препаратом, активним відносно ретровірасов, включаючи вірус імунодефіциту людини (ВІЛ).
Потрапляючи в клітину, препарат зазнає ряд послідовних перетворень, які каталізуються ферментами клітини. На останньому етапи утворюється зидовудин-трифосфат, який блокує синтез вірусної ДНК в результаті конкурентної взаємодії з зворотної транскриптази ВІЛ.
Дослідження in vitro показують, що потрійна комбінація аналогів нуклеозидів або двох аналогів нуклеозидів з інгібітором протеаз ефективніша для гальмування ВІЛ-індукованих цитопатичних ефектів, ніж один препарат або поєднання двох препаратів.
Міжнародні директиви (Центр контролю та попередження захворюваності, червень 1998р.) Рекомендують у разі випадкового контакту з ВІЛ-інфікованою кров`ю, наприклад, при поранених голкою, негайно (протягом однієї-двох годин) застосовувати комбінацію зидовудину та ламівудину. У разі підвищеного ризику зараження в схему необхідно включити інгібітор протеаз. Рекомендується продовжувати антіретровірасную профілактику протягом чотирьох тижнів. Незважаючи на швидке використання антіретровірасних препаратів, сероконверсія все ж можлива.
Фармакокінетика.
Зидовудин добре абсорбується в шлунково-кишковому тракті, його біодоступність становить 60 - 70%. Максимальна концентрація в плазмі крові при пероральному застосуванні ретровіра в дозі 5 мг / кг кожні чотири години становить 7, 1 мікро (1, 9 мкг / мл). При внутрішньовенному введенні середній період напіввиведення - 1, 1 години, середній загальний кліренс - 27, 1 мл / хв / кг, обсяг розподілу - 1, 61 / кг. Кліренс зидовудину значно перевищує кліренс креатиніну, який є свідченням того, що істотним механізмом виведення є тубулярная секреція. Зидовудин проникає через плаценту, виявляється в амніотичної рідини і крові плоду. Зв`язування з білками плазми крові відносно низьке (34 - 38%).
Показання до застосування. Комбіноване лікування ВІЛ-інфекції у дітей та дорослих разом з іншими антіретровіраснимі препаратами.
Ретровір показаний для використання в разі ВІЛ-позитивної реакції у вагітних і новонароджених.
Спосіб використання і дози.
Терапію ретровіра повинен починати лікар, який має досвід лікування ВІЛ-інфекції.
Використання в лікуванні дорослих і підлітків віком від 12 років: рекомендованою дозою ретровіра в комбінації з іншими антіретровіраснимі препаратами є 500 або 600 мг / день в 2 або 3 прийоми. Раніше в клінічних дослідженнях застосовувалася доза більше 1 000 мг в кілька прийомів. При лікуванні або попередженні неврологічних дисфункції, пов`язаних з ВІЛ, ефективність препарату в дозі, меншій 1 000 мг, невідомо.
діти
6 - 12 років: рекомендованою дозою ретровіра є 360 - 480 мг / м2 поверхні тіла в день, розподілена на 3 або 4 прийоми в комбінації з іншими антіретровіраснимі препаратами. При лікуванні або попередженні ВІЛ-асоційованих неврологічних дисфункції ефективність препарату в дозі, меншій за 720 мг / м2 поверхні тіла в день (180 мг / м2 кожні 6 годин), не відома. Максимальна доза не повинна перевищувати 200 мг кожні 6 годин.
3 місяці - 6 років: препарат дітям до 6 років рекомендується призначати у вигляді розчину для перорагльного використання.
Попередження трансмісії вірусу від матері до плоду
Було встановлено, що ефективними є такі режими дозування ретровіра.
Дослідження ACTG076: рекомендована доза препарату для вагітних (вагітність понад 14 тижнів) - 500 мг / день перорально (100 мг 5 разів на день) до початку пологів. Під час пологів Ретровір вводиться внутрішньовенно в дозі 2 мг / кг маси тіла протягом 1 години з подальшою внутрішньовенною інфузією по 1 мг / кг / год до моменту перетину пуповини.
Новонародженим Ретровір призначається в дозі 2 мг / кг маси тіла перорально кожні 6 годин, починаючи з перших 12 годин після народження і до досягнення віку 6 тижнів. Новонародженим, яким неможливо давати препарат per os, призначається Ретровір внутрішньовенно в дозі 1,5 мг / кг маси тіла протягом 30 хвилин кожні 6 годин.
Дослідження тайських центрів контролю захворюваності Рекомендованою дозою ретровіра для вагітних жінок після 36 тижнів вагітності є 300 мг 2 рази на день до початку пологів, потім 300 мг препарату кожні 3 години від початку пологів до народження дитини.
Ниркова недостатність
Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю адекватним дозою буде 300 - 400 мг на день. Наступна корекція дози може знадобитися на підставі гематологічних показників або клінічної відкликання на лікування.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз не мають істотного впливу на виведення зидовудину, але збільшують виведення глюкуроніду зидовудину. Для хворих з термінальною стадією ниркової недостатності, які перебувають на гемодіалізі або перитонеальному діалізі, рекомендованою дозою є 100 мг кожні 6 або 8 годин.
печінкова недостатність
Корекція дози для пацієнтів з гематологічними побічними реакціями
Для пацієнтів, рівень гемоглобіну яких зменшується в межах від 7, 5 г / дл (4, 65 ммоль / л) до 9 г / дл (5, 59 ммоль / л) або кількість нейтрофілів в межах від 0,75 х 109/ Л до 1, 0 х 109/ Л, може бути необхідним зниження дози або перерва в лікуванні ретровіра.
Хворі похилого віку
Фармакокінетика зидовудину у хворих старше 65 років не вивчалася, тому спеціальних даних немає. Однак ця група пацієнтів потребує особливої уваги, оскільки з віком погіршується функція нирок і змінюються гематологічні показники. Рекомендується відповідний контроль перед і під час застосування ретровіра.
Побічна дія.
Характер побічної дії у дітей та дорослих подібний.
На тлі лікування ретровіра спостерігаються такі побічні ефекти. Вони також можуть бути проявами основної хвороби в сукупності з іншими медичними препаратами, що застосовуються для її лікування. Тому взаємозв`язків між цими ефектами і застосуванням ретровіра важко оцінити, особливо в ускладнених випадках, характерних для розвинутої стадії ВІЛ-хвороби. Виправданим буде зниження дози або відміна ретровіра для лікування ніжсеуказанних побічних ефектів. Частота виникнення побічних ефектів класифікується за такою схемою: дуже часто (gt; 1/10), часто (gt; 1/100, lt; 1/10), не часто (gt; 1/1 000, lt; 1/100), рідко (gt; 1/10 000, lt; 1/1 000), дуже рідко
(Lt; 1/10 000).
Кров і лімфатична система
Часто: анемія (що може зажадати гемотрансфузій), нейтропенія і лейкопенія. Найчастіше це зустрічається при застосуванні високих доз (1 200 -
1 500 мг на добу) і у пацієнтів з розвиненими стадіями ВІЛ (особливо при поганому резерві кісткового мозку до початку лікування), переважно у хворих з кількістю CD4+ клітин менше 100 / мм3. У зв`язку з цими побічними ефектами може бути необхідно зменшити дозу або скасувати терапію. Частота нейтропенії збільшується також у пацієнтів, у яких на початку лікування зидовудином була знижена кількість нейтрофілів, гемоглобіну та рівень вітаміну В12 в сироватці.
Не часто: тромбоцитопенія і панцитопенія з гіпоплазією кісткового мозку.
Рідко: істинна еритроцитарна анемія.
Дуже рідко: апластична анемія.
Метаболізм і порушення травлення
Часто: гіперлактатемія.
Рідко: лактоацидоз, анорексія (див. Розділ "особливості застосування").
Перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі (див. Розділ "особливості застосування"). Частота виникнення цього залежить від багатьох факторів, включаючи конкретну антіретровірасную комбінацію препаратів.
психічні порушення
Рідко: неспокій, депресія.
Нервова система
Дуже часто: головний біль.
Часто: запаморочення.
Рідко: безсоння, парестезія, сонливість, зниження розумової активності, судоми.
Серцево-судинна система
рідко: кардіоміопатія.
Дихальна система
Не часто: задишка.
Рідко: кашель.
Шлунково-кишковий тракт
Дуже часто: нудота.
Часто: блювання, біль в животі, діарея.
Не часто: метеоризм.
Рідко: пігментація слизової оболонки рота, зміна смакових відчуттів, диспепсія. Панкреатит.
Гепатобіліарна система
Часто: підвищення рівня печінкових ферментів і білірубіну.
Рідко: печінкові порушення, наприклад важка гепатомегалия з стеатозом.
шкіра
Не часто: висипання, свербіж.
Рідко: пігментація шкіри і нігтів, кропив`янка, пітливість.
Опорно-руховий апарат
часто: міалгія.
Не часто: міопатія.
Легкі і сечовидільна система
Рідко: часте сечовиділення.
інші
Часто: погане самопочуття.
Не часто: пронос, генералізований біль, астенія.
Рідко: гінекомастія, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром.
За даними клінічних досліджень, частота виникнення нудоти і інших частих побічних ефектів суттєво зменшується після кількох тижнів терапії ретровіра
Побічні ефекти при попередженні материнсько-ембріональної трансмісії:
У плацебоконтролірованном дослідженні Ретровір в рекомендованих дозах добре переносився вагітними. Частота побічних ефектів була такою ж, як і в групі, що отримувала плацебо.
За даними цього ж дослідження, рівень гемоглобіну у немовлят, які лікувались ретровіра, був трохи нижчий, ніж у плацебо-групі, але гемотрансфузія була необхідна. Анемія проходила через 6 тижнів після завершення лікування ретровіра. Інші побічні ефекти і зміни лабораторних даних були подібні в плацебо-групі і групі, що лікувалася ретровіра. Віддалені результати впливу препарату на плід і немовля невідомі.
Протипоказання.
Гіперчутливість до зидовудину або до інших компонентів препарату.
Ретровір протипоказаний пацієнтам з аномально низькою кількістю нейтрофілів (менше 0,75 х 109/ Л) або аномально низьким рівнем гемоглобіну (менше 7, 5 г / дл або 4, 65 ммоль / л).
Передозування.
Специфічних симптомів або ознак гострого передозування зидовудину, окрім тих, що перераховані в розділі "Побічна дія" (Стомлюваність, головний біль, блювота, поодинокі випадки гематологічних змін), немає. За повідомленнями про вживання пацієнтом невідомої кількості зидовудину, рівні зидовудину в крові більш ніж у 16 разів перевищували нормальний терапевтичні рівні, але при цьому не спостерігалося ніяких клінічних, біохімічних або гематологічних наслідків.
У разі передозування необхідно ретельно обстежити пацієнта з метою визначення ознак інтоксикації і призначити відповідну підтримуючу терапію.
Гемодіаліз і перитонеальний діаліз мають обмежений ефект на виведення зидовудину, але прискорюють виведення його глюкуронідного метаболіти.
Особливості використання.
Хворі повинні бути попереджені щодо одночасного самостійного застосування інших медикаментів.
Хворим необхідно повідомити, що лікування не здатна попередити трансмісію ВІЛ іншим особам при сексуальному контакті або контакті із зараженою кров`ю. Тому потрібно вживати відповідних заходів безпеки.
Ретровір не лікує ВІЛ-інфекцію, і у пацієнта залишається ризик розвитку хвороб, пов`язаних з придушенням імунітету, включаючи опортуністичні інфекції та новоутворення. Хоча встановлено, що ризик розвитку опортуністичних інфекцій зменшується, даних про розвиток пухлин, включаючи лімфоми, недостатньо. За даними лікування пацієнтів з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби, ризик розвитку лімфоми у них такий же, як і у пацієнтів, що ні лікувалися ретровіра. У пацієнтів з початковою стадією ВІЛ-хвороби на тлі тривалого лікування ретровіра ризик розвитку лімфоми не відомий.
Вагітні, які вирішують питання про лікування ретровіра з метою попередження ВІЛ-трансмісії до дитини, повинні знати, що в деяких випадках, незважаючи на лікування, ВІЛ-трансмісія може відбутися.
Гематологічні побічні реакції
У хворих з розвинутою стадією ВІЛ-хвороби на тлі лікування ретровіра можна очікувати розвиток анемії (звичайно не раніше 6 тижнів від початку лікування, але зрідка зустрічається раніше), нейтропенії (Звичайно не раніше 4 тижнів від початку лікування, але іноді раніше) та лейкопенії (що є вторинною по відношенню до нейтропенії). Це трапляється частіше при застосуванні високих доз (1 200 - 1 500 мг / день) і у пацієнтів з низьким резервом кісткового мозку перед лікуванням, особливо при розвинутих стадіях ВІЛ-хвороби.
Слід ретельно контролювати гематологічні параметри. При розвинутій стадії ВІЛ-хвороби рекомендується аналіз крові робити не менше 1 разу на 2 тижні протягом перших 3 місяців лікування і не менше 1 разу на місяць в подальшому. У пацієнтів з ранніми стадіями ВІЛ-хвороби (коли резерв кісткового мозку ще задовільний) гематологічні побічні ефекти виникають не часто. Залежно від клінічного стану пацієнта аналіз крові проводиться рідше, наприклад кожні 1 - 3 місяці.
При зниженні рівня гемоглобіну від 7, 5 г / дл (4, 65 ммоль / л) до 9 г / дл (5, 59 ммоль / л) або кількості нейтрофілів від 0,75 х 109/ Л до 1, 0 х 109/ Л може бути необхідним зниження дози до появи ознак відновлення кісткового мозку-який інший спосіб прискорити одужання - коротка (2 - 4 тижні) перерва в лікуванні ретровіра. Відновлення кісткового мозку відбувається зазвичай протягом 2 тижнів, після чого можна знову почати терапію ретровіра в менших дозах. У разі значної анемії зменшення дози ретровіра не виключає необхідності гемотрансфузій.
Лактоацидоз / важка гепатомегалия з стеатозом
Випадки розвитку лактоацидозу і тяжкої гепатомегалії з стеатозом, включаючи летальні випадки, спостерігалися при лікуванні ВІЛ-інфекції аналогами антіретровірасних нуклеозидов самостійно або в комбінації, включаючи зидовудин. Більшість цих випадків спостерігалася у жінок.
Клінічними ознаками розвитку лактоацидозу можуть бути генералізована слабкість, анорексія та раптове ненамеріваеме зниження маси тіла, гастроентерологічні симптоми та симптоми з боку дихальної системи (задишка та тахіпное).
Препарат повинен з обережністю призначатися кожному пацієнту, але особливо хворим з факторами ризику розвитку захворювань печінки. При появі клінічних або лабораторних ознак розвитку лактоацидозу або гепатотоксичності лікування ретровіра слід припинити (навіть через відсутність підвищення рівня трансаміназ).
Перерозподіл жирових відкладень: перерозподіл / акумуляція жирових відкладень на тілі, включаючи ожиріння центрального генезу, збільшення жирових відкладень у дорсоцервікальних ділянках а також зниження на кінцівках і обличчі, збільшення молочних залоз, підвищений рівень ліпідів у сироватці крові та рівень глюкози крові спостерігаються як у вигляді окремих симптомів, так і разом у деяких пацієнтів, які отримують комбіновану антіретровірасную терапію .
У той час як і при застосуванні всіх препаратів класу інгібіторів протеаз та інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів можливе виникнення одного або більше специфічних побічних симптомів, які в цілому можуть бути віднесені до явищ ліподистрофії, існують відомості, що ризик їх виникнення при застосуванні різних препаратів цієї групи різний .
Крім того, ліподістрофіческій синдром має поліетіологічним характер, де має значення, наприклад, стан ВІЛ-хвороби, вік пацієнта, тривалість антіретровірасной терапії, що відіграють важливу роль і можуть мати синергічний ефект.
Довготривалі наслідки вищезазначених побічних дій на сьогодні невідомі.
При клінічному обстеженні слід звертати увагу на фізичні ознаки перерозподілу жирових відкладень, визначити рівень ліпідів сироватки та глюкози крові. Лікування порушення в розподілі ліпідів слід проводити в клініці.
вагітність
Було встановлено, що зидовудин проникає через плаценту для людини. Згідно з обмеженими даними про використання ретровіра в період вагітності, застосовувати Ретровір до 14 місяців вагітності слід тільки тоді, коли потенційна користь для матері буде вищою за можливий ризик для плоду.
Існують повідомлення про помірне транзиторне підвищення рівня сироваткового лактату, що може бути наслідком мітохондріальної дисфункції у новонароджених і немовлят, на яких мали вплив інгібітори зворотної транскриптази нуклеозидів в період знаходження в животі матері або під час пологів. Клінічне значення цього не відома. Є також поодинокі повідомлення про затримку розвитку, напади та інші неврологічні захворювання. Однак причинних взаємозв`язків між цими випадками та впливом інгібіторів зворотної транскриптази нуклеозидів в період знаходження в животі матері або під час пологів, не встановлена. Ці відомості не впливають на існуючі рекомендації щодо застосування антіретровірасних препаратів у вагітних з метою запобігання вертикальної трансмісії ВІЛ.
Трансмісія від матері до плоду
У дослідженні ACTG076 використання ретровіра у вагітних з терміном вагітності більше 14 тижнів і подальше лікування новонароджених призвело до значного зниження рівня трансмісії ВІЛ від матері до плоду (23% в плацебо-групі порівняно з 8% в групі, яка лікувалася ретровіра). Пероральна терапія ретровіра починаєм між 14-м і 34-м тижнем вагітності і довгострокова до початку пологів. Під час пологів Ретровір застосовувався внутрішньовенно. Новонарджені отримували Ретровір після досягнення віку 6 тижнів. Новонародженим, які не могли перорально приймати Ретровір, він призначався внутрішньовенно.
За даними тайських дослідження CDC, використання тільки перорального ретровіра з 36 тижнів вагітності до початку пологів зменшувало рівень трансмісії ВІЛ від матері до плоду з 19% в плацебо-групі до 9% в групі, що отримувала Ретровір. У цьому дослідженні нихто з матерів не годувать дитину грудьми.
Отдаленниех даних про вплив ретровіра на плід і немовля немає. Базуючись на даних досліджень канцерогенності та мутагенності на тваринах, ризик канцерогенезу для людини не може бути виключено. Важливість цих даних щодо інфікованих і неінфікованих немовлят, які лікуються ретровіра, не відома. Однак вагітні, які вирішують лікуватися ретровіра, повинні знати про це.
лактація
Експерти охорони здоров`я рекомендують ВІЛ-інфікованим жінкам по можливості утримуватися від годування своїх дітей грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ. Після застосування одноразової дози зидовудину 200 мг ВІЛ-інфікованим жінкам середня концентрація препарату в грудному молоці і сироватці крові була приблизно однаковою. З огляду на, що зидовудин і вірус потрапляють в грудне молоко, жінкам, які приймають Ретровір, не рекомендується годувати дітей грудьми.
фертильність
Даних про вплив ретровіра на жіночу фертильність немає. Встановлено, що Ретровір не впливає на кількість, морфологію та рухливість сперматозоїдів у чоловіків.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
З даних фармакології чинного речовини не вітікае можливість будь-якого шкідливого впливу на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами. Але, незважаючи на це, слід завжди мати на увазі загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів препарату при вирішенні питання про можливість виконання цих видів діяльності.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Зидовудин виводиться в основному шляхом кон`югації в печінці до неактивного глюкуронідного метаболіти. Активні речовини, що також елімінуються шляхом печінкового метаболізму, особливо через глюкуронізацію, потенційно можуть затримувати метаболізм зидовудину. Взаємодії, описані нижче, не є вичерпними, але представляють класи медичних препаратів, при призначенні яких слід бути обережними.
Ламівудин: помірне збільшення Сmax (28%) зидовудину спостерігається при одночасному застосуванні з ламівудином, однак загальна концентрація (AUC) істотно не змінюється. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.
Фенітоїн: повідомлялось про низький рівень фенітоїну в крові деяких хворих, які отримували Ретровір, хоча в одного хворого був виявлений високий рівень. Ці відомості свідчать, що при одночасному застосуванні обох препаратів слід ретельно контролювати рівень фенітоїну.
Пробенецид: за обмеженими даними, пробенецид збільшує середній період напіввиведення і площа під кривою "концентрація / час" для зидовудину шляхом зниження глюкуронізації. Ниркова екскреція глюкуроніду (можливо і самого зидовудину) зменшується в присутності пробенециду.
Рибавірин: аналог нуклеозиду рибавірин є антагоністом in vitrо антивірусної активності зидовудину, тому слід уникати їх одночасного призначення.
Рифампіцин: за обмеженими даними, спільне використання зидовудину та рифампіцину зменшує AUC зидовудину на 48% ± 34%, проте клінічне значення цього явища не відома.
Ставудин: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при одночасному застосуванні обох медичних препаратів. Тому ставудін не рекомендується поєднувати з зидовудином.
Інші взаємодій: інші активні речовини, серед яких - ацетилсаліцилова кислота, кодеїн, морфін, метадон, індометацин, кетопрофен, напроксен, оксазепам, лоразепам, циметидин, клофібрат, дапсон та ізопринозин (список не обмежується тільки цими препаратами), можуть впливати на метаболізм зидовудину шляхом конкурентного гальмування глюкуронізації або прямого гальмування печінкового мікросомального метаболізму. Тому потрібно мати на увазі можливість взаємодії при призначенні цих медичних препаратів, особливо для хронічного лікування, в комбінації з ретровіра.
Спільне використання, переважно в гострих випадках, з потенційно нефротоксичними або мієлосупресивними препаратами (наприклад системним пентамідином, дапсоном, піриметаміном, ко-тримоксазол, амфотерицином, флуцитозином, ганцикловіром, інтерфероном, винкристином, вінбластином і доксорубіцином) також може збільшувати ризик побічної дії ретровіра. Коли спільне використання цих медичних препаратів є необхідним, слід ретельно контролювати функцію нирок та гематологічні параметри, у разі необхідності знижувати дозу одного або декілька препаратів.
Оскільки деякі хворі, які отримують Ретровір, можуть страждати від опортуністичних інфекцій, може бути доцільним профілактичне призначення антимікробних препаратів. Така профілактика може включати ко-тримоксазол, пентамідин у вигляді аерозолю, піриметамін і ацикловір. Обмеження відомості клінічних досліджень свідчать, що при одночасному застосуванні з цими препаратами не спостерігається збільшення частоти розвитку побічних реакцій на Ретровір.
Умови та термін зберігання.
Зберігати при температурі не вище 30 ° С в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці. Термін придатності - 5 років.
