Вірасепт порошок

Вірасепт порошок (Pulvis Viracept)

Загальна характеристика:

міжнародна та хімічна назви: Нелфінавір (3S, 4aS, 8aS) -N-tert-Butyl-2 - [(2R, 3R) -3- (3,2-cresotamido) -2-hydroxy-4- (phenyl-thio) butyl] decahydro-3 -isoguinolinecarboxamide monomethanesulfonate (salt);

Основні фізико-хімічні характеристики: Порошок від білого до світло-коричневого кольору.

Склад. 1 г порошку містить нелфінавіру мезилату (безводного) 58,5 мг, що відповідає 50 мг нелфінавіру;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, мальтодекстрин, калію фосфат двозаміщений, кросповідон, гідроксипропілметилцелюлоза 2910, аспартам, сахарози пальмитат, натуральна і синтетична ароматизуючі добавки.

Форма випуску. Порошок для перорального застосування.

Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби для системного застосування. Інгібітори протеази. Код АТС-J05A E04.

дія ліків. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеінових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до зараження. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів вкрай важливо для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв`язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, який призводить до утворення незрілих вірусних частинок, нездатних до зараження інших клітин.

Комбінація Вірасепту з іншими протіретровіруснимі препаратами зменшує вірусемію і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведених досліджень і досліджень, які тривають, свідчить про те, що Вірасепт уповільнює прогресування захворювання.

Фармакокінетика.

Всмоктування.

Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 - 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягаються, як правило, через 2 - 4 год. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 годину протягом 28 днів (однакове стан) максимальні концентрації в плазмі досягають 3 - 4 мкг / мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) - 1 - 3 мкг / мл. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дало можливість припустити, що всмоктується приблизно 78% перорально прийнятої дози.

Вплив їжі на всмоктування після перорального застосування

При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації в плазмі і площа під кривою «концентрація - час» постійно були в 2 - 3 рази вищими, ніж після прийому натще. Збільшення плазматичних концентрацій після прийому препарату під час їжі не залежить від вмісту жиру в їжі.

розподіл

У людини і тварин розрахований обсяг розподілу (2 - 7 л / кг) перевищувала загальний обсяг води в організмі, що дає можливість припускати значне проникнення нелфінавіру в тканини. Хоча досліджень для людини не проводилося, одноразове введення ¹⁴З-нелфінавіру в дозі 50 мг / кг щурам показало, що його концентрації в головному мозку були нижчими, ніж в інших тканинах, однак in vitro перевищували 95% ефективної противірусної концентрації (ЕС95). У сироватці нелфінавір переважно (98%) зв`язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільної нелфінавіру.

метаболізм

Після одноразового перорального прийому 750 мг ¹⁴З-нелфінавіру незмінений нелфінавір стає 82 - 86% від усієї радіоактивності в плазмі. У плазмі були виявлені один основний і кілька побічних метаболітів, які утворюються шляхом окислення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку саму противірусну дію, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р-450, в тому числі CYP3A.

виведення

Показники перорального кліренсу після одноразового (24 - 33 л / год) і повторного прийомів (26 - 61 л / год) вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період напіввиведення з плазми, як правило, стають 2,5 - 5 год. Велика частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила ¹⁴З-нелфінавір, визначалася в кале- радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його чисельними оксіметаболітамі. У сечі зазначалося тільки 1 - 2% прийнятої дози, в основному - у вигляді незміненого нелфінавіру.

Фармакокінетика у дітей

У дітей віком від 2 до 13 років пероральний кліренс нелфінавіру приблизно в 2 - 3 рази вище, ніж у дорослих. Призначення Вірасепту у вигляді порошку для внутрішнього використання або таблеток в дозах близько 20 - 30 мг / кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти однакових концентрацій в плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які отримують по 500 - 750 мг на добу розподілених на три прийоми.

Показання для використання. Вірасепт показаний для лікування ВІЛ-1-інфікованих у комбінації з іншими противірусними засобами.

Спосіб використання і дози.

Порошок Вірасепт призначають всередину, при прийомі їжі.

Діти віком від 2 до 13 років включно. Дітям рекомендовано призначати препарат у вигляді порошку для перорального прийому з розрахунку на разову дозу 20 - 30 мг / кг три рази на добу. У вигляді таблеток призначають дітям, які можуть проковтнути таблетку і з масою тіла від 18 кг.

В упаковці міститься мірна ложка, яка містить 1 г порошку, що відповідає 50 мг нелфінавіру.

Рекомендована для дітей кількість порошку Вірасепту для прийому три рази на добу така:

Порошок можна змішувати з водою, молоком, сумішами для штучного годування, в тому числі: соевимі- соєвим молоком- пудингом і т.д. Вірасепт, змішаний з цими продуктами, рекомендується використовувати не пізніше, ніж через 6 годин. Не рекомендується змішувати порошок Вірасепту з кислими середовищами (апельсиновий або яблучний сік, яблучний соус). Додавати воду в флакони з порошком Вірасепту не можна.

Порушення функції печінки та нирок.

на даний час немає даних щодо застосування в цих категорій хворих.

Побічна дія. Безпека Вірасепту оцінювалася у хворих, які отримували препарат у вигляді монотерапії або спільно з нуклеозидним аналогами. Більшість небажаних явищ, які спостерігалася, були виражені слабо. Найчастіше побічна дія Вірасепту - діарея.

Рідше (2-10%) в клінічних дослідженнях спостерігалися такі побічні реакції:

шкіра і придатки шкіри: висипання;

шлунково-кишкові порушення: метеоризм, нудота, біль в животі;

організм в цілому: астенія;

ендокринні порушення і метаболізм: рідко відмічалися гіперглікемія, виникнення цукрового діабету, загострення вже існуючого. У деяких випадках гіперглікемія носила виражений характер і супроводжувалася кетоацидозом. У деяких випадках необхідна медикаментозна корекція гіперглікемії. Чіткої зв`язку призначення Вірасепту і виникнення гіперглікемії немає.

Можливі ліпідні порушення, які проявляються перерозподілом жирової тканини, гіпертригліцеридемією, гіперхолестеринемією.

У будь-якому випадку протягом лікування необхідно контролювати рівень ліпідів і глюкози в крові.

зміни лабораторних показників: зниження числа нейтрофілів, підвищення числа лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази і аланінамінотрансферази.

Протипоказання. Клінічно значуще гіперчутливість до нелфінавіру або будь-якого компонента, що входить до складу препарату.

Передозування. Дані про гострі передозування Вірасепту для людини обмежені. Специфічного антидоту при передозуванні Вірасепту немає. Препарат, що ні всмоктався, видаляють, викликаючи блювоту, або шляхом промивання шлунка. Для видалення препарату, що ні всмоктався, доцільно призначати активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв`язується з білками, діаліз навряд чи буде видалити достатні кількості препарату з крові.

Особливості використання.

запобіжні заходи

Нелфінавір метаболізується і виводиться в основному печінкою. Отже, необхідно з обережністю призначати Вірасепт хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дози Вірасепту, отже, порушення функції нирок навряд чи зможе вплинути на концентрації нелфінавіру в плазмі.

Безпека і ефективність нелфінавіру у дітей віком до 2 років не встановлені. Отже, нелфінавір можна призначати дітям до 2 років тільки в цьому випадку, коли потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.

Є повідомлення про збільшення частоти кровотеч, у тому числі - спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів у хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази. Деяким хворим доводилося призначати фактор VIII. Більш ніж у половині описаних випадків лікування інгібітором протеази продовжували або спочатку переривали, а потім відновники. Передбачається наявність причинного зв`язку між інгібіторами протеази і даними типу побічних дій, хоча її механізм не з`ясований. Отже, хворих на гемофілію необхідно попереджати про можливе підвищення ризику кровотеч.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р-450 3А (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно з обережністю одночасно призначати його з індукторами CYP3A або потенційно токсичними препаратами, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. За даними, отриманими in vitro, в терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.

Інші протіретровірусние препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки діданозин рекомендується приймати натщесерце, Вірасепт слід приймати під час їжі через 1 годину після диданозину або більш, ніж за 2 години до прийому диданозину.

Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після триразового прийому ритонавіру по 500 мг 2 рази на добу супроводжувався збільшенням площі під кривою "концентрація в плазмі - час" (AUC) для нелфінавіру на 152% і продовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 156%. Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після прийому індинавіру по 800 мг через кожні 8 годину протягом 7 днів супроводжувався збільшенням площі під кривою AUC для нелфінавіру на 83% і продовженням періоду напіввиведення нелфінавіру на 22%. Одноразовий прийом 800 мг індинавіру після прийому Вірасепту по 750 мг три рази на добу протягом 7 днів призводило до 51% збільшення площі під кривою AUC для індинавіру і п`ятиразового підвищення мінімальних концентрацій (через 8 годину після прийому), але не підвищувало максимальну концентрацію. Безпека цієї комбінації препаратів не встановлений. Одноразовий прийом Вірасепту в дозі 750 мг після триразового прийому саквінавіру по 1200 мг 3 рази на добу супроводжувався збільшенням площі під кривою AUC для нелфінавіру на 30%. Одноразовий прийом 1200 мг саквінавіру після прийому Вірасепту по 750 мг три рази на добу протягом 4 днів призводив до збільшення площі під кривою AUC для саквінавіру на 392%. Безпека цієї комбінації не встановлена.

Індуктори ферментів метаболізму. Рифампіцин зменшує площу під кривою AUC нелфінавіру на 82%. Інші потужні індуктори CYP3A (невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) також можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Вірасепт, необхідно лікування вищезгаданими препаратами, лікар повинен знайти їм альтернативу. Одночасне призначення Вірасепту і рифабутину призводить до зниження площі під кривою AUC нелфінавіру на 32% і до збільшення площі під кривою AUC рифабутину приблизно на 200%. При одночасному застосуванні Вірасепту і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.

Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Вірасепту і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не приводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Вірасепт можна призначати одночасно з кетоконазолом і іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флуконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).

Інші можливі взаємодій. Вірасепт підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно аби уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмії. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Вірасепт не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень на цю тему не проводилося, потужні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, триазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Вірасепту, оскільки їх седативний ефект може тривати. Вірасепт може збільшувати плазматичні концентрації інших речовин, який є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, в таких випадках за хворими потрібно чітко спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.

З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом / сульфаметоксазолом і іншими макролідами не очікуються.

Умови та термін зберігання. Вірасепт порошок зберігати при температурі не вище 30 ° С в недоступному для дітей місці. Термін зберігання - 2 роки.