Нелвір
Нелвір (Nelvir)
міжнародна та хімічна назви: nelfinavir- [(3S) - [2 (2S *, 3S *), 3a, 4ab, 8ab]] - N- (1, 1-диметилетил) декагідро-2- [2-гідрокси-3 - [(3-гідрокси -2-метілбензоіл) аміно] -4- (фенілтіо) бутил] -3-ізохінолінкарбоксамід моно-метансульфіонат (сіль);
основні фізико-хімічні властивості: світло-блакитного кольору таблетки капсулоподібної форми, з центральною лінією розлому на одному боці і гладкі на іншому;
склад 1 таблетка містить нелфінавіру мезилату еквівалентно 250 мг нелфінавіру;
допоміжні речовини: кросповідон, кремнію діоксид колоїдний, крохмаль, полісорбат 80, барвник "Індигокармін", Целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.
Форма випуску лікарського засобу. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Противірусні препарати прямої дії. Інгібітори протеази. Код АТС J05AE04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеінових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до зараження. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів дуже важливо для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв`язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, який призводить до утворення незрілих вірусних частин, які можуть до зараження інших клітин.
Комбінація Нелвіра з іншими противірусними препаратами зменшує вірусні навантаження в сироватці і збільшує кількість CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведених і тривають досліджень вказує на те, що Нелвір уповільнює прогресування захворювання.
Противірусна активність нелфінавіру in vitro була продемонстрована в умовах гострої і хронічної ВІЛ-інфекції в лініях лімфобластний клітин, лімфоцитах, моноцитах і макрофагах периферичної крові. Нелфінавір активний проти широкого спектра лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 і ВІЛ-2, штаму ROD. Нелфінавір виробляє адитивний і синергічний ефект щодо ВІЛ як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази без посилення їх цитотоксичності.
Перехресна резистентність до нелфінавіру та інгібіторів зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до нелфінавіру.
Фармакокінетика. Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500-750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2-4 год. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 год. протягом 28 днів (однакове стан) максимальні концентрації в плазмі становлять 3-4 мкг / мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) - 1-3 мкг / мл. Після одноразового прийому різних доз концентрації нелфінавіру в плазмі зростали швидше, ніж відповідні дози. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується приблизно 78% перорально прийнятої дози.
При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації в плазмі в 2-3 рази вище, ніж після прийому натще. Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.
У людини розрахований обсяг розподілу (2-7 л / кг) перевищувала загальний обсяг води в організмі, що дозволяє допускати велике проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці великий обсяг нелфінавіру (98%) зв`язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільної нелфінавіру.
Після одноразового перорального прийому 750 мг 14З-нелфінавіру незмінений нелфінавір стає 82-86% радіоактивності в плазмі. У плазмі були виявлені один основний і кілька вторинних метаболітів, що утворюються шляхом окислення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку ж противірусну дію, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, в тому числі CYP3A.
Показники перорального кліренсу після одноразового (24-33 л / год.) І повторного прийому (26-61 л / год.) Вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період термінальної фази напіввиведення в плазмі, як правило, дорівнював 2, 5-5 годину. Велике частина (87%) перорально прийнятої дози в 750 мг, що містила 14З-нелфінавіру, виявилася в кале- радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його чисельними оксіметаболітамі. У сечі виявлялося лише 1-2% прийнятої дози, в основному - у вигляді незміненого нелфінавіру.
Фармакокінетика у дітей. У дітей віком від 2 до 13 років при пероральному введенні кліренс нелфінавіру приблизно в 2-3 рази вище, ніж у дорослих. Призначення препарату у вигляді таблеток в дозах приблизно 20-30 мг / кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти однакових концентрацій в плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які отримують по 500-750 мг 3 рази на добу.
Показання до застосування. Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей, разом з протіретровіруснимі препаратами з групи нуклеозидних аналогів.
Спосіб використання і дози. Таблетки призначають внутрішньо, переважно - під час їжі.
Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг (три таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.
Діти від 2 до 13 років включно: по 20-30 мг / кг 3 рази на добу.
Побічна дія. Більшість з небажаних явищ, яка спостерігається, виражені слабо. Найбільш частим побічним дією препарату може бути діарея.
Рідше можуть з`явитися такі побічні реакції, як висипання на шкірі, метеоризм, нудота, болі в животі, астенія, зниження кількості нейтрофілів, підвищення кількості лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази і аланінамінотрансферази.
Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату.
Передозування. Дані про гостре передозування Нелвіра для людини обмежені. Специфічного антидоту при передозуванні Нелвіра немає. Препарат видаляють, викликаючи блювоту, або промиванням шлунка. Для видалення препарату, що ні всмоктався, доцільно призначити активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв`язується з білками, діаліз навряд чи усуне значні кількості препарату з крові.
особливості використання. Нелфінавір метаболізується, в основному, в печінці. Отже, необхідно дотримуватися обережності при призначенні Нелвіра хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1-2% дози Нелвіра, отже, порушення функції нирок навряд чи зможе вплинути на концентрації нелфінавіру в плазмі.
Безпека і ефективність нелфінавіру у дітей молодше 2 років не встановлена. Отже, нелфінавір варто призначати дітям до 2 років тільки в цьому випадку, якщо потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.
У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів.
Клінічний досвід використання нелфінавіру у вагітних жінок відсутній. До появи додаткових даних Нелвір варто призначати при вагітності тільки у виняткових випадках.
Дані щодо екскреції нелфінавіру з жіночим молоком відсутні. До появи додаткових даних жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони отримують Нелвір. ВІЛ-інфікованим жінкам не рекомендується годувати дітей немовлят грудьми через загрозу зараження дітей.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р450 (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. Згідно з даними, отриманими in vitro, в терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.
Інші противірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки діданозин рекомендується приймати натщесерце, Нелвір варто приймати під час їжі через 1 годину. після диданозину або більш, як за 2 години. до прийому диданозину.
Індуктори ферментів метаболізму. Могутнє індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, який приймає Нелвір, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, необхідно шукати їм альтернативу. При спільному прийомі Нелвіра і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.
Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелвіра і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значимого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелвір можна призначати одночасно з кетоконазолом і іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).
Інші можливі взаємодій. Нелвір підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно, щоб уникнути важких або загрозливих для життя аритмії. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелвір не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальних досліджень не проводилося, потужні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, триазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелвіром, оскільки їх седативний ефект може тривати. Нелвір може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, який є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, в таких випадках хворих потрібно ретельно спостерігати на предмет ознак токсичності цих препаратів.
З урахуванням відомого профілю метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом / сульфаметоксазолом і іншими макролідами не очікуються.
Нелвір здатний знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.
Терміни та умови зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, сухому місці, при температурі не вище 25 ° С.
Термін придатності - 2 роки.
