Нелфінер
Нелфінер (Nelfiner)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: nelfinavir- [(3S) - [2 (2S *, 3S *), 3a, 4ab, 8ab]] - N- (1, 1-диметилетил) декагідро-2- [2-гідрокси-3 - [(3-гідрокси -2-метілбензоіл) аміно] -4- (фенілтіо) бутил] -3-ізохінолінкарбоксамід моно-метансульфіонат (сіль);
основні фізико-хімічні властивості: овальні двоопуклі таблетки, блакитного кольору, вкриті оболонкою, з лінією розлому з одного боку;
склад 1 таблетка містить нелфінавіру 250 мг;
допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремній колоїдний безводний, тальк очищений, повідон, магнію стеарат, метилпарабен, пропілпарабен, натрію кроскармелоза, гідроксипропілметилцелюлоза, поліетиленгліколь 6000, барвник індиго кармін, титану діоксид, метилен хлорид.
Форма випуску лікарського засобу. Пігулки покриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Інгібітори протеази.
Код АТС J05A Е04.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка. Протеаза вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) - фермент, необхідний для протеолітичного розщеплення поліпротеінових попередників вірусу на окремі білки, що входять до складу ВІЛ, здатного до зараження. Розщеплення цих вірусних поліпротеїнів дуже важливо для дозрівання інфекційного вірусу. Нелфінавір зв`язується з активною ділянкою протеази ВІЛ і перешкоджає розщепленню поліпротеїнів, який призводить до утворення незрілих вірусних частин, які можуть до зараження інших клітин.
Комбінація Нелфінера з іншими противірусними препаратами зменшує вірусні навантаження в сироватці і збільшує число CD4-клітин. Попередній аналіз раніше проведених і сучасних досліджень вказує на те, що Нелфінер уповільнює прогресування захворювання.
Противірусна активність нелфінавіру in vitro була продемонстрована в умовах гострої і хронічної ВІЛ-інфекції в лініях лімфобластних клітин, лімфоцитах, моноцитах і макрофагах периферичної крові. Нелфінавір активний відносно широкого спектра лабораторних штамів і клінічних ізолятів ВІЛ-1 і ВІЛ-2, штаму ROD. Нелфінавір проявляє адитивний і синергічний ефект як компонент подвійних і потрійних комбінованих режимів терапії, до яких входять інгібітори зворотної транскриптази без посилення їх цитотоксичності.
In vitro були виведені ізоляти ВІЛ зі зниженою чутливістю до нелфінавіру. Генотипування варіанту вірусу, чутливість якого була знижена в 9 разів, показало унікальне заміщення аспарагінової кислоти (D) на аспарагін (N) в протеази ВІЛ в амінокислотним залишку 30 (D30N).
Перехресна резистентність між нелфінавіром і інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна, оскільки ці препарати діють на різні ферменти-мішені. Ізоляти ВІЛ, стійкі до аналогів нуклеозидів і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази, зберігають in vitro чутливість до нелфінавіру.
Фармакокінетика. Після одноразового або багаторазового перорального прийому 500 - 750 мг (2 або 3 таблетки по 250 мг) нелфінавіру під час їжі максимальні концентрації препарату в плазмі досягалися, як правило, через 2 - 4 години. Після багаторазового прийому по 750 мг через кожні 8 годин протягом 28 днів (однакове стан) максимальні концентрації в плазмі становили 3 - 4 мкг / мл, а мінімальні (безпосередньо перед прийомом наступної дози) - 1 - 3 мкг / мл. Абсолютна біодоступність препарату не визначена, однак дослідження з радіоактивною міткою, з урахуванням великої кількості метаболітів, що виявляються в сечі, дозволило припустити, що всмоктується близько 78% перорально прийнятої дози.
При прийомі препарату під час їжі його максимальні концентрації в плазмі в 2 - 3 рази вище, ніж після прийому натще. Збільшення концентрацій у плазмі після прийому препарату під час їжі не залежало від вмісту жиру в їжі.
У людини розрахований обсяг розподілу (2 - 7 л / кг) перевищувала загальний обсяг води в організмі, що дає можливість припустити значне проникнення нелфінавіру в тканини. У сироватці нелфінавір практично повністю (98%) зв`язується з білками. Високі концентрації саквінавіру в плазмі збільшують відсоток вільної нелфінавіру.
Після одноразового перорального прийому 750 мг 14З-нелфінавіру незмінений нелфінавір стає 82 - 86% від радіоактивності в плазмі. У плазмі були виявлені один основний і кілька побічних метаболітів, що утворюються шляхом окислення. Головний оксиметаболіт in vitro має таку саму противірусну дію, як і вихідний препарат. In vitro метаболізм нелфінавіру здійснюється під впливом численних ізоферментів цитохрому Р450, в тому числі CYP3A.
Показники перорального кліренсу (24 - 33 л / год) після одноразового і (26 - 61 л / год) повторного прийому вказують на помірну і високу печінкову біодоступність нелфінавіру. Період напіввиведення термінальної фази в плазмі, як правило, дорівнював 2, 5 - 5 год. Значна частина (87%) перорально прийнятої дози 750 мг, що містила 14З-нелфінавіру, виявилася в кале- радіоактивність калових мас була зумовлена міченим нелфінавіром (22%) і його чисельними оксіметаболітамі. У сечі виявлялося лише 1 - 2% прийнятої дози, в основному у вигляді незмінного нелфінавіру.
Фармакокінетика у дітей. У дітей віком від 2 до 13 років пероральний кліренс нелфінавіру приблизно в 2 - 3 рази вище, ніж у дорослих. Призначення препарату у вигляді таблеток в дозах близько 20 - 30 мг / кг 3 рази на добу під час їжі дозволяє досягти однакових концентрацій в плазмі, аналогічних таким у дорослих хворих, які отримують по 500 - 750 мг 3 рази на добу.
Показання до застосування. Комбінована терапія ВІЛ-1-інфікованих дорослих і дітей (разом з протіретровіруснимі препаратами групи нуклеозидних аналогів).
Спосіб використання і дози. Таблетки призначають внутрішньо, переважно під час їжі.
Дорослі і діти старше 13 років: по 750 мг (3 таблетки по 250 мг) 3 рази на добу.
Діти від 2 до 13 років включно: по 20 - 30 мг / кг 3 рази на добу.
Побічна дія. Більшість небажаних явищ, яка спостерігається, виражені незначною мірою. Найбільш частим побічним дією препарату може бути діарея.
Рідше можуть виникнути такі побічні реакції, як висипання на шкірі, метеоризм, нудота, біль в животі, астенія, зниження числа нейтрофілів, підвищення числа лімфоцитів, підвищення активності креатинкінази і аланінамінотрансферази.
Протипоказання. Гіперчутливість до компонентів препарату.
Передозування. Дані про гостре передозування Нелфінера для людини обмежені. Специфічного антидоту при передозуванні Нелфінера немає. Препарат видаляють, викликаючи блювоту або промиванням шлунка. Для видалення препарату, що ні всмоктався, доцільно призначити активоване вугілля. Оскільки нелфінавір значною мірою зв`язується з білками плазми, малоймовірно, що діаліз буде ефективним для видалення значної кількості препарату з крові.
Особливості використання. Нелфінавір метаболізується, в основному, в печінці. Отже, необхідно дотримуватися обережності при призначенні Нелфінера хворим з порушенням функції печінки. Із сечею виводиться лише 1 - 2% дози Нелфінера, отже, порушення функції нирок навряд чи зможе вплинути на концентрації нелфінавіру в плазмі.
Безпека і ефективність нелфінавіру у дітей молодше 2 років не встановлена. Отже, нелфінавір можна призначати дітям до 2 років тільки в цьому випадку, якщо потенційні переваги терапії перевищують можливий ризик.
У хворих на гемофілію, які одержують інгібітори протеази, можливо збільшення частоти кровотеч, у тому числі спонтанних підшкірних гематом і гемартрозів.
Клінічний досвід використання нелфінавіру у вагітних жінок відсутній. До появи додаткових даних Нелфінер можна призначати при вагітності тільки у виняткових випадках.
Дані щодо екскреції нелфінавіру з жіночим молоком відсутні. Жінкам рекомендується припинити годування груддю, якщо вони отримують Нелфінер.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Нелфінавір метаболізується частково системою цитохрому Р450 3А (CYP3A). Хоча нелфінавір не так сильно пригнічує CYP3A, як інші відомі інгібітори (індинавір, ритонавір, кетоконазол), необхідно дотримуватися обережності при одночасному призначенні індукторів CYP3A або потенційно токсичних препаратів, які самі метаболізуються за допомогою CYP3A. За даними, отриманими in vitro, в терапевтичних концентраціях нелфінавір навряд чи пригнічує активність інших ізоферментів цитохрому Р450.
Інші противірусні препарати. Клінічно значущих взаємодій між нелфінавіром і нуклеозидними аналогами (особливо зидовудином + ламівудином, ставудином і ставудином + диданозином) не спостерігалося. Оскільки діданозин рекомендується приймати на порожній шлунок, Нелфінер слід приймати під час їжі через 1 годину після диданозину або більш, ніж за 2 години до прийому диданозину.
Індуктори ферментів метаболізму. Сильні індуктори CYP3A (рифампіцин, невірапін, фенобарбітал, фенітоїн, карбамазепін) можуть зменшити концентрації нелфінавіру в плазмі. Якщо хворому, що приймає Нелфінер, необхідне лікування вищезгаданими препаратами, необхідно шукати їм альтернативу. При одночасному прийомі Нелфінера і рифабутину дозу останнього потрібно зменшити наполовину.
Інгібітори ферментів метаболізму. Одночасне призначення Нелфінера і сильного інгібітора CYP3A кетоконазолу не призводить до клінічно значущого збільшення концентрацій нелфінавіру в плазмі. Отже, Нелфінер можна призначати одночасно з кетоконазолом і іншими специфічними інгібіторами CYP3A (флюконазолом, ітраконазолом, азитроміцином, кларитроміцином, еритроміцином).
Інші можливі взаємодій. Нелфінер підвищує концентрації терфенадину в плазмі, отже, їх не слід призначати одночасно аби уникнути тяжких або загрозливих для життя аритмії. Оскільки ймовірні аналогічні взаємодії з астемізолом і цизапридом, Нелфінер не слід призначати одночасно з цими препаратами. Хоча спеціальні дослідження з цього приводу не проводилися, сильні седативні засоби, які метаболізуються CYP3A, наприклад, триазолам або мідазолам, також не слід застосовувати разом з Нелфінером, оскільки їх седативний ефект може тривати. Нелфінер може збільшувати плазмові концентрації інших речовин, які є субстратами для CYP3A (наприклад, блокаторів кальцієвих каналів), отже, в таких випадках хворих потрібно ретельно обстежити на предмет ознак токсичності цих препаратів.
З огляду на відомий профіль метаболізму, клінічно значущі взаємодії з дапсоном, кларитроміцином, триметопримом / сульфаметоксазолом і іншими макролідами не очікуються.
Нелфінер здатний знижувати концентрації пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні.
Умови та термін зберігання. Зберігати при температурі не вище 25 ° С, в захищеному від світла і недоступному для дітей місці. Термін придатності - 2 роки.
