Дифлюкан розчин для інфузій

Дифлюкан розчин для інфузій (Solutio Diflucan pro infusionibus)

діюча речовина: флуконазол- 1 мл розчину містить 2 мг флуконазолу;

допоміжні речовини: натрію хлорид для парентерального використання, вода для ін`єкцій.

Лікарська форма. Розчин для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протигрибкові засоби для системного використання, похідні триазолу. Код АТС J02A C01.

Клінічні характеристики.

Криптококоз, включаючи криптококовий менінгіт та інфекції іншої локалізації (наприклад, легенів, шкіри). Лікування носіїв та хворих на СНІД, пацієнтів після трансплантації органів, та інших пацієнтів, які отримують терапію імуносупресанти.

Флуконазол можна застосовувати як підтримуючу терапію з метою профілактики рецидивів криптококозу у хворих на СНІД.

Генералізований кандидоз, включаючи кандидемію, дисемінований кандидоз та інші форми інвазивної кандидозної інфекції (ураження черевної порожнини, ендокарда, ока, дихальних і сечовидільної шляхів). Лікування пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які знаходяться у відділенні інтенсивної терапії та отримують цитостатичну та імуносупресивну терапію чи перебувають під впливом інших факторів, що робить їх більш схильними до кандидозів.

Кандидоз слизових оболонок: ураження ротоглотки, стравоходу, неінвазивна бронхопульмональная інфекція, кандидурія, шкірно-слизовий і хронічний атрофічний кандидоз (кандидоз спричинений зубним протезом). Лікування носіїв та хворих СНІДом. Як запобіжний препарат рецидиву орофарингеального кандидозу у хворих на СНІД.

Генітальний кандидоз, включаючи вагінальний кандидоз, гострий або рецидивуючий і кандидозний баланіт. Профілактичне використання з метою зниження частоти рецидивів вагінального кандидозу (3 і більше рецидивів на годину).

Попередження грибкової інфекції у пацієнтів із злоякісними новоутвореннями, які схильні таким інфекцій внаслідок хіміотерапії або променевої терапії.

Дерматомікози - мікоз стоп, мікоз гладенької шкіри, паховий дерматомікоз, різнобарвний лишай, лишай нігтів (оніхомікоз) і шкірні кандидозні інфекції.

Глибокі ендемічні мікози - у хворих з неушкодженою імунною системою, кокцидіомікоз, паракокцидіомікоз, споротрихоз і гістоплазмоз.

Терапія може бути розпочата до виникнення результатів культураль або інших лабораторних досліджень, а при їх отримані додаються й антимікробні препарати.

сумісність

Дифлюкан для внутрішньовенного введення сумісний з наступними розчинами:

а) розчин Рінгера;

б) розчин Хартмана;

в) розчин калію хлориду в декстрозі;

г) 4, 2% розчин натрію бікарбонату;

д) амінофузін;

є) 0, 9% розчин натрію хлориду.

Дифлюкан можна вводити в інфузійну систему разом з одним з перерахованих вище розчинів. Хоча випадки неспецифічної несумісності препарату з іншими засобами не описані, змішувати його з іншими препаратами перед інфузією не рекомендується.

Здатність впливати на швидкість реакції при керуванні автотранспортом або іншими механізмами. Досвід використання флуконазолу свідчить про те, що погіршення здатності керувати автомобілем та механізмами, пов`язане з прийомом препарату, малоймовірно.

антикоагулянти

У здорових чоловіків-добровольців, які застосовували варфарин, флуконазол збільшував протромбіновий час на 12%.

У пострегістраційних дослідженнях були повідомлення про кровотечі (утворення гематом, кровотеча з носа, шлунково-кишкові кровотечі, гематурія та мелена), пов`язані зі збільшенням протромбінового часу у пацієнтів, які отримували флуконазол одночасно з варфарином. Необхідний пильний контроль за протромбінового часу у хворих, які застосовують кумаринові антикоагулянти.

азитроміцин Одночасне разове пероральне використання азитроміцину в дозі 1200 мг всередину і флуконазолу в дозі 800 мг внутрішньо не привело до яких-небудь значущих фармакокінетичних взаємодій між флуконазолом і азитроміцином. Не має значного впливу на фармакокінетику при взаємодії флуконазолу і азитроміцину.

Бензодіазепіни (короткої дії)

При призначенні мідазоламу всередині використання флуконазолу призводить до значного підвищення концентрації першого і до виникнення психомоторних реакцій.

Цей ефект мідазоламу більш виражений при прийомі флуконазолу в капсулах, порівняно з флуконазолом, що вводився внутрішньовенно.

Якщо пацієнту, який отримує лікування флуконазолом, необхідно призначити бензодіазепін, дозу останнього слід зменшити, а за пацієнтом встановити пильне спостереження.

цизаприд

При одночасному застосуванні флуконазолу і цизаприду описані поодинокі випадки небажаних реакцій з боку серця, включаючи пароксизмальну шлуночкову тахікардію типу «пірует». Одночасне призначення 200 мг флуконазолу один раз на добу і 20 мг цизаприду чотири рази на добу призводило до значимого зростання концентрації цизаприду в плазмі крові і подовження інтервалу QT.

Пацієнтам, які отримують флуконазол, призначення цизаприду протипоказане.

циклоспорин

За даними кінетичного дослідження, у реципієнтів пересаджених нирок флуконазол у дозі 200 мг / добу повільно збільшував концентрацію циклоспорину. Однак в ході іншого дослідження при багаторазовому прийомі флуконазолу по 100 мг / добу змін рівня циклоспорину в реципієнтів кісткового мозку не спостерігалося. При лікуванні флуконазолом рекомендується визначити концентрацію циклоспорину в крові.

Гідрохлортіазид

При дослідженні кінетики взаємодії у здорових добровольців, які застосовували флуконазол, багаторазове використання гідрохлортіазиду призводило до підвищення концентрації флуконазолу в плазмі на 40%. Вплив на цей показник не потребує зміни в дозуванні флуконазолу у пацієнтів, які застосовують діуретики, але лікарі не повинні забуваті про можливу взаємодію.

оральні контрацептиви

При прийомі 50 мг флуконазолу не було помічено ніякого суттєвого впливу на рівні гормонів, тоді як при прийомі 200 мг / добу спостерігалось збільшення площі під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу на 40% і левоноргестролу на 24%.

У дослідженні при прийомі флуконазолу в дозі 300 мг один раз на тиждень площа під кривою концентрація-час (АUС) етинілестрадіолу і норетиндрону була більшою відповідно на 24% і на 13%. Малоймовірно, що багаторазовий прийом флуконазолу в зазначених дозах мав негативний вплив на ефективність комбінованих оральних контрацептивів.

фенітоїн

Одночасне призначення Дифлюкана і фенітоїну може супроводжуватися підвищенням концентрації фенітоїну до клінічно значущого ступеня.

Якщо необхідне сумісне використання двох препаратів, потрібен моніторинг рівня фенітоїну та підбір його дози для забезпечення терапевтичної концентрації в сироватці крові.

рифабутин

Повідомлялося про взаємодію флуконазолу і рифабутину, результатом якого було підвищення сироваткових рівнів останнього.

При одночасному призначенні флуконазолу і рифабутину описані випадки увеїту.

Слід чітко спостерігати за хворими, які отримують рифабутин та флуконазол одночасно.

рифампіцин

Одночасне призначення флуконазолу і рифампіцину призвело до зниження АUС на 25% і тривалості періоду напіввиведення флуконазолу на 20%.

У хворих, які отримують одночасно рифампіцин і флуконазол, необхідно розглянути доцільність збільшення дози останнього.

препарати сульфонілсечовини

Флуконазол при одночасному прийомі подовжував період напіввиведення пероральних препаратів сульфонілсечовини (хлорпропаміду, глібенкламіду, гліпізиду та толбутаміду) у здорових добровольців.

Флуконазол і пероральні сульфонілсечовини препарати можна призначати сумісно хворим на цукровий діабет, але при цьому необхідно звертати увагу на можливий розвиток гіпоглікемії.

такролімус

Надходили повідомлення про взаємодію флуконазолу і такролімусу, внаслідок якого відбувалося підвищення сироваткових рівнів останнього. При одночасному призначенні флуконазолу і такролімусу описано випадки підвищення нефротоксичності.

Слід ретельно наглядати за хворими, які отримують такролімус і флуконазол одночасно.

терфенадин

У зв`язку з випадками тяжких аритмических порушень при одночасному застосуванні флуконазолу і терфенандіна були проведені дослідження стосуються взаємодій цих препаратів.

У дослідженні при застосуванні флуконазолу в дозі 200 мг на добу спостерігали подовження інтервалу QT. При застосуванні доз 400 та 800 мг було показано, що флуконазол у дозі 400 мг на добу і більше значно підвищує концентрації терфенадину в плазмі крові.

Одночасне призначення флуконазолу в дозах 400 мг на добу і більше з терфенадином протипоказано.

Лікування флуконазолом у дозах менше 400 мг на добу в поєднанні з терфенадином необхідно проводити під постійним контролем.

теофілін

Прийом флуконазолу по 200 мг протягом 14 днів призвів до зниження середньої швидкості кліренсу теофіліну з плазми на 18%.

При лікуванні флуконазолом хворих, які застосовують теофілін в високих дозах, або хворих з підвищеним ризиком токсичної дії теофіліну, необхідно спостерігати за симптомами передозування теофілліна- при їх появі терапію потрібно змінити належним чином.

зидовудин

Кінетичні дослідження показали підвищення рівнів зидовудину, які, були пов`язані зі зниженням перетворення останнього на його основний метаболіт. За хворими, які застосовують таку комбінацію, необхідно спостерігати з метою визначення побічної дії зидовудину.

астемізол

Використання флуконазолу у пацієнтів, які одночасно приймають астемізол або інші препарати, що метаболізуються системою цитохрому P₄₅₀, може супроводжуватися підвищеними концентраціями даних препаратів у сироватці крові. При відсутності достовірної інформації, слід діяти обережно під час одночасного призначення флуконазолу. За пацієнтами, слід чітко спостерігати.

Дослідження взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилися, тому взаємодія є потенційно можливою.

Фармакологічні властивості.

Фармакодинаміка.

Флуконазол - представник нового класу триазольних протигрибкових засобів, потужний селективний інгібітор синтезу стеролів у клітинах грибів.

Показана активність флуконазолу при опортуністичних мікозах, у тому числі викликаних Саndida spp., включаючи генералізований кандидоз у тварин з пригніченим іммунітетом- Сryptococcus neoformans- включаючи внутрішньочерепні інфекції- Місrоsporum spp. і Тychophyton spp.

Показана також активність флуконазолу на моделях ендемічних мікозів у тварин, в тому числі при інфекціях, викликаних Blastomyces dermatitides, Соссіdioides іттіtis (Включаючи внутрішньочерепні інфекції) і Ніstoplasma capsulatum у тварин з нормальним і пригніченим імунітетом.

Відомі випадки суперінфекції, викликаної видами Саndida, іншими, ніж C. albicans, які мають природну нечутливість до флуконазолу (наприклад, Саndida krusei). Такі випадки потребують альтернативної антимикотической терапії.

Флуконазол є високоспецифічним до цитохром Р₄₅₀ залежних фунгального ферментів. Флуконазол у дозі 50 мг в день протягом 28 днів не впливає на концентрацію тестостерону в плазмі у чоловіків і концентрацію стероїдних гормонів у жінок дітородного віку.

Флуконазол у добовій дозі від 200 до 400 мг не чинить значного клінічного ефекту на рівень ендогенних стероїдів або на стимульовану АКТГ відповідь у здорових чоловіків добровольців. Перехресних дослідження з антипірином вказують на відсутність впливу флуконазолу в дозі 50 мг, при одноразовому або багаторазовому застосуванні, його на метаболізм.

Фармакокінетика.

Концентрація препарату в плазмі крові є пропорційним дозі. Рівноважна 90% концентрація досягається на 4-5 добу лікування препаратом, при багаторазовому застосуванні один раз в день.

Введення першого дня ударної дози, що в 2 рази перевищує звичайну добову дозу, дозволяє досягти рівноважної 90% концентрації вже на другий день. Фактичний обсяг розподілу препарату підходить до загального обсягу води в організмі.

Ступінь зв`язування флуконазолу з білками крові не перевищує 11-12%.

Флуконазол досягає високої проникаючої здатності в усіх досліджених рідких середовищах організму. Рівні препарату в слині і мокроті такі ж самі, як і концентрації його в плазмі крові. У хворих на грибковий менінгіт рівень флуконазолу у спинномозковій рідині досягає 80% його концентрації в плазмі крові.

Високі концентрації флуконазолу в шкірі, вищі за сироваткові показники, досягаються в роговому шарі, шарі епідерміс-дерма і в потових залозах. Флуконазол накопичується в роговому шарі шкіри. При застосуванні препарату в дозі 50 мг один раз на добу концентрація флуконазолу після 12 днів становила 73 мкг / г і через 7 днів після припинення лікування концентрація становила 5, 8 мкг / г. При застосуванні дози 150 мг один раз на тиждень концентрація флуконазолу в роговому шарі на 7-й день становила 23, 4 мкг / г і через 7 днів після іншої дози - 7, 1 мкг / г.

Концентрація флуконазолу в нігтях після 4-х місяців прийому 150 мг один раз на тиждень була 4, 05 мкг / г у здорових і 1, 8 мкг / г у хворих ногтях- флуконазол виявлявся в пробах нігтів через 6 місяців після закінчення лікування.

Препарат в основному виводиться нирками, причому, приблизно 80% введеної дози виявляється в сечі в незмінному стані. Кліренс флуконазолу пропорційної кліренсу креатиніну. Циркулюючі метаболіти не виявлені.

Тривалий період напіввиведення з плазми крові, який становить 30 годину. при пероральному застосуванні в дозі 150мг одноразово, дозволяє вводити флуконазол одноразово при вагінальному кандидозі і застосовувати один раз на добу або один раз в тиждень при інших захворюваннях.

Фармакокінетичніпараметри флуконазолу в дітей

У таблиці наведено фармакокінетичніпараметри флуконазолу при внутрішньовенному застосуванні у дітей.