Апо-флутамид
Апо-Флутамід (Apo-Flutamide)
міжнародна та хімічна назви: flutamide- 2-метил-N- [4-нітро-3- (трифторметил) феніл] пропанамід;
Основні фізико-хімічні характеристики: Світло-жовті, круглі двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням "АРО" з одного боку та рискою для поділу і тисненням "FLUT", А під ним "250" з іншого боку;
Склад. 1 таблетка містить 250 мг флутаміду;
допоміжні речовини: магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний, лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, кроскармелоза натрію, гідроксипропілметилцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, поліетиленгліколь, титану діоксид, барвник D&C жовтий № 10 алюмінієвий лак (14 - 18%), віск карнаубський.
Форма випуску. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антиандрогенні кошти. Код АТС L02B B01.
дія ліків. Фармакодинаміка. Флутамід є сильним нестероїдним антиандрогеном. Було продемонстровано, що він інгібує захоплення андрогенів, а також зв`язування андрогенів з ядерними рецепторами в клітинах тканин-мішеней. Відомо, що рак передміхурової залози є андроген чутливим. Прогресування захворювання уповільнюється при блокуванні дії андрогенів і / або видаленні джерела андрогенів (наприклад, шляхом кастрації).
Після прийому флутаміду відзначається підвищення рівнів тестостерону і естрадіолу в плазмі крові.
Фармакокінетика. Флутамід швидко і повністю абсорбується. Після одноразового перорального прийому 200 мг флутаміду, поміченого ізотопом тритію, більша частина радіоактивності була виведена з сечею і тільки незначна кількість з фекаліями (4,2% за 72 години). Флутамід швидко і екстенсивно метаболізується. Ідентифіковано як мінімум 6 метаболітів флутаміду. Основним метаболітом в плазмі крові через 1 годину після прийому препарату є біологічно активна -гідроксильованого похідна (23%). Основним метаболітом в сечі є 2-аміно-5-нітро-4- (трифторметил) фенол.
Максимальні концентрації в плазмі біологічно активного -гідроксильованого метаболіту досягалися приблизно за 2 години, що свідчить про його швидке утворення з флутаміду. Період напіввиведення зазначеного метаболіту з плазми крові становив близько 6 годин.
При багаторазовому пероральному прийомі доз по 250 мг 3 рази на добу однакові концентрації флутаміду і його активного метаболіту (виходячи з результатів фармакокінетичного моделювання) в плазмі крові здорових добровольців літнього віку досягалися після прийому четвертої дози. Період напіввиведення активного метаболіту в геріатричних добровольців становив 8 годин при одноразовому прийомі та 9,6 години в однаковому стані.
При одінаковиех концентраціях флутаміду в плазмі крові in vivo від 24 до 78 нг / мл його зв`язування з білками плазми крові стає 94 - 96%. При одінаковиех концентраціях активного метаболіту флутаміду в плазмі крові in vivo від 1556 до 2284 нг / мл його зв`язування з білками плазми крові стає 92 - 94%.
Показання до застосування. У складі комплексної терапії з агоністами лютеїнізуючого гормону рилізинг - гормону (ЛГРГ) для лікування метастатичного раку передміхурової залози (стадії D2) - Для ад`ювантної терапії після орхіектомії з метою досягнення максимальної андрогенної блокади.
У комплексі з агоністами лютеїнізуючого гормону рилізинг - гормону (ЛГРГ) до і в період зовнішньої променевої терапії пацієнтам з масовим місцево раком передміхурової залози стадій B2 і C.
Спосіб використання і дози. Рекомендована доза Апо-Флутаміду в об`єднанні з орхіектомією або агоністами ЛГРГ - 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3 рази на добу з восьмигодинними інтервалами. У разі використання в поєднанні з агоністами ЛГРГ терапію флутамідом можна починати або одночасно, або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.
При лікуванні масивного місцево поширеного раку передміхурової залози стадій B2 і C рекомендована доза - 1 таблетка (250 мг флутаміду) 3 рази на добу з восьмигодинними інтервалами. Терапію флутамідом необхідно починати або одночасно, або за 24 години до початку лікування агоністами ЛГРГ.
Прийом Апо-Флутаміду необхідно починати за вісім тижнів до початку зовнішньої променевої терапії і продовжувати протягом усього курсу променевої терапії.
Побічна дія. Найбільш частими небажаними побічними реакціями при монотерапії флутамідом є гінекомастія і / або болісність грудних залоз, іноді в поєднанні з галактореєю. Ці явища зникають при припиненні лікування або зниженні дози. Частота випадків гінекомастії значно знижується при супутньому застосуванні агоністів ЛГРГ.
При терапії флутамідом в об`єднанні з агоністами ЛГРГ найчастіше спостерігаються такі побічні ефекти, як припливи жару (61%), втрата лібідо (36%) і імпотенція (33%). Відомо, що вони асоціюються з низькими рівнями андрогенів в сироватці крові і спостерігаються при монотерапії агоністами ЛГРГ.
Нижче відмічені різні небажані побічні ефекти, які спостерігалися при комбінованої терапії флутамідом і агоністами ЛГРГ. Їх причинний зв`язок з терапією флутамідом не встановлена, деякі з перерахованих ефектів часто спостерігаються у літніх пацієнтів.
Побічні ефекти з боку серцево-судинної системи
Гіпертензія спостерігалася в 1% пацієнтів. Були відзначені окремі випадки тромбофлебіту, легеневої емболії і інфаркту міокарда.
Побічні ефекти з боку центральної нервової системи
Побічні ефекти з боку центральної нервової системи (сонливість, сплутаність свідомості, депресія, тривога, нервозність) спостерігалися в 1% пацієнтів. В поодиноких випадках відзначалися безсоння, втома, головний біль, запаморочення, слабкість, нездужання, неясність зору і зниження лібідо.
Побічні ефекти з боку ендокринної системи
Гінекомастія розвивалася в 9% пацієнтів. В поодиноких випадках спостерігалися болючість грудних залоз, іноді в поєднанні з галактореєю.
Побічні ефекти з боку шлунково-кишкового тракту
Нудота / блювання спостерігалися в 11% пацієнтів, діарея - у 12%, анорексія - у 4%, інші шлунково-кишкові порушення - в 6% пацієнтів. Також були повідомлення стосуються підвищення апетиту, диспепсії і запорів.
Побічні ефекти з боку системи кровотворення
Анемія відзначалася в 6% пацієнтів, лейкопенія - у 3%, тромбоцитопенія - у 1% пацієнтів.
Побічні ефекти з боку печінки і жовчної системи
Клінічно виражений гепатит і жовтяниця спостерігалися менш ніж у 1% пацієнтів.
дерматологічні реакції
Роздратування в місцях ін`єкцій і висипання на шкірі спостерігалися в 3% пацієнтів. Були відзначені реакції фоточутливості.
Інші побічні ефекти
При тривалій терапії флутамідом іноді виникали свербіж, екхімоз, оперізувальний лишай, спрага, лімфедема, люпойдній синдром, гематурія, зниження кількості сперматозоїдів. Набряки розвивалися в 4% пацієнтів. Нейром`язові симптоми і симптоми з боку сечостатевої системи спостерігалися в 2% пацієнтів. Побічні ефекти з боку дихальної системи спостерігалися менш ніж у 1% пацієнтів.
Додаткова інформація про побічні ефекти
Надходили пост-маркетингові повідомлення про такі небажані побічні ефекти, як гемолітична анемія, макроцитарная анемія, метгемоглобінемія, сульфгемоглобінемія, реакції фоточутливості (еритема, виразки на шкірі, бульозні висипання, епідермальнийнекроліз), зміни кольору сечі на бурштинових або світло-зелений, що може бути викликане дією флутаміду і / або його метаболітів. Також спостерігалися холестатичнажовтуха, печінкова енцефалопатія і некроз печінки. Ураження печінки звичайно були оборотні після припинення терапії, але були і летальні випадки внаслідок тяжкого ураження печінки, асоційованого з лікуванням флутамідом.
лабораторні показники
При терапії флутамідом відзначалося підвищення рівнів АСТ, АЛТ, азоту сечовини крові і білірубіну. Рідше виникало підвищення рівнів креатиніну і гамма-глутамілтрансферази в сироватці крові.
Протипоказання. Апо-Флутамід (флутамид) протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до діючої речовини або інших компонентів препарату, а також пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю.
Передозування. Симптоми передозування, які б загрожували життю людини, невідомі.
При передозуванні флутаміду діаліз неефективний внаслідок високого ступеня зв`язування флутаміду з білками плазми крові. У разі передозування будь-яких лікарських засобів необхідно враховувати, що пацієнт мить прийняти кілька препаратів. При відсутності спонтанного блювання його слід викликати, якщо пацієнт не в свідомості. Лікування повинно бути симптоматичним і підтримуючим. Пацієнт має бути під ретельним наглядом з частим контролем основних життєво важливих показників.
Особливості використання. Лікарі повинні бути добре ознайомлені з правилами використання агоністів ЛГРГ при призначенні їх в об`єднанні з флутамідом.
У пацієнтів, які тривалий час лікуються флутамідом, необхідно періодично визначати кількість сперматозоїдів.
Оскільки при лікуванні флутамідом підвищуються рівні тестостерону та естрадіолу в плазмі крові, можлива затримка рідини в організмі. Тому флутамид слід з обережністю призначити пацієнтам з серцевими захворюваннями.
Синдром відміни антиандрогенів
У деяких пацієнтів з метастатичним раком передміхурової залози антіандрогени (стероїдні або нестероїдні) можуть сприяти росту раку передміхурової залози, а не пригнічувати його. Після припинення прийому антиандрогенів в таких хворих спостерігається зниження рівня простатспецифического антигену (ПСА) і / або клінічне поліпшення. Рекомендується негайно припиняти терапію антиандрогенами в разі підвищення рівня ПСА, а потім протягом 6 - 8 тижнів відслідковувати реакцію на скасування, перш ніж переходити до інших видів лікування раку передміхурової залози.
ураження печінки
Надходили постмаркетингові повідомлення про госпіталізацію і поодинокі летальні випадки внаслідок печінкової недостатності при лікуванні флутамідом. При ураженні печінки спостерігалося підвищення рівнів трансаміназ сироватки, жовтяниця, некроз печінки, печінкова енцефалопатія і гостра печінкова недостатність, в деяких випадках з летальним кінцем. Приблизно в половині випадків ураження печінки розвинулися в перші 3 місяці лікування флутамідом. Ураження печінки звичайно оборотні після припинення терапії, а в деяких пацієнтів навіть після зниження дози.
Рівні трансаміназ в сироватці крові необхідно визначити до початку терапії флутамідом, щомісяця протягом перших чотирьох місяців терапії і періодично в подальшому. Не слід призначати флутамид пацієнтам, у яких рівні трансаміназ в сироватці крові в два або більше разів перевищують верхню межу норми. Функціональні печінкові тести також необхідно проводити при появі перших ознак і симптомів, які можуть свідчити про порушення функції печінки (таких, як нудота, блювота, біль у животі, свербіж, сеча темного забарвлення, втома, анорексія, незрозумілі грипоподібні симптоми, гіпербілірубінурія, жовтяниця, біль в правому верхньому квадранті живота). При появі жовтяниці або підвищенні активності АЛТ до рівня в 2 рази вище норми (через відсутність метастазів у печінці, підтверджених біопсією), прийом флутаміду необхідно негайно припинити і ретельно контролювати функцію печінки до з`ясування ситуації.
Про що слід інформувати пацієнтів
До початку лікування пацієнтів необхідно інформувати про те, що флутамид може викликати порушення функції печінки, тому при появі відповідних симптомів (таких, як свербіж, сеча темного забарвлення (сеча бурштинового або жовто-зеленого кольору не повинна викликати тривогу), нудота, блювота, довгострокова втрата апетиту, жовте забарвлення білків очей або шкіри, болючість в правому верхньому квадранті живота, грипоподібні симптоми) слід негайно звернутися до лікаря.
Апо-Флутамід (флутамид) призначений для лікування виключно чоловіків.
Пацієнти повинні бути проінформовані про те, що Апо-Флутамід і лікарські засоби, призначені для медичної кастрації, необхідно застосовувати в об`єднанні і не можна припиняти їх прийом або змінювати дози без попередньої консультації з лікарем.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Лікарська взаємодія між флутамідом і лейпролід відсутня. У пацієнтів, які тривалий час отримують варфарин, після початку монотерапії флутамідом спостерігається збільшення протромбінового часу. Тому при сумісному застосуванні Апо-Флутаміду іварфарину необхідний ретельний контроль протромбінового часу і, можливо, корекція доз антикоагулянту.
Умови та термін зберігання. Зберігати в сухому, захищеному від світла, недоступному для дітей місці при температурі 15 - 25 ° C.
Термін придатності - 4 роки.
