Муковісцидоз

муковісцидоз - Захворювання з аутосомно-рецесивним типом успадкування, зумовлене моногенной мутацією і характеризується ураженням екзокринних залоз в життєво важливих органах і системах.

Епідеміологія

Поширеність муковісцидозу варіює залежно від популяції. У більшості країн Європи і Північної Америки муковісцидоз хворіють від 1: 2000 до 1: 4000 новонароджених. За даними Медико-генетичного наукового центру РАМН, поширеність муковісцидозу в Росії складало 1:12 000 новонароджених. Щорічно в Москві народжується 10, в Росії - 300, в США - 2000, у Франції, Англії, Німеччини - від 500 до 800, а в світі - більше 45 000 дітей, хворих на муковісцидоз.
У Росії до цих пір більшість випадків захворювання не діагностується або діагноз ставиться в пізні терміни захворювання.

Відео: "дихання" - Х / ф ("жити з муковісцидозом")

Класифікація муковісцидозу

I. Форми муковісцидозу
• Змішана (легенево-кишкова) з ураженням шлунково-кишкового тракту і бронхолегеневої системи (75-80%).
• Легенева (15-20%).
• Кишкова (5%).
II. Фаза і активність процесу
• Фаза ремісії: • активність:
- малая-
- Середня.
• Фаза загострення.

Етіологія і патогенез захворювання

Муковісцидоз обумовлений мутацією гена МВТП (муковісцідозного трансмембранного регулятора провідності), який розташований в середині довгого плеча 7-ї хромосоми. На сьогоднішній день виявлено більше 1000 мутацій, відповідальних за розвиток симптомів муковісцидозу. Прогрес у вивченні генетики муковісцидозу важливий не тільки в перспективі генної терапії, але і можливості первинної його профілактики (попередження народження дитини, хворого на муковісцидоз).
В результаті мутації гена секрет, що виробляється екзокринними залозами, стає в`язким, що обумовлює більшість процесів, що лежать в основі патогенезу захворювання.

бронхолегеневої системи

Залози слизової, що вистилає дихальних шляхів, виробляють велику кількість в`язкого секрету, який накопичується в просвіті бронхів і призводить до повної обтурації дрібних бронхіол. У цих умовах у дітей з муковісцидозом вже протягом першого року життя або пізніше, часто на тлі вірусної інфекції, яка знижує ефективність локальних механізмів протимікробної захисту, в нижніх дихальних шляхах проникає велика кількість різних патогенних і умовно-патогенних мікроорганізмів, найчастіше це:
• Staphylococcus aureus-
• Haemophilius influenzae-
• Pseudomonas aeruginosa.

В результаті інфікування нерухомою і в`язкого слизу розвивається гнійне запалення. В умовах порушення мукоциліарного кліренсу обструкція наростає, що веде до інтенсифікації інфекційного процесу і формування порочного кола "обструкція - інфекція-запалення".
Як правило, в першу чергу нижніх дихальних шляхів інфікуються S. aureus (найбільш часто виявляється в мокротинні у пацієнтів з муковісцидозом перших років життя), потім часто приєднується P. aeruginosa. Виявлення P. aeruginosa, S. aureus і ін. gt; 6 міс свідчить про хронічну колонізації нижніх дихальних шляхів цими мікроорганізмами. Прогресування хронічного інфекційного процесу, викликаного P. Aeruginosa, зазвичай супроводжується наростанням симптоматики, зумовленої ураженням нижніх дихальних шляхів і прогресивним погіршенням функції легень. При цьому P. aeruginosa може трансформуватися в мукоїдні (слизові) форми, які стають нечутливими до дії факторів імунного захисту і протимікробних лікарських засобів. При хронічній колонізації нижніх дихальних шляхів P. aeruginosa повна ерадикація збудника практично неможлива.
Бактеріальна інфекція, обумовлена H. influenzae, часто розвивається на тлі ГРВІ і може призводити у пацієнтів з муковісцидозом до вираженим дихальним розладам.
Останнім часом зросла роль Burkholderia cepacia. Перебіг інфекції, викликаної цим мікроорганізмом примуковісцидозі, по-різному. Приблизно у 1/3 хворих відзначаються часті загострення бронхо-легеневого процесу, розвивається так званий "cepaccia-синдром", Що характеризується блискавичною пневмонією і септицемією (прогноз при цьому зазвичай поганий). У інших хворих вона істотно не впливає на перебіг захворювання. Наявність в мокроті B. cepacia підвищує ризик розвитку суперінфекції, викликаної P. aeruginosa, S. aureus, H. influenzae.
Іноді в якості випадкової знахідки висівається інша патогенна мікрофлора - Klebsiella pneumonie, Esche-richia coli, Serrata marcescens, Stenotrophomonas maltophilia і Proteus spp., Проте роль цих мікроорганізмів в патогенезі муковісцидозу остаточно не встановлена.
Aspergillus fumigatus висівається з мокротиння хворих на муковісцидоз досить часто. Найбільш клінічно значущою формою грибкової інфекції при муковісцидозі є алергічний бронхолегеневий аспергільоз, частота його розвитку у пацієнтів з муковісцидозом варіює від 0,6 до 11%. При несвоєчасній діагностиці і під час відсутності адекватного лікування формуються проксимальні бронхоектази, відзначається швидке прогресування бронхо-легеневого процесу з наростанням вентиляційних розладів.
Сучасна концепція ураження легень при муковісцидозі вказує, що певну роль у пошкодженні легеневої тканини відіграють імунні процеси. Імунологічні порушення значно зростають при тривалій колонізації нижніх дихальних шляхів P. aeruginosa. У процесі свого розмноження мікроколонії цього мікроорганізму продукують хвороботворні чинники, які пошкоджують епітелій нижніх дихальних шляхів, стимулюють вироблення медіаторів запалення, підвищують проникність капілярів, викликають лейкоцитарную інфільтрацію.

Підшлункова залоза

Згущення секрету підшлункової залози часто призводить до обструкції її проток ще до народження дитини. В результаті панкреатичні ферменти, які продовжують вироблятися в ацинусах в звичайному кількості, що не досягають дванадцятипалої кишки. Накопичення активних ферментів призводить до аутолізу тканини підшлункової залози. Часто вже на першому місяці життя тіло підшлункової залози являє собою скупчення кіст і фіброзної тканини (звідси інша назва захворювання - кистофиброз). В результаті руйнування підшлункової залози порушуються процеси травлення і всмоктування (насамперед жирів і білків), розвивається дефіцит жиророзчинних вітамінів (А, Д, Е і К). При відсутності відповідного лікування це призводить до затримки фізичного розвитку дитини. При деяких мутаціях гена муковісцидозу пошкодження підшлункової залози прогресує повільно, а її функція залишається порівняно збереженій протягом багатьох років.

Шлунково-кишковий тракт

Порушення транспорту натрію, хлору і води в тонкій кишці у новонароджених може призводити до закупорки дистальних її відділів густим і в`язким меконієм - меконіальної Ілеус. При цьому в ряді випадків розвивається атрезія тонкої кишки. Стінка надмірно розширеної кишки може розриватися ще до народження дитини, в результаті розвивається меконіальний перитоніт.
У дітей і дорослих також може виникати гостра, підгостра або хронічна обструкція дистальних відділів тонкої і проксимальних відділів товстої кишки клейким секретом слизової і каловими масами, що призводить до розвитку кишкової непрохідності.
Іншою причиною тонкокишковій непрохідності у дітей з муковісцидозом може бути інвагінація тонкої кишки.
Затримка евакуації вмісту зі шлунка, підвищена продукція соляної кислоти, порушення перистальтики шлунка часто призводять до розвитку у пацієнтів з муковісцидозом гастроеозофагеального рефлюксу, розвитку якого сприяє також застосування деяких лікарських засобів, що знижують тонус НСС (теофілін, сальбутамол), або певні види фізіотерапії. Через рецидивуючої або постійної регургітації вмісту шлунку в стравохід розвивається езофагіт різного ступеня тяжкості, іноді з розвитком стравоходу Барретта. При високому шлунково-стравоходу рефлюксі можлива аспірація шлункового вмісту з аспіраційних ураженням легень.

Шкірні покриви

Секрет потових залоз у пацієнтів з муковісцидозом характеризується підвищеними концентраціями натрію і хлору: вміст солі перевищує нормальний показник приблизно в 5 разів. Така аномалія функції потових залоз виявляється вже при народженні і зберігається протягом усього життя пацієнта. В умовах жаркого клімату надмірна втрата солі через шкірні покриви призводить до електролітним розладів, метаболічного алкалозу і схильності до теплового удару.

Відео: Муковісцидоз - найчастіше генетичне захворювання

репродуктивна система

Азооспермія у чоловіків з муковісцидозом пов`язана з природженою відсутністю, атрофією або обструкцією сім`яного канатика. Зазначені аномалії зустрічаються і у частини осіб чоловічої статі з числа носіїв гена муковісцидозу.
Зниження фертильності у жінок обумовлено підвищенням в`язкості виділень цервікального каналу матки, що ускладнює міграцію сперматозоїдів.

Відео: Георгій Московцев Муковісцидоз Подолання

Клінічні ознаки і симптоми хвороби

Клінічні прояви муковісцидозу залежать від ураження різних органів і систем і включають:
• ознаки ураження бронхолегеневої системи-
• ознаки ураження підшлункової залози-
• ознаки ураження шлунково-кишкового тракта-
• ознаки ураження гепатобіліарної системи-
• порушення потоотделенія-
• порушення репродуктивної функції.

Кожен із зазначених симптомів може спостерігатися у дітей молодшого або старшого віку (відомі нетипові випадки появи симптому "барабанних паличок" і захворювання печінки в перші роки життя).
У більшості пацієнтів перші симптоми муковісцидозу виявляються вже на першому році життя, хоча відомі випадки більш пізнього, аж до зрілого віку, розвитку захворювання. Симптоматика муковісцидозу в значній мірі залежить від типу мутації (або мутацій). Найбільш поширеною є мутація, при якій клінічні ознаки муковісцидозу з`являються в ранньому віці, розвивається недостатність підшлункової залози (90% випадків).

Клінічні прояви муковісцидозу в неонатальному періоді:
• меконіальний илеус (у 20% новонароджених з муковісцидозом), в ряді випадків перитоніт, пов`язаний з перфорацією кишкової стінки. До 70-80% дітей з меконіальної илеусом хворі муковісцідозом-
• тривала жовтяниця, яка виявляється у 50% пацієнтів з меконіальної илеусом.

Клінічні прояви муковісцидозу на першому році життя.

Для більшості дітей грудного віку, які страждають на муковісцидоз, характерне поєднання наступних симптомів:
• кашель-
• порушення стула-
• відставання у фізичному розвитку.
При цьому один з них може виступати в якості ведучого.

Кашель, спочатку сухий і рідкий, надалі прогресує до хронічного, різкого, частого і мало продуктівного- напади кашлю можуть провокувати блювоту. У деяких випадках він нагадує кашель хворих на кашлюк. Поява кашлю може бути пов`язано з інфекцією верхніх дихальних шляхів.
Для пацієнтів з муковісцидозом характерний частий, рясний, смердючий, маслянистий стілець, що містить неперетравлені залишки їжі. Калові маси з працею змиваються з горщика, пелюшок, можуть бути видимі домішки жиру.
У деяких випадках єдиним симптомом захворювання може бути відставання у фізичному розвитку.
У 5% пацієнтів першим клінічним проявом муковісцидозу може бути випадання прямої кишки, до якого привертають напади кашлю у дітей зі зміненим стільцем, недостатністю харчування, ослабленим м`язовим тонусом, здуттям кишечника і епізодичними запорами.
При ретельному обстеженні виявляється прискорене дихання, збільшення переднезаднего розміру грудної клітини і слабо виражене, але стійке втягнення нижніх міжреберних м`язів. Аускультативні патологічні ознаки можуть взагалі не виявлятися або бути присутнім у вигляді сухих і вологих дрібно- і крупнопузирчатих хрипів. На рентгенограмі органів грудної порожнини виявляють ущільнення стінок бронхів, а також різного ступеня ущільнення або підвищену легкість легеневої тканини. Можуть розвиватися ателектази в сегментах і долях легенів, причому ураження правої верхньої частки відноситься до діагностично значущим ознаками муковісцидозу.

Маніфестація муковісцидозу в дошкільному віці - досить рідкісне явище.
За відсутності відповідного лікування випадання прямої кишки відзначається у 25% пацієнтів з муковісцидозом, як правило, у віці 1-2 років. У дітей старше 5 років цей симптом зустрічається значно рідше.

Лише в дуже рідкісних випадках діагноз муковісцидозу не встановлюється до досягнення пацієнтами шкільного віку, що може бути пов`язано з "м`якими" мутаціями і відносної "збереженням" функції підшлункової залози.
Випадки маніфестації муковісцидозу в підлітковому і зрілому віці без будь-яких симптомів захворювання в анамнезі зустрічаються вкрай рідко і характеризуються менш типовими клінічними проявами.
Симптоми загострення бронхо-легеневого процесу у пацієнтів з муковісцидозом:
• зміна характеру кашля-
• поява нічного кашля-
• збільшення кількості мокротиння і зміна її характеру-
• наростання одишкі-
• лихоманка-
• почастішання пульсацій
• погіршення аппетіта-
• зниження маси тіла-
• зниження толерантності до фізичного нагрузке-
• ціаноз-
• погіршення физикальной і рентгенологічної картини в легких-
• погіршення показників функції зовнішнього дихання.

ускладнення муковісцидозу

Нестача вітаміну Е проявляється гемолітична анемія у новонароджених і неврологічною симптоматикою у дітей старшого віку.
Обструкція дистальних відділів тонкої кишки зустрічається у 2% дітей молодше 5 років, у 27% пацієнтів у віці старше 30 років, 7-15% пацієнтів різного віку.
симптоми:
• біль в животі-
• пальпована збільшена сліпа кишка
• часткова або повна кишкова обструкція вкрай вузькому вмістом ілеоцекального відділу кишечника.
Важка обструкція супроводжується больовим синдромом, здуттям кишечника, блювотою, запором і появою рівнів рідини на оглядовій рентгенограмі черевної порожнини.
Такі ускладнення, як назальний поліпоз і холелітіаз, часто зустрічаються у пацієнтів з муковісцидозом і зазвичай протікають безсимптомно.
Клінічні прояви алергічного бронхолегеневого аспергиллеза.
У міру збільшення середньої тривалості життя хворих на муковісцидоз все частіше реєструються такі пізні прояви і ускладнення захворювання, як цукровий діабет і важка печінкова патологія, які раніше через невеликої тривалості життя вважалися нетиповими для даного захворювання.
Цукровий діабет виявляється у 20% дорослих хворих на муковісцидоз. Розвиток цукрового діабету може бути спровоковано терапією ГКС або висококалорійним харчуванням. Клінічні прояви типові для діабету - спрага, поліурія, полідипсія, зниження маси тіла. Однак кетоацидоз при цукровому діабеті, розвиненому на тлі муковісцидозу, зустрічається рідко.
Фіброз печінки, що розвивається в тій чи іншій мірі майже у всіх пацієнтів з муковісцидозом, в 5-10% спостережень прогресує до важкого захворювання печінки з біліарним цирозом і портальною гіпертензією.