Патогенез і клінічна патофізіологія - діабетична нефропатія

Відео: Комплексне лікування глаукомной оптичної нейропатії

Патогенез і клінічна патофізіологія діабетичної нефропатії

В даний час ні в кого не викликає сумніву, що первинним, або пусковим фактором у розвитку ДН є саме цукровий діабет і спеціально підвищення вмісту глюкози у внутрішньому середовищі організму.

Безперечним доказом цього є експерименти і клінічні спостереження, пов`язані з трансплантацією нирки. Продемонстровано, що зміни, властиві діабетичної нефропатії, регресують, якщо нирку тваринного з експериментальним цукровим діабетом пересадити в організм тварини з нормальним вуглеводним обміном. З іншого боку, в нирці здорового донора, трансплантованою діабетикові, виникає діабетична нефропатія. Однак терміни її розвитку у різних хворих значно варіюють і не залежать від контролю глікемії. Таким чином, отже, гіперглікемія є необхідною, але недостатньою умовою виникнення ДН. Безсумнівно, що її розвиток передбачає дію і інших чинників.

В даний час розглядаються 2 основні патофізіологічні механізми, за допомогою яких гіперглікемія призводить до пошкодження тканин і органів.

В основі одного з них лежить підвищення внутрішньоклітинного вмісту глюкози і обумовлене цим порушення нормального внутрішньоклітинного метаболізму зі стійкими зрушеннями внутрішньоклітинного рівня найважливіших метаболітів. В результаті змінюються нормальні функції клітин, що, в свою чергу, негативно позначається на функціях ряду органів і тканин.

Вважають, що цей механізм грає роль у формуванні генералізованої дисфункції ендотелію.

Відео: Тунельний синдром (нейропатія променевого нерва)

Він же лежить в основі посиленого синтезу мезангіального клітинами таких компонентів мезангия, як колаген 4 типу, ламінін, фибронектин. Їх накопичення в клубочке є важливим механізмом формування гломерулопатії. Крім того, порушення функції клітин клубочка призводить до кількісних і якісних змін гликопротеинов і протеогліканів базальної мембрани клубочків, що також грає важливу роль в патогенезі діабетичної нефропатії.

Підвищений внутрішньоклітинний вміст глюкози призводить до змін у складі мієліну периферичних нервів, що має безпосереднє відношення до розвитку периферичної полінейропатії.

Порушуються секреція простаноидов тромбоцитами, а також секреція гормону росту.
Наслідком високого внутрішньоклітинного вмісту глюкози є і гостра діабетична катаракта.

В основі другого механізму пошкодження тканин при цукровому діабеті лежить пов`язане з гіперглікемією надлишкове неферментативне гликозилирование циркулюючих і структурних білків організму. Між глюкозою, в надлишку циркулює в крові, і кінцевими аміногрупами різних білків виникає неферментативная реакція, в результаті якої утворюється хімічно оборотне білково-вуглеводне з`єднання, зване Шіфовим підставою.

Далі Шіфово підставу піддається внутрішньомолекулярної перебудови і перетворюється в стабільний, але хімічно оборотний кетоамін. Якщо в реакцію неферментативного глікозилювання вступають кінцеві аміногрупи відносно коротко живуть білків, то подальших перетворень утворився кетоаміна не відбувається. Відповідно до тривалістю життя білка він, хоча і повільно, але розпадається, і між освітою таких кетоамінов і припиненням їх життя встановлюється відносна рівновага. Таким чином, утворюються глікозильований гемоглобін, глікозильований альбумін. Їх роль, як і взагалі значення неферментативного глікозилювання білків в патогенезі патології, властивої цукрового діабету, в даний час інтенсивно вивчається.

Так, безсумнівно, що глікозильований гемоглобін, володіючи підвищеною спорідненістю до кисню, сприяє зниженню парціального тиску кисню в крові, а тим самим і ішемії органів і тканин. Вважають, що цей механізм, в свою чергу, відіграє певну роль у патогенезі микроангиопатии.

Відео: Програма "Медичний Вісник" - Нефропатія

Патогенетично більш значимими видаються реакції неферментативного глікозилювання структурних, довго живуть білків, таких як колаген, еластин, мієлін. У цих випадках кетоаміни, що утворилися після внутрімолекулярної перебудови Шіфова підстави, накопичуються в структурних білках і є джерелом утворення необоротних кінцевих продуктів глікозилювання. Акумуляція ж цих продуктів в структурних білках грає дуже важливу роль у розвитку патології, властивої цукрового діабету.

Одним з наслідків цієї акумуляції є фіксація на структурних білках циркулюючих білків крові. Зокрема, в нирці кінцеві продукти глікозилювання, що утворилися в базальної мембрани клубочків, фіксують на ній такі білки, як альбумін, Ig G, що призводить до потовщення базальної мембрани, відкладенню в ній імунних комплексів.
Наслідком накопичення кінцевих продуктів неферментативного глікозилювання є також зміна самої структури, внутрішньої архітектоніки і, відповідно, функції тканинних білків. В результаті змінюються структура і властивості колагену клубочків нирок, виникають серйозні зміни в структурі базальної мембрани клубочків і в інших компонентах клубочкового матриксу.

Такий же процес відбувається в судинній стінці і порушує її функцію, зокрема, призводить до підвищення проникності.

Нарешті, рецептори до кінцевих продуктів неферментативного глікозилювання білків знайдені на мембранах різних клітин, в тому числі моноцитів, макрофагів, ендотелію, мезангіальних клітин. Активація цих рецепторів стимулює підвищену продукцію різних цитокінів, факторів росту, що грають важливу роль у формуванні патології при цукровому діабеті.

Відео: Аксональноя симетричною сенсомоторної нейропатії - Лікування та відновлення - By Premilife

Поряд з важкими органічними змінами в органах і системах, гіперглікемія викликає і ряд функціональних зрушень. Одним з них є зміна функції нирок. Воно виникає вже в перші дні цукрового діабету, задовго до розвитку діабетичної нефропатії і проявляється підвищенням клубочковоїфільтрації (КФ) і появою мікроальбумінурії (МАУ). Ці функціональні зрушення швидко усуваються корекцією глікемії. Важливо підкреслити при цьому, що КФ знижується до нормального рівня лише при так званому оптимальному контролі рівня глюкози крові, коли він наближається до еуглікеміі. В умовах субоптимального контролю і збереження помірної гіперглікемії КФ залишається кілька підвищеної.

Механізм посилення функції нирок при цукровому діабеті найкраще вивчено на експериментальних моделях, а в клінічних умовах - при инсулинзависимом діабеті, початок якого клінічно очевидніше, що дозволяє простежити саме початкові функціональні зрушення. Встановлено, що вже в перші дні хвороби, коли діагноз ще тільки з`ясовується, КФ зростає в середньому приблизно на 20-40%.

При діабеті I типу збільшення КФ не викликає сумнівів і констатовано у будь-якому віці. Що стосується діабету 2 типу, то дані про величину КФ в його ранній стадії неоднозначні. За висновком одних авторів, її показники підвищені, на думку інших - знаходяться в діапазоні нормальних величин. Однак навіть якщо це і так, все ж у хворих на цукровий діабет величина КФ буде вищою, ніж у здорових осіб того ж віку.

Посилення КФ, зване гиперфильтрацией, обумовлено виникає одночасно гіперперфузії, тобто збільшенням швидкості внутриклубочкового кровотоку, в основі якого, в свою чергу, лежить дилатація артеріол (рис.4).

Рис.4 Схема зміни функціонального стану нирок в ранній стадії цукрового діабету

Розширення внутрішньонирковий артеріол в ранній стадії цукрового діабету пов`язані з дією цілого ряду факторів.

Вважають, що одним з них є безпосередній внутрішньонирковий судинорозширювальний ефект гіперглікемії. Це припущення ґрунтується на спостереженнях, які показали, що при інфузії глюкози і підвищенні глікемії приблизно до 16 ммоль / л. з одного боку, збільшується КФ, а з іншого боку, спостерігається дилатація судин сітківки.

Інший механізм гіперперфузії може бути названий сорбітолового: підвищення вмісту в ниркових клітинах глюкози неминуче супроводжується збільшенням синтезу і вмісту в них сорбитола і зниженням рівня миоинозитола. Ці внутрішньоклітинні метаболічні зрушення сприяють вазодилатації і посилення КФ, можливо, через простагландіновий механізм.

Дилатація артеріол може бути також наслідком стимульованого гіперглікемією збільшення експресії в нирці рецепторів інсуліноподібний фактор росту, зокрема IGF-1, і підвищення його внутрипочечного змісту. Дія цього фактора, опосредуемое, як вважають, через калікреїн- кінінову систему, викликає збільшення ниркового кровотоку і КФ.

Наступний механізм гіперперфузії - збільшення рівня глюкагону в плазмі крові. В останні роки отримані дані, які дозволяють вважати, що ефект глюкагону опосередковується через внутрипочечную простагландинову систему. Роль простагландинів була продемонстрована в різноманітних клінічних та експериментальних дослідженнях. Особливо переконливі в цьому відношенні досліди на ізольованих клубочках. Так, при дослідженні ізольованих клубочків щурів з експериментальним цукровим діабетом був встановлений підвищений синтез в них ПГ. Крім того, при перфузії ізольованої нирки таких тварин з`ясувалося, що посилення ниркового кровотоку і КФ у відповідь на гіперглікемію блокується інфузією інгібітора синтезу ПГ индометацина. В даний час вважають, що при гіперглікемії виникає дисбаланс між внутрішньониркова судинорозширювальну ПГ-системою і вазопресорної ренінангіотензінной системою в бік переважання вазодилатації. Простагландини викликають зниження тонусу приносить артеріоли, тим самим збільшуючи внутрішньоклубочкову кровотік і КФ. В останні роки встановлено також, що на ран ній стадії цукрового діабету підвищується синтез ендотелієм такого вазоділататора, як number.
Нарешті гіперперфузія може також підтримуватися призначається при діабеті дієтою з високим вмістом білка.

Зниження тонусу стосується найбільшою мірою афферентной артеріоли, так що тонус еферентної артеріоли щодо переважає. Це призводить до підвищення внутриклубочкового гідростатичного тиску, що є другим гемодинамічним фактором посилення КФ.

Таким чином, в основі гіперфільтрації при цукровому діабеті лежать насамперед внутрішньониркові гемодинамічні зрушення з посиленням внутриклубочкового плазмотока (гіперперфузії) і підвищенням внутриклубочкового гідростатичного тиску.
Крім гіперперфузії, на величину КФ можуть впливати і безпосередньо внутрішньониркові механізми.

Одним з них є зниження активності механізму Канальцева-клубочкової зворотного зв`язку. Вона зумовлена гіперглікемією з одного боку і гілерглюкозуріей з іншого, дія яких при цьому є самостійним і взаємодоповнюючим. Наслідком зниження активності зазначеного внутрипочечного механізму ауторегуляції є ослаблена реакція нирки на неминуче в ранній стадії цукрового діабету зміна доставки канальцевої рідини і натрію до щільного плями (macula densa). Очевидно, що в умовах осмотичного діурезу, обумовленого гіперглікемією і глюкозурією, дистальна доставка канальцевої рідини зростає, а дистальна доставка натрію знижується. У нормі такі зрушення активують механізм канальцевої-клубочкової зворотного зв`язку, що забезпечує зниження КФ і усунення згаданих зрушень. Однак при цукровому діабеті цей механізм як би не спрацьовує, КФ не знижується, виникає відносна гіперфільтрація.

Інсулінопенії також впливає на величину КФ. Питання про роль цього фактора в літературі заперечувався. Однак відносно недавно було показано експериментально, що інфузія інсуліну сама по собі, навіть якщо у тварини при цьому підтримується стабільна гіперглікемія, призводить до зниження внутриклубочкового тиску і, таким чином, до внутрінефронному зниження КФ. В даний час видається, що інсулін може діяти на нирку безпосередньо, незалежно від його дії на глікемію.

Нарешті, в механізмі підвищення КФ грає роль підвищення рівня в плазмі крові передсердного натріуретіческого фактора. Очевидно, що гіперглікемія супроводжується збільшенням об`єму циркулюючої плазми. Це, в свою чергу, стимулює продукцію предсердного натріуретіческого фактора. Введення антитіла до нього при експериментальному діабеті сприяє суттєвому зниженню КФ.

Таким чином, на ранній стадії діабету цілий радий метаболічних і гормональних чинників, діючи локально, на рівні нирки або на системному рівні, призводить до гемодинамічним зрушень, наслідком яких є підвищення КФ. Слід мати на увазі, що дія кожного з них окремо може бути і вельми незначним, але має значення комбінація їх ефектів, як і, можливо, індивідуальна чутливість нирки до їх дії.

З самого початку діабету, з його перших днів в середньому приблизно на 20% збільшуються розміри нирок, що обумовлено швидко розвивається їх гіпертрофією. Механізм останньої багато в чому не вивчений, В останні роки встановлено, що в її виникненні важливу роль відіграють фактори росту, а саме, що трансформує фактор бета (TGF b) і інсуліноподібний фактор росту I (IGF-1), Стимулює ж підвищений синтез і накопичення в нирці цих факторів гіперглікемія, яка ініціює різні механізми, і зокрема активацію рецепторів до глікозильованим білків. Обговорюється також роль активації протеїн кінази С.

В процесі гіпертрофії спочатку збільшується довжина капілярів клубочка, а отже, і розміри останнього. Потім гіпертрофується епітелій канальців.

Збільшення довжини капілярних петель означає збільшення площі поверхні, що фільтрує і коефіцієнта ультрафільтрації, що є додатковим механізмом підвищення КФ. В цьому аспекті представляє інтерес той факт, що збільшення розмірів нирок і посилення КФ тісно корелюють між собою, а морфологічні зміни відбуваються паралельно з гемодинамічними.

На відміну від КФ, що має тенденцію до швидкої нормалізації після початку інсулінотерапії і корекції вуглеводного обміну, зміни розмірів нирок навіть в умовах адекватної терапії не настільки очевидні. Літературні дані з цього приводу суперечливі. За спостереженнями одних авторів, 3-місячна терапія інсуліном супроводжується зменшенням розмірів нирок при обох типах діабету. У той же час, за даними інших - навіть після 1 року інтенсивної інсулінотерапії розміри нирок залишаються збільшеними, і навіть при тому, що КФ стає нормальною. Цікаво, що при експериментальному діабеті нефромегалія може бути усунена, тільки якщо інсулінотерапія розпочато незабаром після початку діабету, але вона стійко зберігається, якщо лікування розпочато через 4 тижні.

Клінічні спостереження показують, що для цукрового діабету характерне збільшення розмірів нирок. Причина цього феномена неясна. Проте, висловлюється думка, що
воно дозволяє прогнозувати розвиток надалі діабетичної нефропатії. Цікаво, що при ДН навіть в стадії ХНН розміри нирок залишаються кілька збільшеними. Відповідно, це захворювання розглядається як одна з найбільш частих причин нефромегаліі після гідронефрозу і подвоєння нирок.

Гіперпефільтрація, тобто посилення КФ в нефроне, супроводжується підвищеним проходженням через клубочковий фільтр альбуміну. Таким чином, виникає микроальбуминурия (МА), під якою розуміють екскрецію альбуміну більше 30 і менше 300 мг / сут., Тобто такий її рівень, коли вона ще не вловлюється звичайними методами, але вже перевищує нормальний.

Спеціальні дослідження з використанням нейтральних декстранов різної молекулярної маси показали, що мікроальбумінурія (МА) в початковій стадії діабету тісно корелює зі змінами КФ. На підставі цих досліджень був зроблений висновок про те, що рання, первісна МА при цукровому діабеті обумовлена саме посиленням КФ в нефроне і не означає пошкодження проникності клубочкового фільтра для білка. Вважають, що в її основі лежить посилення дифузії альбуміну в порожнину Боуменовой капсули через неушкоджений клубочковий фільтр, що, в свою чергу, обумовлено підвищенням внутриклубочкового тиску. Саме тому ця МА зникає паралельно з нормалізацією КФ після корекції рівня глікемії.