Взаємодії між рекреаційними наркотиками і антиретровірусними препаратами
| Зміст |
|---|
| Взаємодії між рекреаційними наркотиками і антиретровірусними препаратами |
| джерела |
Тоні Антоніуі Еліс Лін-ін Тсенг
МЕТА: Уявити огляд наявних даних про потенціальнихвзаімодействіях між рекреаційними наркотиками і ліками, Широко застосовується для лікування хворих на ВІЛ.
ДЖЕРЕЛА ДАНИХ: Інформація була отримана через пошук «MEDLINE» (1966 р-серпень 2002 г.) з використанням названіймедіцінского предметного покажчика (MeSH): вірусу імунодефіциту людини, взаємодії лікарських препаратів, Р450, назв ліків, які зазвичай виписуються для лікування ВІЛ та супутніх оппортуністіческіхінфекцій , а також назв широко застосовуваних рекреаційних наркотиків. Такжерассматріваются анотації до національних та міжнародних конференцій, обзорниестатьі, підручники та посилання на літературу, що містяться у всіх статтях.
ВИБІР ДОСЛІДЖЕННЯ І ВІДБІР ДАНИХ: Рассматріваласьлітература з питань фармакокінетичних взаємодій. Була отобранаотносящаяся до даної проблеми інформація, яка потім була представлена длядіскуссій. За відсутності конкретних даних прогнози потенційних клініческізначімих взаємодій грунтувалися на фармакокінетичних іфармакодінаміческіх властивості.
РЕЗУЛЬТАТИ: Всі інгібітори протеази (ІП) іненуклеозідние інгібітори зворотної транскриптази є субстратами іпотенціальнимі інгібіторами або індукторами системи цитохромів Р450. Многіекласси рекреаційних наркотиків, включаючи бензодіазепіни, амфетаміни і опіоїди, також метаболізуються в печінці і можуть потенційно взаємодіяти сантіретровіруснимі препаратами. Контрольовані дослідження такіхвзаімодействій часто відсутні, але клінічно значущі взаімодействіянаблюдалісь в ряді історій хвороби. Були випадки передозування, визваннойвзаімодействіямі наркотиками «рейв» метілендіоксиметамфетамін (МДМА) ілі -гидроксибутират (ГГБ) та ВП. ІП, особливо ритонавір, можуть такжеінгібіровать метаболізм амфетамінів, кетаміну, діетіламіда лізергінової кислоти (ЛСД) і феніціклідіна (РСР). Ряд випадків і фармакокінетичні ісследованіяпоказалі, що невірапін і ефавіренц індукують метаболізм метадону, якийможе призвести до появи симптомів опіатної абстиненції. Похожеевзаімодействіе може існувати між метадоном та ВП ритонавіром інельфінавіром, хоча дані менш послідовні. Метаболізм опіатів можетінгібіровать або індукувати супутні ІП, і пацієнтів необходімонаблюдать, не проявляються у них ознаки інтоксикації і / або втрати болевойчувствітельності. ІП не повинні призначатися одночасно з мідазоламом ітріазоламом, так як може проявитися тривалий седативний ефект.
ВИСНОВКИ: Можуть виникнути взаємодії междупрепаратамі, широко вживаними до хворих ВІЛ, і рекреаційними наркотиками, які можуть викликати серйозні клінічні наслідки. Клінічні лікарі должнипоощрять відкритий діалог з пацієнтами з даного питання, щоб ізбежатькомпроміссов щодо ефективності антиретровірусних препаратів і повишеніяріска інтоксикації наркотиками.
КЛЮЧОВІ ТЕРМІНИ: цитохром Р450, взаємодії препаратів, ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази, інгібітори протеази, рекреаційні наркотики, вуличні наркотики.
Пришестя потужної нової терапії ВІЛ решітельноповернуло події проти цього захворювання. Зокрема, комбінацііантіретровірусних препаратів, в які входить член сімейства інгібіторовпротеази (ІП) або ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (ННІЗТ), дають нам нову надію, що прогресування захворювання і смертності від негоможно
Інформація про автора представлена в концетекста.будет затримати. 1-3 Однак, додавання комбінованої терапії до вже складним режимам прийняття лекарствзначітельно підвищує ймовірність взаємодій між препаратами. 4-7 ІП та ННІЗТ, зокрема, схильні викликати взаємодії препаратів врезультаті їх здатності пригнічувати або індукувати систему ензімовцітохрома 450 (CYP450). 8-13 Вплив ліків, Широко застосовується хворими на ВІЛ / СНІД, на різні механізми метаболізму в організмепредставлено в Таблиці 1. 8-13
Хоча множественниевзаімодействія з цими антиретровірусними препаратами різної клініческойзначімості описані досить докладно10-12, набагато менше ізвестноо потенційну взаємодію ліків з рекреаційними наркотиками. Етовопрос, що викликає занепокоєння, так як споживання ін`єкційних наркотіковостается значущим фактором ризику щодо придбання ВІЛ інфекції.14,15 Згідно з даними Центрів контролю і профілактики захворювань,16 соотношеніеслучаев СНІДу, пов`язаних з ін`єкційним споживанням наркотиків, зросла з 12% в 1981 р до 25% всіх нових випадків до червня 2001 р В Канаді співвідношення новихслучаев інфікування ВІЛ, пов`язаних з ін`єкційним споживанням наркотиків, зросла з 24% в 1987-1990 рр . до 34% в 1999 р 17
звіт18 оподозреваемом фатальному взаємодії між ритонавіром і 3,4-метілендіоксиметамфетамін (МДМА, екстазі) вказав на необхідність приділяти більше уваги і проводітьбольше досліджень в цій області. У реальності, однак, малоймовірно, чтофармакокінетіческіе взаємодії між ліками, застосовуваними в фармакотерапііВІЧ, і більшістю рекреаційних препаратів будуть піддаватися офіціальнимісследованіям через правових та етичних обмежень. Однак, у багатьох случаяхвозможно прогнозувати потенційні взаємодії завдяки прівлеченіюданних про метаболізм штучних і натуральних препаратів.19 Оскільки багато рекреаційні наркотики метаболізуються в деякій мірі всистемі CYP450, має сенс припустити, що паралельне застосування з ІП іделавірдіном може спричинити за собою накопичення наркотиків і / або інтоксикацію. Аналогічно, лікування індукторами ензимів, такими як ННІЗТ невірапін, можуть прискорити абстінентниереакціі на рекреаційні препарати, що метаболізуються в системі CYP450.Взаімодействія між ННІЗТ Ефавіренц і рекреаційними наркотиками болеесложно прогнозувати, тому що ефавіренц може як пригнічувати (3А4,2С9 / 19), так і індукувати (3А4) обрані ізоензими системи CYP450, хотяоказивается, що індукування CYP3А4 домінує над пригніченням етогоконкретного ізоензіма.7, 13
Мета цієї статті - узагальнити дані взаємодіях між рекреаційними наркотиками і антіретровірусниміпрепаратамі. При відсутності таких даних розглядається потенціальноевзаімодействіе на основі метаболічного приречення цього рекреаціонногонаркотіка. Загальна інформація про стадії метаболізму речовин розглядалася вдругих публікаціях.19
Таблиця 1. Метаболічні характерістікіантіретровірусних препаратів8-13 | ||
клас | інгібітори ензимів | індуктори ензимів |
ННІЗТ | делавірдин CYP3А4 | невірапін CYP3А4 |
ефавіренц CYP2В6, 3А4, 2С9 / 19 | ефавіренц CYP3А4 | |
ІП | все інгібіруютCYP3А4 ритонавір (в порядкеубиванія дієвості інгібування) 3А4gt; 2D6gt; 2C9gt; 2C19gt; gt; 2A6gt; 2E1 CYP2B6 ампренавір CYP2C19 нельфінавір CYP2B6 | ритонавір ГКТ CYP1A2 CYP3A4 (можливо) нельфінавір ГКТ |
ГКТ = глюкуронілтрансфераза- ННІОТ = ненуклеозидний інгібітор обратнойтранскріптази- ІП = інгібітор протеази. | ||
методи
Інформація збиралася наоснове документованих або передбачуваних взаємодій і метаболіческіхпутей і постійно виписуються ліків від ВІЛ, і широко пріменяемихрекреаціонних наркотиків. Інформація була отримана через пошук «MEDLINE» (1966 р-серпень 2002 г.) сиспользованием назв медичного предметного покажчика (MeSH): вірусаіммунодефіціта людини, взаємодії лікарських препаратів, цітохромаР450, назв антиретровірусних препаратів, а також хімічних і битовихназваній часто споживаних рекреаційних наркотиків, включаяметілендіоксіметамфетамін (МДМА), метамфетамін, -гидроксибутират (ГГБ), кетамін, феніціклідін (РСР), діетіламід лізергінової кислоти (ЛСД), кокаїн, героїн, метадон, меперидин, кодеїн, морфін, оксикодон, бензодіазепіни, марихуана і алкоголь. Також проводився пошук анотацій до національних іміжнародних конференцій, оглядових статей, підручників і посилань на літературу, що містяться у всіх статтях. Розглядалася вся література по вопросамфармакокінетіческіх або фармакодинамічних взаємодій. При отсутствііданних про конкретну комбінації можливе або потенційне взаімодействіепрогнозіровалось на основі метаболічного приречення беруть участь упроцесі препаратів.
результати
Багато що відпускаються порецепту, без рецепта і рекреаційні препарати стають об`ектомекстенсівного печінкового метаболізму через ізоензими CYP450 і / іліглюкуронідацію. Таким чином, є потенціал для значущих взаімодействіймежду цими речовинами і антиретровірусними препаратами, особливо ІП та ННІОТ.Концентраціі багатьох рекреаційних наркотиків можуть значно підвищитися іліпонізіться при впливі цих антиретровірусних препаратів і можуть бути причиною загрози серйозні негативні наслідки.
Наркотики «рейв»амфетамін
МДМА, також відомий какекстазі, XTC, Адам і Суть, - широко застосовується речовина на вечірках, які тривають всю ніч, так званих «рейв-парті», а також всі чащепрінімается молодими професіоналами в рекреаційних цілях. Коли МДМАпрінімается орально у вигляді капсул або таблеток в середніх дозах по 75-100 мг,20 споживачі описують свої відчуття як підвищене почуття сопережіваніядругім, спокою і сильне почуття ейфорії. МДМА - з`єднання тіпаамфетаміна, яке піддається процесу деметилювання, в основному, підвпливом CYP2D6.21-23 Паралельне застосування з інгібітораміCYP2D6 може привести до значного підвищення впливу МДМА з потенціальноопаснимі і навіть летальними наслідками, як описано в одній історії хвороби.18 Протягом декількох годин після прийняття 180 мг МДМА у 32-річного чоловіка соСПІДом з`явилися симптоми, які вказують на підвищений серотонінергіческоесостояніе, включаючи прискорене дихання, тахікардію, ціаноз і надмірне потеніе.Затем у нього стався явний тонічно-клонічні припадок, прискорене дихання ітахікардія (пульс сонної артерії ~ 200 ударів / хв.), після чого настала смертьот зупинки серця і дихання. Цей пацієнт і раніше брав такі ж дози МДМАнесколько раз без всяких негативних наслідків, але це був перший раз, коливін брав МДМА після введення 600 мг ритонавіру два рази в день в його режімантіретровірусной терапії. Під час розтину концентрація МДМА в крові паціентабила приблизно в десять разів вище, ніж можна було очікувати після прінятіятакой дози. Оскільки ритонавір відомий як потужний інгібітор багатьох ізоензімовпечені, включаючи CYP2D6, клінічні лікарі прийшли до висновку, що у паціентавероятнее проявилася летальна серотонинергическая реакція на МДМА врезультаті взаємодії з ритонавіром.
Небезпека, пов`язана з такімвзаімодействіем, може зрости через високий мінливості действітельногосодержанія МДМА в таблетках і присутності інших хімічних речовин (напр., Амфетамінів, ефедрину) в деяких таблетках МДМА, метаболізм яких такжеможет бути ингибирован ритонавіром, що може спричинити за собою небезпечні дляжиття наслідки .24 Таким чином, слід уникати комбінації МДМА ритонавіру. Інші ізоформи системи CYP450 можуть також брати участь вметаболізме МДМА, особливо 1А2, 2В6 і 3А4.23 Всі ІП могутінгібіровать дію CYP3А4 в різного ступеня, а ритонавір, нелфінавір іННІОТ ефавіренц також демонструють властивості інгібіторів щодо 2В625-тому осіб, що приймають МДМА, слід попереджати про потенціальномвзаімодействіі з цими речовинами і рекомендувати їм приймати соответствующіепредосторожності (напр., приймати ~ 25% звичайної дози МДМА, робити перерви втанцах, переконатися, що на рейв-парті або вечірці є команда медиків, підтримувати відповідний рівень гідратації, уникаючи споживання алкоголю іпостоянно поповнюючи запас рідини).
Інші амфетаміни, особеннометамфетамін ( «кристал мет», «спід»), можна приймати під час рейв-парті. Етінаркотікі також метаболізуються CYP2D6.26-28 Таким чином, можутьвиникати потенційно небезпечні взаємодії з ритонавіром, і при возможностітакіх комбінацій слід уникати.
ГГБ
ГГБ, також відомий какжідкій екстазі, «сумний шкоду для тіла» або Г, - природний метаболіттрансміттера -аміномасляної кислоти (GABA), який приймають на рейввечерінках заради ефекту ейфорії. Бували також випадки, коли безбарвний, непахнущая, несмачний, ГГБ застосовувався з метою зґвалтування під час побачення, коли його підмішували в напої. Фармакокінетика ГГБ поки недостатньо опісана.Основной шлях видалення - видихання у вигляді двоокису вуглецю, хоча ісследованіяс тваринами29,30 показують, що пресистемний метаболізм може такжесиграть важливу роль у видаленні ГГБ. Оскільки проміжним звеномпресістемного метаболізму часто є система CYP450, можливо, чтоінгібітори цієї системи викликають у пацієнтів схильність до інтоксікаціівследствіе споживання ГГБ. Оскільки точний механізм метаболізму ГГБнеізвестен, пацієнтів, які приймають цю речовину, необхідно предупреждатьо потенційні небезпеки взаємодії з ІП (особливо ритонавіром) і ННІОТделавірдіном і, можливо, Ефавіренц.
Потенціал взаімодействіяосвещается в історії31 одного ВІЛ-позитивного пацієнта, який приймає ритонавір і саквінавір, у якого виявилися симптоми, схожі наінтоксікацію ГГБ, незабаром після прінятіянебольшой дози ГГБ (~ 10 мг / кг). Пацієнт прийняв ГГБ для нейтралізаціівозбуждающего дії 2 таблеток МДМА, яке тривало набагато довше (29часов), ніж коли він брав МДМА до початку антиретровірусної терапіі.Поскольку цей чоловік брав такі ж дози і МДМА, і ГГБ без всякіхексцессов до початку терапії ритонавіром і саквінавіром, автори роблять висновок, що гальмування МДМА та ГГБ за участю ІП стало причиною прояви негатівнихреакцій.
кетамін
Кетамін, також відомий Какку або «кит-кат», може прийматися на рейв вечірках за його діссоціатівние, п`янкі і амнетіческіе властивості. Споживачі можуть вдихати його в відепорошка, хоча, як правило, рідкий кетамін додається в напої і прінімаетсяорально. Основний шлях метаболізму кетаміну - N-деметилювання в форму норкетаміна, метаболіти, обладающегопрімерно однією третиною анестетіческого дії його вихідного соедіненія.Норкетамін потім гідроксилюється і формує розчинні у воді сполуки, які виділяються в сечі.32 CYP2В6, ймовірно, є основнимензімом, які беруть участь у метаболізмі кетаміну, при менш активній участі 3А4 і2С9.33 Чи не проводилося ніяких досліджень і немає прикладів історійболезні, що описують взаємодії між кетаміном і антіретровірусниміпрепаратамі. Однак, так як ритонавір, нелфінавір і ефавіренц являютсямощнимі інгібіторами CYP2В6, пацієнти, що приймають кетамін в рекреаціоннихцелях, можуть піддаватися ризику інтоксикації кетаміном через накопленіянаркотіческіх речовин. Дослідження з тваринами34,35 показують, чтокетамін може бути слабким інгібітором CYP3А4, хоча клінічна значущість етогонеясна за відсутності даних про людей. Проте, поки такі результати могутподтвердіться, було б розумним уникати рекреаційного споживання кетамінаодновременно з прийняттям препаратів, які є субстратами CYP3А4 іхарактерізующіхся низькими пороговими значеннями безпеки (напр., Цісапрід, терфенадин, астемізол).
РСР
РСР, на вулиці відомий як «ангельскаяпиль», «ракетне паливо» або «травка кілера», може прийматися на рейввечерінках за його галюциногенні і діссоціатівние властивості. Споживачі такжеопісивают почуття всемогутності і невразливості після прийняття РСР. РСРметаболізіруется в печінці шляхом окислювального гідроксилювання з последующімобразованіем до 5 метаболітів. CYP3А4 відіграє найважливішу роль в гідроксілірованііРСР.36 Результати дослідів з щурами також показують, що CYP2С11может брати участь в метаболізмі РСР37 і що CYP2В1 можетінгібіроваться штучним шляхом.38 Таким чином, слід очікувати, що паралельне застосування РСР та ВП, делавірдин і, можливо, ефавіренцу можетстать причиною виникнення підвищеної концентрації РСР і последующейінтоксікаціі. Пацієнтів, які приймають РСР, а також отримують леченіеантіретровіруснимі препаратами, слід застерегти, щоб з учетомпотенціального взаємодії вони брали менші дози, ніж беруть зазвичай.
ЛСД
ЛСД також широко відомий як «кислота» або «промокашка», так як його можна приймати у вигляді паперових мікроточекза його галюциногенні і м`які ейфорістіческого властивості. Хоча система CYP450может брати участь в метаболізмі ЛСД, точних даних про вплив цієї системи наобщій процес видалення ЛСД і про що беруть участь в ньому ізоензимів немає.39,40 Таким чином, прогнозувати взаємодії ліків з ЛСД неймовірно складно. Пацієнтів, які приймають ЛСД в рекреаційних цілях, а також отримують леченіеантіретровіруснимі препаратами, слід застерегти про возможностівзаімодействія і ознайомити з ознаками інтоксикації ЛСД, щоб вони, можливо, стали приймати менші, ніж зазвичай, дози. У таблиці 218,21-23,26-40 представлений огляд взаємодій між наркотиками «рейв» і антіретровірусниміпрепаратамі.
метадон
Оскільки метадонметаболізіруется, головним чином, CYP3А4 за участю 2D6, 2C19 та 2B6, ймовірність взаємодій між ННІЗТ і ІП висока.41-44 Деякіз таких взаємодій описані в літературі та представлені в таблиці 3.45-72
Як передбачалося, пацієнти, що проходять підтримуючу терапію метадоном, яким згодом назначаетсяефавіренц або невірапін, піддаються ризику розвитку симптомів опіатнойабстіненціі внаслідок індукування ензимів за участю ННІЗТ. Таким паціентамможет знадобитися призначення більш високих доз метадону, хоча збільшення дозине завжди може знизити загальний рівень впливу метадону. Наприклад, дані, представлені Кларк та ін.45, показують, що, незважаючи на зниження AUCметадона на gt; 50% після введення ефавіренцу, для нейтралізації симптомів, пов`язаних з опіатної абстиненцією, потрібно збільшення дози метадону всередньому тільки на 22% (на надбавку 10 мг). Схоже взаємодія було описано68 між невірапіном і метадоном, і в цьому випадку треба було збільшення дозиметадона в середньому на 16% для компенсації 50% -ого зниження AUC метадону.
Взаємодії між ІП іметадоном передбачити ще більш складно. Штучна AUC метадону підвищилося вдва рази, коли препарат призначався одночасно з ритонавіром, і на 30% -коли він призначався разом з індинавіром.73 більш позднееісследованіе74 за участю здорових добровольців не підтвердило етіданние: було відзначено зниження AUC метадону на 36% при паралельному прінятіірітонавіра. Однак, ці результати дещо обмежені, так як була ізученатолько доза метадону 5 мг. Аналогічно, були відзначені знижені концентрацііметадона при застосуванні лопінавіру / ритонавіру70 і нельфінавір53.Ці спостереження показують, що ритонавір, нелфінавір і, можливо, лопінавірмогут індукувати альтернативні шляхи метаболізму метадону.52,57,58
Знижені концентрації метадонане завжди супроводжуються симптомами опіатної абстиненції. Цей недостатоккорреляціі між концентраціями і клінічної абстиненцією може бути пов`язаний снепропорціонально більш інтенсивним індукуванням неактивного S(+) - Енантіомер в порівнянні з R(-) - Енантіомером в процесі метаболізмаметадона, який практично повністю охоплює дію опіатів.54 Необхідно проводити подальші порівняльні дослідження метадону з ІП з цельювиясніть природу цих взаємодій. Клінічні лікарі повинні бути готові квероятності того, що деяким пацієнтам, які отримують стабільні дози метадону, може знадобитися збільшення дози, якщо вводяться нельфінавір або ритонавір.
Таблиця 2. Взаємодії між антіретровірусниміпрепаратамі і наркотиками «рейв» 18,21-23,26-40 | ||||
наркотик | метаболізм | Реальне / теоретичне взаємодія | потенційне значення | рекомендації |
амфетаміни | CYP2D626-28 | можливе концентрацій при Ритонавір | гіпертензія, гіпертермія, припадки, аритмії, тахікардія, прискорене дихання | ізбегатькомбінацій з ритонавіром, якщо можливо-небудь починати з¼--½- вихідної дозипрінімаемого амфетаміну |
ГГБ | видихання вигляді СО2- пресистемний метаболізм29,30 | можливе концентрацій / пролонгований ефект при антиретровірусних, особеннорітонавіре | 1случай31 інтоксикації ГГБ при Ритонавір / Саквінавір-миоклоническая діяльність або напади, брадикардія, пригнічення дихання, втрата свідомості | прініматьосторожно, якщо паралельно приймаються інгібітори CYP450 (напр., IP, делавірдин, ефавіренц) - знати, які ознаки / симптоми інтоксикації ГГБ |
кетамін | CYP2В6 (основний), 3А, 2С9 (обидва в меншій мірі) 32-35 | можливе концентрацій при антиретровірусних, особливо Ритонавір, нелфінавір Ефавіренц | угнетеніедиханія, втрата свідомості, галюцинації | Прініматьосторожно, якщо паралельно приймаються інгібітори CYP450, особеннорітонавір, нельфінавір і ефавіренц- знати, які ознаки / сімптомиінтоксікаціі кетаміном |
ЛСД | невідомий39,40 | можливе концентрацій ЛСД | галюцинації, збудження, психоз, спогади про минуле | прініматьосторожно, якщо паралельно приймаються інгібітори CYP450 (напр., IP, делавірдин, ефавіренц) - знати, які ознаки / симптоми інтоксикації ЛСД |
МДМА, екстазі | CYP2D621-23 (Основний), 1А2, 2В6, 3А4 (в меншій мірі)23 | можливе концентрацій при Ритонавір, інших ІП, Ефавіренц | 1зарегістрірованний випадок смерті18- гіпонатріємія, гіпертермія, аритмії, тремтіння, гіперрефлексія, потіння, припадки, тахікардія, рабдоміоліз | ізбегатькомбінацій з ритонавіром, якщо можливо-небудь починати з ~¼--½- вихідної дози інаблюдать, не проявляються ознаки інтоксикації МДМА- поддержіватьнормальний рівень гідратації на вечірці, уникати споживання алкоголю, робити перерви в танцях |
РСР | CYP3А,36 CYP2С11,37 пригнічує CYP2В138 | можливе концентрацій при антиретровірусних | припадки, гіпертензія, рабдоміоліз, гіпертермія | прініматьосторожно, якщо паралельно приймаються інгібітори CYP450 (напр., IP, делавірдин, ефавіренц) - знати, які ознаки / симптоми інтоксикації РСР |
ГГБ = -гідроксібутірат- ЛСД = діетіламід лізергінової кислоти-МДМА = метілендіоксіметамфетамін- РСР = фенціклідін- ІП = інгібітор протеази. | ||||
Таблиця 3. Взаємодії між антіретровірусниміпрепаратамі і метадоном45-72 | ||||
антиретровірусний препарат | Тип дослідження | пацієнти | взаємодія | рекомендації |
НІЗТ | ||||
абакавір62 | фармако-кінетичний | 19паціентов, що титрують постійної дозою метадону ( 40 мг / д) в теченіе14 днів-у дні з 15 по 28 отримували паралельно метадон і абакавір | невелике видалення метадону під впливом абакавіра- ніякого статистично значімогоізмененія в Смакс.- видалення метадону в період напіврозпаду ілічерез нирки- метадон стає причиною невеликого відставання в швидкості, в цю пору ступеня абсорбції абакавіру | комбінаціяпредставляется безпечної |
діданозин / ставудін59 | фармако-кінетичний | 17паціентов, що проходять підтримуючу терапію метадоном, і 10 контрольнихпаціентов- 2 фармакокінетичних дослідження, завершених для каждогосуб`екта і контрольного пацієнта (по 1 для кожної речовини) | AUCставудіна 23% - AUC диданозину 57% - ефект спочатку пов`язаний споніженним біоаккумулірованіем | нетнікакіх даних, що вказують, як повинні встановлюватися дози- проводітьмоніторінг вірусологічної недостатності |
діданозин капсулаЕС72 | фармако-кінетичний | ВІЛ-отріцательниепаціенти (n = 17), які отримують стабільні дози метадона- по-різному в вигляді ЕСілі таблеток і за різними альтернативним режимам після фармакокінетіческогомоніторінга протягом 24 годин-порівняння проводилися з даними історійпаціентов, які не отримували метадон | формаЕС забезпечувала AUC концентрації плазми диданозину, які можна порівняти з данниміісторіі контролю пацієнтів, які не приймали метадон | комбінаціяЕС капсул диданозину представляється безпечної |
зидовудин60 | фармако-кінетичний | 14ВІЧ-позитивних пацієнтів, що проходять підтримуючу терапію метадоном напротязі мінімум 6 місяців, і 5 контрольних паціентов- всі пацієнти получалізідовудін по 200 мг кожні 4 години | AUCзідовудіна 43% в порівнянні з контрольними паціентамі- від прімененіяметадона ніякого ефекту | проводітьмоніторінг інтоксикації внаслідок прийняття зидовудину (напр., нудота, блювота, защемлення кісткового мозку) |
зидовудин61 | фармако-кінетичний з даного предмету | 8паціентов, яким була розпочата гостра терапія метадоном в условіяхстаціонара- була визначена фармакокінетика зидовудину, прінімаемогоперорально і ін`єкційно, до введення лікування метадоном, після остроголеченія метадоном і після 2 місяців отримання щоденних доз метадону | AUCзідовудіна 41% під час проведення гострого лікування метадоном та 29% вчасно хронічного лікування | |
ННІЗТ | ||||
делавірдин63 | фармако-кінетичний | 16ВІЧ-негативних добровольців, які проходять підтримуючу терапію метадоном, і 15 контрольних пацієнтів, кожен з яких отримував дози делавірдин по 600мг двічі на день протягом 5 днів | Метадон вплинув на фармакокінетику делавірдин або N-делавірдіна- вплив делавірдин на метадон не вивчено | посколькуделавірдін пригнічує 3А4, проводити моніторинг симптомів інтоксікацііопіатамі (напр., міозіс, дрімотний стан, частота і глубінадиханія, нудота, блювота, запор, брадикардія, гіпотензія) до полученіядальнейшіх даних |
ефавіренц45 | фармако-кінетичний | 11паціентов, які отримують стабільні дози метадону, їм повинна бути начатаантіретровірусная терапія 2 НІЗТ і Ефавіренц | ефавіренц Смакс. (Р = 0,007) і AUC в середньому на 60% - у паціентовпроявілісь симптоми метадонової абстиненції протягом 8-10 днів після началатерапіі Ефавіренц, і їм була призначена доза метадону (10 мгпрірост), до тих пір поки симптоми не зникли (на 22 % в середньому необхідної дози метадону) | проводітьмоніторінг симптомів опіатної абстиненції (напр., сльозотеча, ринорея, рясне потіння, неспокій, безсоння, розширені зіниці, пілоерекція) - при необхідності регулюйте дозу метадону |
ефавіренц47 | історія хвороби | 1паціент, що приймає метадон по 100 мг / д протягом gt; 1 року- від режіманельфінавіра / ламівудину / ставудіна до режиму, який містить ефавіренц | через4 тижні після введення ефавіренцу пацієнти скаржилися на втому, головниеболі, холодний піт, дрожь- концентрації (R) -метадона (Активного енантіомера метадону) до і після введення ефавіренцу составлялі168 і 90 нг / мл відповідно-доза метадону до 180 мг / д до полногоісчезновенія симптомів | |
Змакс. = Максимальна концентрація плазми- Зхв. = Мінімальнаяконцентрація плазми- ЄС = кишково-розчинна покриття-ЕС50 = концентраціяеффектівностью 50% - HAART = високоактивна антиретровірусна терапія-HCV = вірус гепатиту С HGC = тверда гелева капсула- ННІОТ = ненуклеозіднийінгібітор зворотного транскріптази- НІЗТ = нуклеозидний інгібітор обратнойтранскріптази- ІП = інгібітор протеази- SGC = м`яка гелева капсула.
| ||||
Таблиця 3. Взаємодії між антіретровірусниміпрепаратамі і метадоном45-72 (Продовження) | |||||
антиретровірусний препарат | Тип дослідження | пацієнти | взаємодія | рекомендації | |
ефавіренц64 | історія хвороби | 3ВІЧ-інфікованих споживача ін`єкційних наркотиків, що проходять леченіеметадоном | сімптомиопіатной абстиненції з`явилися на 4-7 день після введення ефавіренцу-концентрація метадону у 1 пацієнта була на 65% нижче при прийнятті ефавіренцу, ніж спочатку-пацієнтам потрібні дози метадону на 66-133% | ||
невірапін, потім ефавіренц48 | історія хвороби | пацієнти, які отримують стабільне лікування метадоном по 40 мг / д антиретровірусна терапіязаменена з зидовудину / ламівудину на ставудін / діданозин / невірапін зподальшим введенням ефавіренцу | через2 дня після заміни у пацієнтів проявилися симптоми, схожі на опіатнуюабстіненцію (напр., спазми, тремтіння, ринорея) - симптоми зникли послепрекращенія прийняття невірапіну і поновилися після прийняття провокаціоннойпроби невірапіна- симптоми поновилися після переходу до Ефавіренц, незважаючи на дози до 80 мг / д концентрація метадону остаетсястабільной, незважаючи на підвищення дози | ||
невірапін46 | історія хвороби | 1паціент, який одержує лікування метадоном по 80 мг / д протягом 3 років перехід отставудіна / диданозину / саквінавіру-HGC Нельфінавір через 1 місяць (через занепереносімості диданозину) до ставудину / Нельфінавір / Саквінавір-SGC / невірапіну | через1 тиждень після переходу до режиму з вмістом невірапіну у паціентапоявілісь симптоми метадонової абстиненції (напр., біль у всьому тілі, нудота, блювота, безсоння, потіння, відчуття наближення смерті) - доза протягом 4 тижнів до 130 мг / д, і симптоми зникли | проводітьмоніторінг симптомів опіатної абстиненції (див. ефавіренц) з нельфінавіром ірітонавіром- при необхідності регулюйте дозу метадону | |
невірапін 50 | ретроспектівнийобзор графіків | 7паціентов, які отримують хронічне підтримуючу терапію метадоном, після введеніярежіма, що містить невірапін | сімптомиметадоновой абстиненції проявилися у всіх пацієнтів протягом 4-8 днів посленачала прийняття невірапіна- субтерапевтичної концентрація метадону у 3паціентов- необхідно дози- 4 пацієнта припинили приймати невірапін | ||
невірапін 51 | історія хвороби | 5паціентов, що беруть участь в програмі підтримуючою терапією метадоном, леченіекоторих починається з HAART на основі невірапіну | у4 пацієнтів проявилися симптоми опіатної абстиненції протягом 6-15 днейпосле початку терапії невірапіном- 2 пацієнта припинили приймати невірапін-2 пацієнта продовжували терапію, але їм було необхідно дози метадону (на 33% і 100%) | ||
невірапін49 | перспективний | 45потребітелей ін`єкційних наркотиків, які отримують стабільне лікування метадоном, а також приймають невірапін, діданозин і ламівудин, все один раз в день | 30% пацієнтів було потрібно дози метадону через симптомів абстиненції | ||
невірапін68 | фармако-кінетичний | 8паціентов, які отримують стабільні денні дози метадону, початківці лікування сHAART на основі невірапіну | невірапін концентрацію метадону в середньому на 50% - 6 пацієнтів скаржилися насімптоми метадонової абстиненції через 8-10 днів після початку прінятіяневірапіна- дози метадону з приростом на 10 мг (в середньому на 16%) | ||
ІП | |||||
ампренавір55 | фармако-кінетичний | 16завісімих від опіатів, ВІЛ-негативних пацієнтів, які отримують стабільні дозиметадона протягом мінімум 30 днів-концентрації метадону подверглісьпереоценке через 10 днів прийняття 1200 мг ампренавіру двічі в день | предварітельниеданние про 12 суб`єктах: AUC R-метадону на 12% - AUC S-метадону на 24% - фармакодинаміка опіатів не змінилася | комбінаціяпредставляется безпечної на основі попередніх даних | |
індинавір69 | фармако-кінетичний | 12ВІЧ-позитивних пацієнтів, які отримують дози метадону по 20-60 мг / д-індінавір додається по 800 мг перорально через кожні 8 год | значітельноговліянія індинавіру на AUC метадону в порівнянні з історією контрольнихпаціентов НЕ наблюдалось- значного впливу метадону на AUC індинавіру неспостережуваних, але Схв. індинавіру на 50-100%, і Смакс. індинавіру на 16-36%, у всіх пацієнтів в порівнянні з контрольниміпаціентамі | комбінаціяпредставляется безпечної | |
індинавір, нельфінавір, ритонавір, саквінавір58 | опісаніеряда випадків | концентрацііметадона заміряються до і хоча б протягом 1 тижня після введення ІП в режімстабільной подвійний терапії НІЗТ у 10 пацієнтів, що беруть участь в программеподдержівающей терапії метадоном | концентраціяметадона не змінилася у 6 пацієнтів, які перейшли на індинавір, і у 1паціента, який перейшов на саквінавір- стійкі концентрації метадону на 40-50% у 1 пацієнта, який перейшов на ритонавір, і у 2паціентов, які перейшли на нельфінавір | проводітьмоніторінг симптомів опіатної абстиненції (див. ефавіренц) з нельфінавіром ірітонавіром- при необхідності регулюйте дозу метадону | |
Змакс. = Максимальна концентрація плазми- Зхв. = Мінімальнаяконцентрація плазми- ЄС = кишково-розчинна покриття-ЕС50 = концентраціяеффектівностью 50% - HAART = високоактивна антиретровірусна терапія-HCV = вірус гепатиту С HGC = тверда гелева капсула- ННІОТ = ненуклеозіднийінгібітор зворотного транскріптази- НІЗТ = нуклеозидний інгібітор обратнойтранскріптази- ІП = інгібітор протеази- SGC = м`яка гелева капсула. | |||||
Таблиця 3. Взаємодії між антіретровірусниміпрепаратамі і метадоном45-72 (Продовження) | ||||
антиретровірусний препарат | Тип дослідження | пацієнти | взаємодія | рекомендації |
лопінавір / ритонавір70 | перспектівноефармакокінетіческое | 8паціентов, інфікованих одночасно ВІЛ і HCV, які отримують поддержівающеелеченіе метадоном- концентрації метадону замірялися до і через 14 днів послепрінятія лопінавіру / ритонавіру в комбінації з 2 НІЗТ | лопінавір / ритонавір AUC метадону на 36% і Смакс. метадону на 44% - ні від кого з пацієнтів не проявилися симптоми метадонової абстиненції в періодпроведенія дослідження або протягом 6 тижнів подальшого спостереження | комбінаціяпредставляется безопасной- проводити моніторинг симптомів опіатнойабстіненціі (див. ефавіренц) і при необхідності регулювати дози метадону |
нельфінавір53 | перспектівноефармакокінетіческое | 14паціентов, які отримують фіксовану дозу метадону протягом мінімум 1 месяцадо того, як протягом 8 днів був введений нельфінавір дозою 1250 мг пероральнодважди в день | концентрацііS (+) - метадону і R (-) - метадону на 47% і 39% відповідно-ні у когоіз пацієнтів не проявилися симптоми абстіненціі- не було необходімостькорректіровать дози | проводітьмоніторінг симптомів опіатної абстиненції (див. ефавіренц) і при необходімостірегуліровать дози метадону |
нельфінавір56 | ретроспектівноеісследованіе ряду випадків | 75паціентов, які отримують стабільні дози метадону, почали з Нельфінавір | 2із 75 пацієнтів було потрібно трохи дози метадону (на 10 мг / д) - впротівном випадку нельфінавір не мав ніякого впливу на активність метадону | |
нельфінавір57 | історія хвороби | 1паціент, який одержує стабільні дози метадону по 100 мг / д, індинавір ізальцітабін- до режиму додані ставудін і нельфінавір | напротязі 6 тижнів після заміни ліків у пацієнта проявилися сімптомиопіатной абстиненції, серйозність яких протягом 3 місяців-дозиметадона з інтервалом в 1-2 тижні-субтерапевтичної концентрацііметадона зареєстровані при дозах до 285 мг / д | |
нельфінавір65 | фармакокинетическое | 16ВІЧ-негативних добровольців, які отримують стабільні дози метадону в теченіе4 тижнів, і 13 контрольних пацієнтів, отримуватиме 1250 мг нельфінавіраперорально двічі в день протягом 5 днів | незначне середньої 12-годинний концентрації Нельфінавір при прийнятті метадону-12-годинна AUC М8 на 53% нижче, ніж у контрольних пацієнтів | |
нельфінавір66 | багатостороннє, ретроспективне | 32паціента, які отримують стабільні дози метадону, проходили HAART на основенельфінавіра- 84% пацієнтів були одночасно інфіковані HCV | 17% пацієнтів необхідно коригувати дози метадону (в середньому 26 мг) - впротівном випадку легко переносяться комбінація | |
ритонавір / саквінавір52 | історія хвороби | 1паціент, який одержує лікування метадоном по 90 мг / д протягом 2 років-антиретровірусна терапія була замінена з індинавіру / ламівудину / зідовудінана ритонавір / саквінавір / ставудін через вірусологічного прогресування | через1 тиждень після початку режиму з вмістом ритонавіру пацієнт билгоспіталізірован зі скаргами на тремтіння, рясне потовиділення, ухудшеніезренія, почуття неспокою і гіпотензію- концентрація плазми метадону пріпоступленіі була 210 нг / мл (в межах терапевтичних норм- однак, концентрації не було до початку прийняття ритонавіру) - доза метадону поступово до 130 мг / д | проводітьмоніторінг симптомів опіатної абстиненції (див. ефавіренц) і при необходімостірегуліровать дози метадону |
ритонавір / саквінавір67 | фармакокинетическое | 12ВІЧ-негативних добровольців, які отримують стабільні дози метадону, піддалися оцінка до і через 14 днів після прийняття одноразової денної дозисаквінавіра / ритонавіру (1600 мг / 100 мг) | клініческінезначітельное зміна концентрації вільного метадона- у 83% суб`єктів Зхв. саквінавіру gt; ЄС50 | |
ритонавір / саквінавір54 | 24-часовоеісследованіе до і через 15 днів після проведення антиретровірусної терапії зметою вивчити вплив ритонавіру / саквінавіру на кінетику метадону | 12паціентов, які отримують стабільні дози метадону протягом мінімум 2 тижнів | AUC S-метадону на 40% і AUC R-метадону на 32% - проте, есліізмененія AUC метадону виражені щодо вільного метадону, ізмененіяAUC перестають бути значітельнимі- ніяких ознак опіатної абстиненції | |
ритонавір / саквінавір71 | ретроспективне | 18ВІЧ-позитивних пацієнтів, які починають одноразову денну терапіюрітонавіром дозою 100 мг і саквінавіром-SGC дозою 1600 мг, і 5ВІЧ-позитивних пацієнтів, які починають одноразову денну терапіюрітонавіром дозою 200 мг і індинавіром дозою 1200 мг-все пацієнти получаютметадон, 19 пацієнтів одночасно інфіковані HCV | нікомуіз пацієнтів не було потрібно коригувати дози метадону | |
Змакс. = Максимальна концентрація плазми- Зхв. = Мінімальнаяконцентрація плазми- ЄС = кишково-розчинна покриття-ЕС50 = концентраціяеффектівностью 50% - HAART = високоактивна антиретровірусна терапія-HCV = вірус гепатиту С HGC = тверда гелева капсула- ННІОТ = ненуклеозіднийінгібітор зворотного транскріптази- НІЗТ = нуклеозидний інгібітор обратнойтранскріптази- ІП = інгібітор протеази- SGC = м`яка гелева капсула. | ||||
Також були опісанивзаімодействія між метадоном та нуклеозидним інгібіторами обратнойтранскріптази зидовудином, диданозином та ставудином.59-61 В цілому, метадон посилює загальний вплив зидовудину. Механізми, що лежать в основеетого взаємодії, провокують інгібування глюкуронідації зидовудину і, вменьшей ступеня, знижують видалення зидовудину через нирки. Хоча клініческоезначеніе цих даних неясно, пацієнтів, які отримують одночасно метадон ізідовудін, необхідно спостерігати, чи не розвиваються у них симптоми інтоксікаціізідовудіном, такі як нудота, блювота, головний біль і защемлення спінногомозга.60,61 Оскільки багато з цих симптомів можуть нагадувати сімптомиопіатной абстиненції, пацієнти можуть прийняти симптоми інтоксикації зідовудіномза ознаки того, що необхідно збільшити дозу метадону. Однак, концентрацііметадона не змінюються при паралельному застосуванні зидовудину, що ні позволяетсвязивать поява таких симптомів з опіатної абстиненцією.
На відміну від зидовудину, метадон знижує концентрації ставудіна і диданозину (форма буферної таблетки), можливо, сповільнюючи абсорбцію цих речовин і таким чином залишаючи большевремені для деградації, спричиненої ензимами або кислотами. Оскільки діданозінболее схильний кислотної деградації, ніж ставудін, вплив метадону наконцентрацію диданозину виражається більш явно, ніж на ставудін.59 Ця теорія підтверджується недавно отриманими даними72, коториепоказивают, що впливом метадону на концентрації диданозину можна знехтувати, якщо діданозин призначається як препарат у вигляді капсул з кишково-растворімимпокритіем, так як таке покриття буде захищати препарат від розкладання доочищення шлунка. Значимість зниження концентрацій диданозину також неясна, оскільки внутрішньоклітинні концентрації трифосфату дідеоксіаденозіна НЕ биліізмерени, і вірусологічні та імунологічні наслідки не ісследовалісь.Хотя підвищення дози диданозину може знадобитися, якщо разом з метадономпрінімается форма буферної таблетки, в даний час немає ніяких указанійотносітельно коригування дози.
Крім того, що метадонявляется субстратом системи CYP450, він також може діяти як інгібіторізоформов 2D6 і 3А.75-77 Таким чином, ймовірно, що параллельноепрімененіе метадону та ВП або ННІЗТ може стати причиною підвищених концентраційантіретровірусних препаратів і привернути пацієнтів до негативних реакціямна речовини. Однак, метадон не змінив фармакокінетику делавірдин, субстратаCYP3А4.63 Крім того, крім зниження концентрації фармакологіческіактівного метаболіти М8, значних змін у фармакокінетиці нельфінавірапрі паралельному призначенні метадону не спостерігалося.65 Метаболізмунельфінавіра до його метаболіти М8 сприяє CYP2С19, що показує, чтометадон також здатний пригнічувати і цей ензим. Незважаючи на вірусологіческуюактівность, зниження концентрацій М8 неможливо клінічно значущим.78 Таким чином, значні підвищення концентрацій ІП та ННІЗТ НЕ могутпроісходіть через вплив метадону. Проте, вплив метадону наінших членів цих класів невідомо, і, як і в випадку з зидовудином, можетбить досить складно відрізнити симптоми, які вказують на інтоксикацію ІП (наприклад, нудота, блювота, діарея) від симптомів метадонової абстіненціі.Однако, оскільки інгібування ензимів є гострий процес, покапроісходіт індукування ензимів протягом декількох днів після назначеніяпрепарата, можна розрізнити два види взаємодії в залежності від временіразвітія симптомів. Говорячи більш конкретно, симптоми, які проявляються в протягом 2-3 днів після паралельного призначення, можуть бути следствіемінтоксікаціі ІП, а симптоми, які розвиваються протягом 6 днів, вероятнеевсего пов`язані з опіатної абстиненцією.
Меперидин і інші опіати
В метаболізмі меперідінаучаствуют два шляхи: гідроліз, що веде до утворення меперідіновой кислоти, через карбоксилестерази печінки і деметилювання, що веде до образованіюнормеперідіна, через мікросомальні ензими. Деметилюванню, ведучому доутворення нормеперідіна, може сприяти система CYP450, хоча точнойінформаціі про що беруть участь в процесі ізоензимами немає.79,80 У пацієнтів з нирковою недостатністю або частими дозами нормеперідін можетнакапліваться, що призводить до збудливою інтоксикації центральної нервовоїсистеми (ЦНС).
У відкритому дослідженні81 8 ВІЛ-негативних добровольців отримували меперидин по 50 мг до початку леченіяі протягом 10 днів після лікування збільшуються дозами ритонавіру. AUCмеперідіна знизилася на 67% в присутності ритонавіру (р lt; 0,005), тоді какAUC нормеперідіна підвищилася на 47%, що показує, що ритонавір індуціруетметаболізм меперідіна, що веде до утворення нормеперідіна. Однак, так какнормеперідін має певну фармакологічну активність, вероятностьболее слабкого анальгетіческого ефекту і ризику опіатної абстиненції може битьсніжена. З іншого боку, через збудливої дії нормеперідіна на ЦНСпаціенти, які беруть меперидин і ритонавір одночасно, подвергаютсяповишенному ризику виникнення нападів. Пацієнти з нирковою недостаточностьюмогут також піддаватися більш високому ризику збудливою інтоксикації ЦНСіз через накопичення нормеперідіна.
Недостатньо звітів, детально описують взаємодії між антиретровірусними препаратами ішіроко застосовуваними опіатнимі анальгетиками, такими як кодеїн, морфін іліоксікодон. Передбачувані взаємодії між цими опіатами іантіретровіруснимі препаратами описані в таблиці 4.79-91
Кокаїн і героїн
Важливу роль, яку іграеткокаін в поширенні ВІЛ, не можна недооцінювати. Хоча ін`екціонноепотребленіе кокаїну або героїну піддає їх споживачів до ризику зараження ВІЧчерез інфіковані шприци, куріння «крек» можна незалежно зв`язати сзараженіем ВІЛ інфекцією через його зв`язок з ризикованою сексуальною поведінкою, таким як обмін наркотиків на секс.92-94 Оскільки пацієнти, коториезаразілісь ВІЛ в контексті споживання крека або кокаїну, можуть продовжувати споживати наркотики, важливо усвідомлювати вероятностьпотенціальних взаємодій з антиретровірусними препаратами.
Кокаїн метаболізується, а передусім, через 1-3 шляху.95 Спонтанний гідроліз кокаїну зутворенням бензоілекгоніна стає причиною приблизно 39%, 30% і 16% прийняття одноразових доз кокаїну шляхом ін`єкції, вдихання і куреніясоответственно.96 Деградація за допомогою сироватки і холінестеразпечені з утворенням метилового ефіру екгонін відповідальна за 32-49% прийнятих доз кокаїну.95,97 нарешті, N-деметилювання з утворенням норкокаіна за участю CYP3А4составляет lt; 10% біотрансформації кокаїну.95,98,99 Другіеметаболіти (наприклад, метиловий ефір ангідроекгоніна, р-гідроксікокаін) такжеформіруются в процесі метаболізму кокаїну, але в менш значітельнихколічествах.
Взаємодії між кокаіномі антиретровірусними препаратами не описані. Теоретично інгібування CYP3А4может підвищити концентрації вихідної сполуки шляхом блокування путіметаболізма кокаїну. Однак, якщо N-деметілірованіесоставляет відносно невелику частину процесу метаболізму кокаїну, малоймовірно, що така взаємодія може підвищити ризик інтоксікаціікокаіном. Винятки можуть виникнути у пацієнтів з недостатнім уровнемхолінестераз, оскільки у них недостатньо додаткових ензимів, необхіднихдля метаболізірованія надлишкового кокаїну.100
Інгібування изоформа CYP3А4может спричинити за собою знижений освіту норкокаіна- передбачається, чтоноркокаін грає головним чином за рахунок роль в токсичності кокаїну для печінки.101,102 У дослідженнях штучних ситуацій103, описують защітнийеффект інгібіторів 3А4 проти токсичності кокаїну для печінки, ця теоріяподтверждается. Таким чином, ймовірно, що гальмування CYP3А4 некоториміантіретровіруснимі препаратами може теоретично послабити токсична вліяніекокаіна на печінку, хоча необхідно підкреслити, що цього немає нікакогоклініческого підтвердження. Крім того, такі передбачувані дії Могутнє мати значення з клінічної точки зору в контексті інших факторів, Такіхкак супутні інфекції гепатиту В або С.
Однак, якщо інгібірованіеCYP3А4 теоретично захищає від пошкоджень печінки під впливом кокаїну, обратноеутвержденіе також може бути справедливим. Це означає, що індукування CYP3А4невірапіном або Ефавіренц може привести до формування повишенногоколічества норкокаіна, потенційно підвищуючи ризик його токсичності для печені.Кроме того, необхідно проводити подальші дослідження, щоб вияснітьпріроду і наслідки взаємодій між індукторами ензимів і кокаїном.
Таблиця 4. Передбачувані і реальні взаімодействіямежду широко вживаними опіатами і антиретровірусними препаратами79-91 | ||||
наркотик | метаболізм | Реальне / теоретичне взаємодія | потенційне значення | рекомендації |
кодеїн | 3путі: глюкуронідаціяс освітою кодеїн-6 глюкуроніду (~ 70%) - N-деметилювання з утворенням норкодеіна (3А4) (lt; 10%) - Про-деметилювання з образованіемморфіна (2D6) (10-15%)82-87 | концентрацій морфіну: інгібування 2D6 (пригнічує Про-деметилювання) - індукування 3А4 / глюкуроніду (меньшесубстрата для 2D6) концентрацій морфіну: інгібірованіе3А4 (переклад субстрату на шлях 2D6) | опіатнаяабстіненція, втрата ефекту знеболювання інтоксікаціяопіатамі | проводітьмоніторінг ознак / симптомів опіатної абстиненції (див. меперидин) -переоценіть рівень аналгезії проводітьмоніторінг ознак / симптомів інтоксикації опіатами (напр., міозіс, дрімотний стан, частота і глибина дихання, нудота, блювота, запор, гіпотензія, брадикардія) |
меперидин | 2путі: гідролізс освітою меперідіновой кислоти через карбоксилестерази печінки-деметилювання через систему CYP450 з утворенням нормеперідіна (точнийізоензім невідомий)79,80 | AUCмеперідіна на 67% і AUC нормеперідіна на 47% відповідно до даннимоткритого дослідження за участю 8 добровольців, які отримують леченіемеперідіном по 50 мг до і через 10 днів після лікування ритонавіром | вероятнаяопіатная абстиненція, втрата ефекту обезболіванія- можливе ріскапріпадков при накопиченні нормеперідіна | проводітьмоніторінг ознак / симптомів опіатної абстиненції (напр., сльозотеча, ринорея, рясне потовиділення, відчуття неспокою, безсоння, розширені зіниці, пілоерекція) - переоцінити рівень аналгезіі- ізбегатькомбінацій з ритонавіром і меперидин у пацієнтів з почечнойнедостаточності і пацієнтів, які регулярно приймають меперидин з цельюобезболіванія або в рекреаційних цілях, через ризик нейротоксичності |
морфін | глюкуронідаціяс освітою M6G і M3G89-91 | повишеніеглюкуронідаціі: ускореніеметаболізма морфіну, концентрацій морфіну, концентраційфармакологіческі активного M6G | вероятнаяопіатная абстиненція і втрата ефекту знеболювання, хоча можливо смягченіеблагодаря формуванню M6G | проводітьмоніторінг ознак / симптомів опіатної абстиненції (див. меперидин) -переоценіть рівень аналгезії |
оксикодон | 3путі: CYP2D6с освітою Оксіморфон; CYP3А4с освітою нороксікодона; кеторедуктаза88 | концентрацій Оксіморфон: інгібування 2D6; індуцірованіе3А4 (менше субстрату для шляху 2D6) концентрацій Оксіморфон: інгібірованіе3А4 (переклад субстрату на шлях 2D6) | вероятнаяопіатная абстиненція і втрата ефекту знеболювання, хоча концентрації Оксіморфон не змінюють фармакодинаміку оксікодона- вероятнаінтоксікація опіатами | проводітьмоніторінг ознак / симптомів опіатної абстиненції (див. меперидин) -переоценіть рівень аналгезії проводітьмоніторінг ознак / симптомів інтоксикації опіатами (див. кодеїн) |
M3G = морфін-3-глюкуронід- M6G = морфін-6-глюкуронід. | ||||
Героїн бистрометаболізіруется до освіти 6-моноацетілморфіна і морфіну при участііплазми і естераз печінки відповідно. Максимальні концентрації героїну і 6-моноацетілморфіна в крові досягаються протягом декількох хвилин і бистроудаляются, а концентрації морфіну підвищуються та знижуються повільніше.104-107 Таким чином, потенційні взаємодії, викликають занепокоєння, могутнапомінать взаємодії з морфіном (таблиця 4).
бензодіазепіни
Бензодіазепіни остаютсяоднімі з найбільш часто виписуються психотропних препаратів. У Канаді общійуровень поширеності застосування бензодіазепінів заради седативного еффектав 1990-і роки оцінювався приблизно як 8% серед дорослого населення, а 2,5% дорослих препарати цієї групи призначалися для боротьби з безсонням.108 Бензодіазепіни можна приймати в рекреаційних цілях як окремо, так і, чтоболее часто, в контексті зловживання кількома препаратами. Серед случаевпотенціального зловживання бензодіазепінами - їх застосування з цельюнейтралізаціі дії стимуляторів, придушення симптомів абстиненції від інших рекреаційних препаратів, прімененіекак речовин проти пригнічення або для посилення дії інших рекреаціоннихнаркотіков. Як клас, бензодіазепіни широко метаболізуються в печінці, аотдельние речовини метаболізуються переважно в системі CYP450 іліглюкуронілтрансферазамі.
Мідазолам, триазолам іалпразолам метаболізуються переважно CYP3А4.109,110 Взаімодействіяс ІП, делавірдин і, ймовірно, Ефавіренц, таким чином, схильні визиватьповишенние концентрації цих сполук і піддавати пацієнтів ріскуінтоксікаціі, що виражається в надмірному спокої і пригніченні диханія.Фармакокінетіческіе дослідження і історії хвороби, що описують такіевзаімодействія, представлені в таблиці 5.111-115 Цікаво відзначити, що є суперечливі дані про взаємодію між алпразоламом ірітонавіром. У той час як Фрай і ін.111 відзначили зниження действіяалпразолама і щодо небольшіеізмененія фармакодинамічної ефекту через 12 днів застосування ритонавіру, вбол пізньому дослідженні Грінблатт і ін.112 з`ясувалося, що остроевоздействіе ритонавіру сповільнило видалення алпразолама і усілілофармакодінаміческіе властивості алпразолама. Ця невідповідність можна віднести щодо того, що ритонавір з плином часу може як індукувати, так іінгібіровать CYP3А4.116 Таким чином, гостре вплив рітонавіраможет піддати пацієнтів підвищеного ризику інтоксикації алпразоламом, аболее тривалий вплив ритонавіру може стати причиною втрати седатівногоеффекта і можливої абстиненції у пацієнтів, які приймають алпразолам врекреаціонних цілях. Необхідно провести більш тривалий по временіісследованіе, щоб далі прояснити тимчасове перебіг і природу взаімодействіямежду алпразоламом і ритонавіром.
Також необходімадополнітельная інформація, щоб з`ясувати, наскільки безпечно прімененіемідазолама спільно з ВП. Палкама і ін.113 прийшли до висновку, що, крім ймовірності продовженого седативного дії, застосування болюснихдоз ін`єкційного мідазоламу разом з саквінавіром досить безопасно.Однако, інші дослідники114 описали випадок пацієнта, у которогопроявілся пролонгований седативний ефект, викликаний застосуванням комбінаціімідазолама і саквінавіра- їх досвід доводить, що пацієнтів, получающіхлекарства в такій комбінації, необхідно пильно спостерігати. Даних про другіхІП недостатньо. При можливості застосування мідазоламу з ІП та делавірдіномследует уникати, враховуючи ризик пролонгованої седативного дії іугнетенія дихання, пов`язаний зі значним підвищенням концентраціймідазолама. Незважаючи на те, що офіційних фармакокінетичних ісследованійпочті не проводиться, схожі взаємодії можливі між клоназепамом іфлунітразепамом та ВП, так як обидві речовини є субстратами CYP3А4.117,118 Крім того, з обережністю слід ставитися і до диазепамом, особливо всочетаніі з ритонавіром, так як і 3А4, і 2С19 важливі для процесу егометаболізма.119,120 Навпаки, невірапін і ефавіренц, могутподвергнуть пацієнтів, які приймають мідазолам, триазолам, алпразолам, клоназепам і флунитразепам, ризику того, що ці препарати втратять своедействіе, і / або абстиненції через їх потенціалу індукування 3А4.
Взаємодії междулоразепамом, оксазепамом або темазепамом і антиретровірусними препаратаміотлічаются від описаних вище, так як ці члени групи бензодіазепіновметаболізіруются переважно шляхом глюкуронідації.121,122 Такимобразом, речовини, що підвищують активність глюкуронілтрансфераз (тобто ритонавір, нелфінавір), можуть прискорити метаболізм цих сполук, що може привести кослабленному дії препаратів. Незважаючи на те, що звітів недостатньо, паралельне застосування лоразепама, оксазепаму або темазепаму з ритонавіром ілінельфінавіром може послабити седативну дію цих препаратів або ускорітьпроявленіе симптомів, пов`язаних з абстинентной реакцією на бензодіазепінивследствіе вищезгаданого взаємодії. Для компенсації взаємодії можетпонадобіться більш висока доза бензодіазепіну.
тетрагідроканнабінол
Тетрагідроканнабінол (ТГК), активний інгредієнт марихуани для куріння, залишається широко застосовуваним рекреаціоннимнаркотіком. У Канаді 23,1% опитаного дорослого населення споживали маріхуануболее одного разу в житті, а поточне її споживання охоплює 7,4%.123 У контексті ВІЛ / СНІДу марихуана для куріння або препарати, що містять ТГК, можуть також використовуватися в якості протиблювотних або стимулюючих аппетітсредств.
ТГК метаболізується в організмі людини шляхом микросомальной оксидації з утворенням несколькіхгідроксілірованних метаболітів, включаючи і 11-гідрокси-ТГК, який являетсяфармакологіческі активним. Концентрації 11-гідрокси-ТГК можуть варіюватися в залежності від способу застосування: як правило, оральний прийом викликає болееінтенсівное освіту активногометаболіту, ніж вдихаємо ТГК, через завираженного пресистемного ефекту. Мало хто наявні дані показують, чтоізоензіми CYP3А і 2С9 беруть участь в процесі микросомальной оксидації ТГК.124-127 Хоча пригнічення CYP3А4 або 2С9 може знизити утворення фармакологіческіактівних метаболітів, малоймовірно, що дія ТГК значно ослабне, таккак сам ТГК є активним і буде більше піддаватися биоаккумуляции. Повишенниеконцентраціі ТГК можуть привести до різних наслідків, що залежать від дози, таким як явні галюцинації, марення, параноїдні думки, яскраво виражене іскаженіевоспріятія часу, відчуття неспокою, паніки, деперсоналізація, втрата адекватнойсамооценкі, ортостатичнагіпотензія і підвищена частота серцебиття. Крімтого, інгібування метаболізму ТГК з утворенням 11-гідрокси-ТГК може битьважно тільки в контексті орального застосування, оскільки після куреніяпрісутствуют лише сліди активних метаболітів. Індукування CYP3А4 можетповисіть освіту фармакологічно активного метаболіта- однак, превращеніеактівного метаб
