Патологія головного мозку при атеросклерозі - патологія головного мозку при атеросклерозі і артеріальної гіпертонії

глава II
Патологія головного мозку ПРИ АТЕРОСКЛЕРОЗІ
ЗАГАЛЬНІ ВІДОМОСТІ
Одне з центральних місць у сучасній медицині займає проблема АС. Обумовлена АС патологія судин головного мозку є найчастішою причиною розвитку ішемічних ПМК, які займають основне місце в структурі судинної патології мозку. Велику роль в розумінні механізмів розвитку НМК при АС відіграє вивчення загальних закономірностей атерогенеза.
Завдяки що проводиться у всьому світі інтенсивним мультидисциплінарним досліджень з використанням методів молекулярної біології, генетики, імунології та інших фундаментальних наук, в останні роки досягнуто значного прогресу в розумінні клітинно-молекулярних механізмів атерогенезу. Моделювання клітинних проявів АС ведеться на культурі ендотелію, гладких м`язів, макрофагів, отриманих з аорти і її крупних гілок. Велика кількість робіт присвячено вивченню клітинно-молекулярних аспектів найбільш ранніх, початкових, в тому числі Доліпідна змін аорти як при експериментальному АС, так і на патологоанатомічному матеріалі. Проводилось детальне вивчення окремих клітинних елементів атеросклеротичних бляшок: міоцитів, ендотеліоцитів, пінистих клітин, моноцитів-макрофагів.
На підставі проведених досліджень встановлено, що артерії людини при АС піддаються однотипної реорганізації: зростає морфологічна, біохімічна та функціональна неоднорідність ендотеліальних і гладком`язових клітин внутрішньої і середньої оболонок судин. У той же час в циркулюючої крові збільшується молекулярна неоднорідність ліпопротеїдів низької щільності і частинок ліпопротеїдів дуже низької щільності. Регіональна неоднорідність клітин судинної стінки і ліпопротеїдів призводить до виникнення якісно нових метаболічних ситуацій, які ніколи не зустрічаються в здоровому організмі [Чазов Є.І. і ін., 1991]. Встановлено, що для розвитку АС необхідно, щоб в організмі людини і тварин мали місце принаймні наступні 4 явища: наявність дислипопротеинемии атерогенного характеру-надходження апо-В-містять ліпопротеїдів у внутрішню оболонку артерій- клітинна перебудова у внутрішній оболонці і нерегульований захоплення клітинами ліпопротеїдів низької щільності, які надійшли з крові-освіту мезенхимной клітинами фіброзної тканини [Климов А.Н., 1990]. Однак до теперішнього часу немає єдиної точки зору на пускові механізми АС. Факти свідчать, що ініціювати атерогенез можуть як деякі речовини, наприклад холестерин і ліпопротеїди, так і зміни ендотелію різного ступеня тяжкості. Встановлено, що активоване і пошкоджений ендотелій може брати активну участь в атерогенезе. У ділянках такого ендотелію спостерігаються адгезія лейкоцитів і тромбоцитів, відкладення фібрину. Активація ендотелію супроводжується також продукцією факторів росту клітин [Di Corleto P., Soyombo A., 1993].
Виявлено, що найбільш ранні порушення в стінках артерій при АС проявляються у вигляді ділянок зміненого ендотелію і гігантських клітин. Змінюються метаболізм, рецепторная активність клітин, реакції клітин на фізіологічні та патологічні стимули. У міру наростання локальної дезорганізації ендотеліальних клітин підвищується їх проникність по відношенню до білків і клітин крові. Під ендотелієм місцями скупчуються моноцити, які трансформуються в макрофаги. Макрофаги в субендотеліальному шарі поглинають велику кількість ліпідів і перетворюються в пінисті клітини. Макроскопічно такі ділянки на поверхні внутрішньої оболонки мають вигляд ліпідних точок або смужок. Далі, з початком проліферації гладком`язових клітин виникають локальні потовщення внутрішньої оболонки [Смирнов В.М., Рєпін B.C., 1985- Рєпін B.C. і ін., 1986].
Одне з основних напрямків фундаментальних досліджень пов`язаний з розробкою липопротеидной теорії АС. Встановлено, що АС розвивається особливо інтенсивно в тому випадку, коли різко змінюється співвідношення між атерогенними ліпопротеїдами низької і дуже низької щільності та антиатерогенні ліпопротеїдами високої щільності на користь перших. До сих пір залишається загадкою, яким способом надлишок холестерину в судинній стінці ініціює або прискорює утворення бляшок. Дані про прямому пошкодженні ендотелію холестерином або атерогенними липопротеидами поки не знайшли переконливого підтвердження [Рєпін B.C., 1990].
В експерименті показано, що первинне атерогенное дію надає не стільки сам холестерин, скільки продукти його аутоокисления. Введення цих продуктів призводить до пошкодження ендотеліоцитів у вигляді їх вакуолізація, розвитку субендотеліального набряку з подальшим відторгненням ендотеліальних клітин і оголенням внутрішньої еластичної мембрани, скупченню клітин крові - еритроцитів, лімфоцитів, а іноді і тромбоцитів на ендотеліальної поверхні [Бескровнова М.М. і ін., 1991]. Це саме по собі небезпечно - виникає потенційна можливість розвитку тромбоемболії.
В останні роки дослідження в області липопротеидной теорії АС "змістилися" від вивчення кількісних ліпідних показників до виявлення якісного розмаїття і підвищеної атерогенности деяких підфракції ліпідів. Ці дослідження зажадали розробки більш тонких способів оцінки неоднорідності ліпідів низької щільності та інших ліпопротеїдних частинок, що містять білок апо-В, методами фізичного, імунологічного та функціонального аналізу. Встановлено, що модифіковані ліпопротеїди низької щільності накопичуються всередині клітин вибірково - в зонах атеросклеротичних змін, але не виявляються в непошкоджених клітинах-в клітинах ендотелію блокована внутрішньоклітинна деградація модифікованих ліпопротеїдів низької щільності, тоді як катаболізм нативних ліпопротеїдів низької щільності здійснюється нормально.
Вивчення патогенезу АС проводиться принаймні в трьох напрямках: аналіз ролі модифікованих апо-В- містять ліпопротеїдів у формуванні атеросклеротичних бляшек- вивчення ролі цитокінів і факторів росту, секретується клітинами крові і судинної стінки в осередках атерогенеза, в формуванні та розвитку атеросклеротичних бляшек- з`ясування ролі в атерогенезе імунного запалення.
Ендотелій артерій є єдиним клітинним монослоем на шляху транспорту ліпопротеїдів низької щільності в судинну стінку. Його функціональний стан і збереження в чому визначають швидкість і шляхи транспорту ліпідів в стінку артерій. За останні роки на поверхні клітин судинної стінки виявлено понад 80 типів селективних рецепторів гормонів, медіаторів, різноманітних біоактивних сполук. Припускають, що за допомогою рецепторів судинна стінка безперервно сприймає велику інформацію про хімічні зміни в крові і тканинної рідини. При цьому клітини наділені здатністю узгоджено приймати і переробляти інформацію про багатьох рецепторах, що абсолютно необхідно для вироблення адекватних клітинних відповідей на мінливі умови [Чазов Є.І. і ін., 1991]. Зокрема, встановлено, що в процесі атерогенезу важливу роль відіграють специфічні рецептори, розташовані на поверхні ендотеліальних клітин. Наявність рецепторів до модифікованих містить апо-В-ліпопротеїдів забезпечує інтенсивний рецепторний захоплення ендотеліальними клітинами модифікованих ліпопротеїдів низької щільності і їх перенесення в субендотеліальний шар судини.
Формування атеросклеротичної бляшки характеризують три важливі чинники: 1) накопичення ліпідів, переважно холестеріна- 2) освіту фибробластами фіброзної покришки за участю гладком`язових клітин 3) проникнення лейкоцитів у внутрішню оболонку судини. Макрофаги і Т-лімфоцити складають разом приблизно 40% від загального числа клітин в покришці бляшок і 70% - в центральній зоні бляшок. Деякі клітинні елементи, які беруть участь в розвитку атеросклеротичних змін артерій, присутні і в незміненій стінці артерій (ендотеліальні клітини і міоцити), тоді як інші є гематогенним клітинами (моноцити і макрофаги, Т-лімфоцити). Макрофаги і Т-лімфоцити є елементами імунної системи, секретирующими різні фактори росту і цитокіни, в першу чергу основний фактор росту фібробластів та тромбоцитарний фактор росту. Останні відіграють важливу роль в атерогенезе, викликаючи проліферацію клітин судинної стінки, головним чином міоцитів [Reidy М., Bowyer D., 1993].
Тромбоцитарний фактор росту є основним мітогеном для міоцитів. Відомо, що цей фактор можуть секретувати не тільки тромбоцити, а й макрофаги, ендотеліальні клітини і міоцити. Крім того, в атерогенезе доведено важливу роль таких цитокінів, як інтерлейкін-1 і пухлинний некротичний фактор, секретується активованими макрофагами, а також у-інтерферон, що продукується Т-лімфоцитами. Інтерлейкін-1 відіграє одну з центральних ролей в атерогенезе: змінює поверхневі властивості ендотеліальних клітин, сприяючи адгезії моноцитів і лімфоцитів і їх міграції в судинну стінку, стимулює проліферацію міоцитів і секрецію тромбоцитарного фактора росту цими клітинами. Він викликає також збільшення числа Т-лімфоцитів, які секретують у-інтерферон - фактор, відповідальний за експресію детермінант головного комплексу гістосумісності. Ці, а також інші клітинні реакції за участю цитокінів розглядаються як один з доказів ролі аутоімунних процесів в аутоімунному патогенезі АС.
Таким чином, на сучасному етапі по-новому оцінюється роль клітин судинної стінки в атерогенезе, а кінетика клітинних елементів у внутрішній оболонці судин розглядається як єдине ціле: реакція одних клітин залежить від функціонального стану інших.
Встановлено важливу роль макрофагів в атерогенезе. Крім здійснення власне макрофагальной функції (поглинання ліпопротеїдів і трансформація їх в пінисті клітини), вони виділяють фактори росту клітин (що стимулює проліферацію ендотеліоцитів, гладком`язових клітин і фібробластів), а також індуктори васкулогенез. Макрофаги сприяють міграції міоцитів в субендотеліальний шар і васкуляризації бляшки [Libby P., Clinton S., 1993]. Макрофаги, що не перетворюються в пінисті клітини, в значній мірі визначають гомеостаз судинної стінки, забезпечують включення Т-лімфоцитів в імунні реакції і вступ в контакт з клітинами-мішенями (пінисті клітини, ендотеліоцити і міоцити). Є дані про те, що у людини можлива міграція пінистих клітин з атеросклеротичних бляшок через ендотелій в просвіт судини, що вказує на можливість регресу атеросклеротичних змін [Нагірного В.А., 1991].
Встановлено, що в ділянках атеросклеротичних змін аорти і великих артерій людини відбувається накопичення не тільки ліпопротеїдів низької щільності, а й великомолекулярних компонентів плазми крові (таких як фібриноген), що в свою чергу може призвести до прискорення проліферації міоцитів. Існує кілька точок зору на механізми проникнення фібриногену в артеріальну стінку: інссудація з плазми, крововиливи в бляшку, інкорпорування пристінкових тромбів, виборче зв`язування макрофагами розчинної фібрину і комплексу фібриноген - фібрин [Шехонін Б.В. і ін., 1990].
Істотну роль в механізмах атерогенеза грає гемодинамический фактор. Він проявляється у вигляді, що ушкоджує локального впливу потоку крові на стінку судини, перш за все на ендотелій в місцях фізіологічних вигинів судин і ділення їх на гілки. Особливо різко цей гемодинамический фактор проявляється при підвищеному АТ. Пошкодження ендотелію призводить до порушення його проникності, проникнення у внутрішню оболонку артерій різних компонентів плазми крові. Це стимулює проліферацію міоцитів, клітин сполучної тканини і призводить до локального потовщення внутрішньої оболонки.
В останні роки вивчається взаємодія потоку крові і стінки посудини. Передбачається, що існує якийсь власний фактор крові, що обумовлює плинність крові. Недостатність цього фактора порушує кровообіг, приводячи до підвищення гідродинамічного опору крові, і сприяє, таким чином, розвитку АС [Ганнушкіна І.В., 1996].
Крім перерахованих патогенетичних механізмів розвитку АС, велике місце займає вивчення факторів ризику АС. До провідних чинників ризику розвитку і прогресування АС поряд з віком, статтю (чоловічий), спадковою схильністю відносяться також гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, куріння (більше 10 сигарет в день), АГ, низький рівень (зниження вмісту) холестерину ліпопротеїдів високої щільності в крові , цукровий діабет, перенесені судинні захворювання мозку і інших органів, збільшення більш ніж на 30% маси тіла [Roberts W., 1989].
Таким чином, при вивченні атерогенеза визначена роль цілого ряду молекулярних, клітинних, біохімічних, імунологічних, гемодинамічних і реологічних механізмів розвитку і прогресування змін артерій, характерних для АС, а також факторів ризику розвитку АС. Особливе значення в цьому процесі належить структурним компонентам судинної стінки і перш за все ендотелію, міоцитах і фібробластам, а також клітинам крові і в першу чергу моноцитам-макрофагів і лімфоцитів. Всі ці механізми атерогенезу мають універсальний характер і кожен з них робить свій вплив на формування атеросклеротичних бляшок в судинах, в тому числі і в артеріальній системі головного мозку.
В даний час основними напрямками дослідження церебрального АС є: вивчення клітинно-молекулярних механізмів атерогенеза- розкриття механізмів, що прискорюють розвиток церебрального АС під впливом провідних факторів ризику (АГ, дисліпідемія, цукровий діабет) і порушень реологічних властивостей і структури потоку крові-вивчення генетично детермінованих факторів , що сприяють розвитку церебрального АС. Основне число робіт присвячено вивченню особливостей морфогенезу бляшок в області біфуркації загальної сонної артерії. Саме цю ділянку судини найбільш схильна до розвитку важкого АС [Колтовер А.Н. і ін., 1975- Garcia J., Geer J., 1985- Barnett H. et al., 1992 Fisher М., 1992 Mohr J. et al., 1992].
Дослідження структури потоку крові і геометричної конфігурації області біфуркації загальної сонної артерії дозволили виявити, що причиною змін перш за все цієї ділянки є особливості гемодинаміки: виникає низька або нестійке напруга зсуву, що в свою чергу призводить до змін ендотелію, які найбільш рано виявляються саме в області біфуркації загальної сонної артерії. Порушення цілісності і проникності ендотелію артерій лежить в основі формування бляшок, так як призводить до проникнення у внутрішню оболонку артерій різних компонентів плазми крові, в першу чергу холестерину. Це стимулює проліферацію міоцитів, клітин сполучної тканини і в кінцевому підсумку викликає потовщення внутрішньої оболонки. Внаслідок пошкодження ендотелію зменшується продукція простацикліну, розвивається адгезія тромбоцитів з вивільненням ними тромбоксану А2 і інших речовин, що сприяють формуванню пристінкових тромбів. В останні роки з`явилися роботи, в яких додатково визначені основні чинники ризику розвитку стенозуючого АС сонних артерій [Fabris F. et al., 1994]. Показано, зокрема, що саме тривале куріння призводить до порушення продукції простацикліну клітинами ендотелію і підвищення синтезу тромбоксану В2 тромбоцитами. Це викликає посилення вазоконстрікторних реакцій, збільшує ризик тромбоутворення і сприяє прогресуванню атеросклеротичного ураження сонних артерій навіть при відсутності гіперліпідемії [Reinders S. et al., 1986].
Серед найважливіших чинників, що обумовлюють безперервний ріст і збільшення вже сформованої атеросклеротичної бляшки, виділяють проліферацію сполучнотканинних клітин, накопичення ліпідів в плазмі крові, крововилив в бляшку.
В останні роки досягнуто певного прогресу в області вивчення морфогенезу атеросклеротичних змін МАГ, в першу чергу внутрішніх сонних артерій, патологія яких є причиною 30-40% випадків ішемічного інсульту: Цей прогрес пов`язаний з широким використанням новітніх модифікацій ультразвукового сканування, що дозволяють здійснювати прижиттєвий моніторинг динамічних змін структури і обсягу атеросклеротичних бляшокекстракраніальних відділів сонних артерій, а також з морфологічним вивченням бляшок, віддалених в процесі каротидної ендартеректомії [Верещагін Н.В. і ін., 1992, 1994- Barnett Н. et al., 1992 Fisher М. et al., 1993].
Зіставлення морфологічних даних з клінічною симптоматикою і результатами дооперационной ультразвукової доплерографії та ангіографії дозволило простежити еволюцію атеросклеротичної бляшки як при природному перебігу патологічного процесу, так і під впливом антиагрегантної терапії. За допомогою цих зіставлень вдалося уточнити роль таких чинників, як ступінь стенозу артерій, крововиливи в бляшку, її виразка, тромбози, що збільшують небезпеку емболій, у перетворенні "асимптомной" бляшки в "симптомно".
Встановлено, що більшість цих чинників (особливо крововиливи в бляшку, джерелом яких є новостворені судини) збільшує ступінь стенозу і сприяє трансформації стабільної бляшки в нестабільну, тим самим підвищуючи ризик розвитку інсульту. Все це дозволило концептуалізувати уявлення про морфогенез і неоднорідності структури атеросклеротичних бляшок внутрішніх сонних, а можливо і інших церебральних артерій і їх ролі в генезі різних типів ішемічних ПМК.
Ішемічні НМК при АС характеризуються великою різноманітністю форм і механізмів розвитку. При аналізі їх патогенезу необхідно враховувати результати дослідження всієї багаторівневої артеріальної системи мозку: МАГ, судини підстави мозку (СОМ), включаючи артеріальний коло, артерії конвекситальной і медіальної поверхонь півкуль великого мозку, його стовбура і мозочка, інтрацеребральні артерії, а також судини МЦР.
Протягом багатьох років ми вивчали патологію головного мозку і його судин при АС на всіх найважливіших структурнофункционального рівнях з урахуванням їх єдності. При цьому артерії мозку досліджувалися не тільки в області локалізації атеросклеротичних бляшок, але і дистальніше, і проксимальніше їх. Це дало можливість вивчити не тільки атеросклеротичні бляшки і супутні їм патологічні процеси на різних стадіях їх еволюції, а й структурну перебудову судин, зумовлену змінами гемодинаміки і функціонування судинної системи мозку в нових умовах кровотоку. Ця методологія дослідження містить в собі основні елементи системного підходу і є найбільш адекватною при вивченні патології головного мозку та його судин.