Детрузітол

детрузітол (Detrusitol)

міжнародна та хімічна назви: tolterodine- -N, N-діізопропіл-3- (2-гідрокси-5-метилфеніл) -3-фенілпропанамін L-гидроген тартрат;

Основні фізико-хімічні характеристики: Білі, круглі, двоопуклі, вкриті оболонкою таблетки- на таблетці 1 мг нанесені дуги над і під літерами "ТО", А на таблетці 2 мг нанесені дуги над і під літерами "DT";

Склад. 1 таблетка містить 1 або 2 мг толтеродину L-тартрату, що еквівалентно 0,68 мг або 1,37 мг толтеродину;

допоміжні речовини: целюлоза мікрокристалічна, кальцію гідрофосфатдігідрат, натрію крохмальгліколят, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний безводний- плівкова оболонка: вода очищена, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, кислота стеаринова, титану діоксид.

Форма випуску. пігулки покриті оболонкою.

Фармакотерапевтична група. Спазмолітики, які діють на сечовивідні шляхи. Код АТС G04B D07.

дія ліків. Фармакодинаміка. Толтеродин є конкурентним антагоністом холінергічних мускаринових рецепторів, які локалізуються в сечовому міхурі і слинних залозах. Придушення цих рецепторів веде до зниження скорочувальної функції сечового міхура і зниження слиновиділення. У випробуваннях на тваринах була показана селективність толтеродину відносно рецепторів сечового міхура у порівнянні з такою відносно рецепторів слинних залоз.

Явна вплив толтеродину на функцію сечового міхура був продемонстрований у здорових добровольців. Після прийому 6,4 мг препарату відмічалося неповне спорожнення сечового міхура, збільшення кількості залишкової сечі і зниження тиску детрузора.

Після прийому всередину толтеродин метаболізується в печінці і перетворюється в 5-гідроксиметильного похідне, що є основним фармакологічним активним метаболітом. Цей метаболіт має близькі до толтеродину фармакологічні властивості і в осіб з підвищеним обміном речовин істотно посилює дію препарату. Терапевтичний ефект толтеродину досягається через 4 тижні.

Як толтеродин, так і його 5-гідроксиметильного похідне високоспецифічні відносно мускаринових рецепторів і не роблять істотного впливу на інші рецептори.

Фармакокінетика. Толтеродин швидко абсорбується. Його концентрація в сироватці досягає піка через 1 - 3 години після прийому. Значення пікової концентрації підвищується пропорційно дозі толтеродину в інтервалі від 1 до 4 мг.

Толтеродин в основному метаболізується поліморфним ферментом CYP2D6, що веде до утворення фармакологічно активного 5-гідроксиметильного метаболіти. Системний кліренс толтеродину в осіб з підвищеним метаболізмом становить приблизно 30 л / год, а кінцевий період напіврозпаду - від 2 до 3 годин. У осіб з зниженим метаболізмом (недостатність CYP2D6) толтеродин відчуває дезалкірованія изоферментами CYP3А, внаслідок чого утворюється N-дезалкірованний толтеродин. Цей метаболіт не має фармакологічної активності. Знижені кліренсу і подовження періоду напіврозпаду (близько 10 годин) вихідної частини в осіб зі зниженим метаболізмом веде до підвищення концентрації толтеродину (приблизно у 7 разів) на фоні концентрацій 5-гідроксиметильного метаболіти, що не піддається виявленню. Внаслідок цього експозиція (площа під кривою) незв`язаного толтеродину в осіб зі зниженим метаболізмом близька до суми експозиції незв`язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту у пацієнтів з активним CYP2D6 при однаковому дозуванні. Безпека, переносимість і клінічний ефект однакові, незалежно від фенотипу. Стаціонарні концентрації досягаються протягом 2 днів.

Абсолютнабіодоступність толтеродина становить 65% в осіб зі зниженим метаболізмом (які залишилися без CYP2D6) і 17% - у осіб з підвищеним метаболізмом (більшість пацієнтів).

Їжа не впливає на експозицію незв`язаного толтеродину і активного 5-гідроксиметильного метаболіту в осіб з підвищеним метаболізмом, хоча рівень толтеродину підвищується, коли його приймають під час їжі. Також не відмічається клінічно значущих змін і в осіб зі зниженим метаболізмом.

Толтеродин і 5-гідроксиметильний метаболіт зв`язуються переважно з орозомукоїдом. Незв`язані фракції представляють 3,7% і 36% відповідно. Обсяг розподілу толтеродину дорівнює 113 л. Після введення [¹⁴З] -толтеродіна приблизно 77% радіоактивності виводиться з сечею і 17% - з калом. Менше 1% дози виводиться в незміненому стані і близько 4% - у вигляді 5-гідроксиметильного метаболіти. Карбоксильований метаболіт і відповідний йому дезалкірованний метаболіт представляють приблизно 51% і 29% від того, що виводиться з сечею.

Експозиція незв`язаного толтеродину і 5-гідроксиметильного метаболіту підвищується приблизно в 2 рази у хворих на цироз.

Показання для використання. Лікування гіперактивності (нестабільності) сечового міхура, які проявляються частими імперативними позивами до сечовипускання або нетриманням сечі.

Спосіб використання і дози. рекомендується доза по 2 мг 2 рази на добу, за винятком пацієнтів з порушенням функції печінки і нирок (швидкість клубочкової фільтрації менше 30 мл / хв), для яких рекомендується доза по 1 мг 2 рази на добу. У разі появи побічних проявів дозу також слід знижувати до 1 мг 2 рази на добу.

Прийом детрузітол не залежить від прийому їжі.

Через 6 місяців слід оцінити необхідність подальшого лікування.

Толтеродин не рекомендується призначати дітям (до 18 років), оскільки в них безпеку і ефективність препарату ще не вивчена.

Побічна дія. Толтеродин може викликати анти-м-холінергічні ефекти легкої і середньої тяжкості, такі як сухість шкіри і слизових оболонок, диспепсія і зниження сльозовиділення. Імунна система - алергічні реакції-психічні порушення - нервозність, порушення свідомості, галюцинації центральна нервова система - парестезія, запаморочення, сонлівость- зір - ксерофтальмія (сухість очей), порушення зору, в тому числі порушення аккомодаціі- серцево-судинна система - тахікардія- травний тракт - диспепсія, запор, біль в животі, метеоризм, рвота- нирки і сечовидільна система - затримка сечі-загальні прояви - стомлюваність, головний біль, біль в грудях, периферичні набряки.

Серед інших побічних проявів дуже рідко зустрічалися анафілактичні реакції з ангіоневротичним набряком і серцева недостатність. Використання інших препаратів цієї групи інколи супроводжується пальпітацією і аритмією.

Протипоказання. затримка мочеіспусканія- закритокутова глаукома, що не піддається леченію- міастенія gravis- гіперчутливість до толтеродину або інших компонентів препарату-важкий виразковий коліт, токсичний мегаколон, вагітність, лактація, дитячий вік (до 18 років).

Передозування. найбільше доза, яку отримували добровольці, становила 12,8 мг толтеродину L-тартрату одноразово. Найбільш сильні негативні реакції, відзначені в них, - порушення акомодації і болісні позиви до сечовипускання.

У разі передозування толтеродину слід промити шлунок і дати активоване вугілля. Окремі симптоми слід лікувати таким чином:

Особливості використання. Слід бути обережними при застосуванні толтеродину, якщо у пацієнта

значна обструкція шляхів відтоку сечі з ризиком затримки сечовипускання;

обструктивне ураження шлунково-кишкового тракту (стеноз пілоруса);

захворювання нирок;

захворювання печінки: доза не повинна перевищувати 1 мг 2 рази на день;

нейропатія;

невправима грижа;

ризик погіршення моторики травного тракту.

Слід бути обережним при застосуванні детрузітол для лікування хворих, які мають фактори ризику подовження інтервалу QT (гіпокаліємія, брадикардія, спільне використання препаратів, що подовжують інтервал QT) і захворювання серця, такі як ішемічна хвороба серця, аритмія, хронічна серцева недостатність.

Увага: перед початком лікування слід виключити органічні причини частих і імперативних потягів.

Вагітність і годування груддю. Дослідження результатів застосування препарату у вагітних жінок не проводилося. Отже, вагітним толтеродин призначати не слід.

Оскільки відомості щодо виділення толтеродину у грудне молоко у людини відсутні, слід уникати використання толтеродина при годуванні груддю.

Вплив на здатність керувати автомобілем і механізмами. Оскільки препарат може викликати порушення акомодації і змінювати час реакції, він може негативно вплинути на здатність керувати автомобілем і працювати з механізмами.

Взаємодія детрузітол з іншими лікарськими засобами. супутнє лікування сильними інгібіторами CYP3А4, такими як макролідні антибіотики (еритроміцин і кларитроміцин), протигрибковими азоловими засобами (кетоконазол, ітраконазол і міконазол), а також антіпротеазная засобами не рекомендується, оскільки ці засоби можуть збільшувати концентрацію толтеродину в плазмі і ризик передозування.

супутнє лікування іншими препаратами, які мають антихолінергічні властивості, може призводити до посилення терапевтичної дії і небажаних ефектів. Навпаки, при одночасному введенні агоністів мускаринових холінергічних рецепторів терапевтична дія толтеродину може знижуватися.

Вплив прокинетиков, подібних до метоклопраміду і цизаприду, може послаблюватися толтеродином.

Можливі фармакокінетичні взаємодії з іншими препаратами, які метаболізуються через цитохроми Р450-2D6 (CYP2D6) або CYP3А4. Однак супутнє лікування флуоксетином (сильний інгібітор CYP2D6, який метаболізується до норфлуоксетину, який є інгібітором CYP3А4) призводить лише до незначного збільшення загальної експозиції незв`язаного толтеродину і еквівалентного йому за активністю 5-гідроксиметильного метаболіти. Це не призводить до клінічно помітним взаємодій.

Клінічні досліди показали відсутність взаємодій детрузітол з варфарином і змішаними пероральними контрацептивами (етинілестрадіолом / левоноргестрелом).

Клінічне дослідження не виявило яких-небудь даних про те, що толтеродин здатний пригнічувати активність CYP2D6, 2С19, 3А4 або 1А2.

Умови та термін зберігання. зберігати в недоступному для дітей, сухому місці при кімнатній температурі 15-25 ° С.

Термін придатності - 3 роки.