Тріворін
Тріворін (Trivоrin)
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: рібавірін- 1-b-D-рібофуранозіл-1H-1,2,4-триазол-3-карбоксамід;
Основні фізико-хімічні характеристики:
капсули 200 мг: циліндричні капсули з твердого желатину, що складаються з білого непрозорого корпусу № 2 з непрозорою кришкою синього кольору;
капсули 400 мг: циліндричні капсули з твердого желатину, що складаються з білого непрозорого корпусу № 0 з непрозорою кришкою синього кольору;
Склад. 1 капсула містить рибавірину 200 мг або 400 мг;
допоміжні речовини: гідроксипропілцелюлоза, тальк, лактоза, етиловий спирт.
Форма випуску. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Код АТС J05AB04.
дія ліків. Фармакодинаміка. Тріворін / рибавірин / - синтетичний аналог нуклеозидів з вираженою противірусною дією. Має широкий спектр активності проти різних ДНК і РНК-вірусів. Рибавірин легко проникає в уражені вірусом клітини і швидко фосфорилюється внутрішньоклітинної аденозинкіназою в рибавирин моно-, ди-і трифосфат. Ці метаболіти, особливо рибавірин трифосфат, мають виражену противірусну дію.
Механізм дії рибавірину з`ясований недостатньо. Однак відомо, що рибавірин інгібує інозин монофосфат дігідрогеназу (ІМФ), цей ефект призводить до вираженого зниження рівня внутрішньоклітинного гуанозин трифосфата (ГТФ), що, в свою чергу, супроводжується пригніченням синтезу вірусної РНК і вірус-специфічних білків. Рибавірин інгібує реплікацію нових віріонів, що забезпечує зниження вірусного навантаження. Рибавірин селективно інгібує синтез вірусної РНК, не пригнічуючи синтез РНК в нормально функціонуючих клітинах.
Рибавірин ефективний проти багатьох ДНК- і РНК-вірусів, що не чутливих до решти антивірусних препаратів. Найбільш чутливими до рибавірину ДНК вірусами є: вірус простого герпесу, віруси групи віспи, хвороби Марека. Нечутливими до рибавірину ДНК-вірусами є: вірус псевдосказу, натуральної коров`ячої віспи. Найбільш чутливими до рибавірину РНК-вірусами є: грип А, В, параміксовіруси (парагрипу, епідемічного паротиту, ньюкаслської хвороби), реовіруси, онкогенні РНК-віруси. Нечутливими до рибавірину РНК-вірусами є: ентеровіруси, риновіруси, вірус енцефаліту лісу Семлики.
У великих багатоцентрових клінічних дослідженнях виявлено активність рибавірину проти вірусу гепатиту С (ВГС). Механізм дії рибавірину проти ВГС повністю не з`ясований. Допускається, що рибавірин трифосфат, який накопичується в міру фосфорилювання, конкурентно пригнічує утворення гуанозин трифосфата, тим самим знижуючи синтез вірусних РНК. Вважається також, що механізм синергічний дії рибавірину та альфа-інтерферону проти ВГС обумовлений посиленням фосфорилювання рибавірину інтерфероном.
Фармакокінетика.
Абсорбція. При пероральному застосуванні рибавірин швидко всмоктується в травному тракті. При цьому його біодоступність становить понад 45%.
Розподіл. Рибавірин розподіляється в плазмі, секреті дихальних шляхів та еритроцитах. Велика кількість рибавірину трифосфату накопичується в еритроцитах, досягаючи плато на 4-й день і зберігаючись протягом кількох тижнів після введення. Період напіврозподілу становить 3,7 год. Обсяг розподілу - приблизно 5000 л. При курсовому прийомі Рибавірин накопичується в плазмі у великих кількостях. Співвідношення показників біодоступності (АUС) при повторному й разовому введенні дорівнює 6. Значна концентрація рибавірину (понад 67%) може бути виявлено в цереброспинальной рідини після тривалого використання.
Незначною мірою зв`язується з білками плазми.
Час досягнення піку концентрації в плазмі становить від 1 до 1 5 год.
Час досягнення терапевтичної концентрації в плазмі залежить від величини хвилинного об`єму крові. Концентрація в секреті дихальних шляхів набагато вища, ніж в плазмі.
Середня величина пікової концентрації (Сmax) В плазмі становить майже 5 мкмоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому в дозі 200 мг кожні 8 годину і приблизно 11 мкмоль на літр наприкінці 1-го тижня прийому в дозі 400 мг кожні 8 год.
Біотрансформація. Рибавірин фосфорилюється в клітинах печінки в активні метаболіти у вигляді моно-, ди- і трифосфату, що потім метаболізується в 1,2,4- триазолкарбоксамід. Інший шлях метаболізму включає амідний гідроліз у трикарбоксилову кислоту і дерибозилювання з утворенням триазольного карбоксильного метаболіти.
Виведення. Рибавірин виводиться з організму повільно. Час напіввиведення (Т1/2) Після разового прийому дози 200 мг становить від 1 до 2 години через плазми і до 40 днів з еритроцитів. Після припинення курсового прийому Т1/2 становить приблизно 300 год. Рибавірин і його метаболіти в основному виводяться з організму з сечею. Тільки 10% виводиться з калом. У незмінному вигляді майже 7% рибавірину виводиться за 24 год і приблизно 10% - за 48 год.
Фармакокінетика в особливих клінічних станах. При прийомі препарату хворими з нирковою недостатністю АUC і Сmax рибавірину збільшуються, що обумовлено зниженням справжнього кліренсу. У хворих з печінковою недостатністю (А, В і С ступені) фармакокінетика рибавірину не змінюється. Після прийому разової дози з їжею, що містить жири, фармакокінетика рибавірину істотно змінюється (АUС і Сmax збільшуються на 70%).
Показання до застосування. Вірусні інфекції: оперізуючий лишай, вітряна віспа, генітальний герпес (Первинний і рецидивуючий) - профілактика рецидивів генітального герпеса- гепатит А, гострий гепатит В і С хронічний гепатит С.
Спосіб використання і дози. Препарат приймають внутрішньо, запиваючи водою, під час прийому їжі.
При оперізувальному лишаю, вітряній віспі, генітальний герпес (первинному і рецидивуючому) дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 6 днів.
Для профілактики рецидивів генітального герпесу дорослим призначають препарат у разовій дозі 400 мг на добу протягом тривалого часу (визначається лікарем).
При гепатиті А дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 10 днів.
При гострому гепатиті В і С дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) протягом 20 днів.
При хронічному гепатиті С дорослим призначають по 400 мг препарату 3 рази на добу (кожні 8 годин) в комбінації з інтерфероном протягом 6-12 місяців, залежно від відкликання пацієнта на лікування та серологічних параметрів. Потім повільно зменшують дозу до повної відміни препарату.
Побічна дія. Найбільш поширеним побічним ефектом є гемолітична анемія.
Типовими побічними ефектами є диспное, кашель, порушення сну, екзантема. Рідше спостерігаються грипоподібні явища з температурою, головним болем і болем у суглобах, схуднення, нудота, випадання волосся, депресія. Рідко - порушення функції щитовидної залози у вигляді зміни вмісту ТТГ, а також алергічні реакції (кропив`янка, бронхоспазм, анафілаксія). В поодиноких випадках виникають симптоми аутоімунних захворювань, артеріальна гіпотензія, лейкопенія і тромбоцитопенія.
Протипоказання. Тріворін протипоказаний пацієнтам з гемоглобінопатії, хронічною серцевою недостатністю II - Ш ступенів, інфарктом міокарда, при хронічній нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 50 мл / хв), анемії, тяжких порушеннях функції печінки (в тому числі при декомпенсованому цирозі), аутоімунних захворюваннях (в тому числі при аутоімунному гепатиті), захворюваннях щитовидної залози, що не піддаються лікуванню, при тяжкій депресії з суїцидальними намірами, вагітності і лактації, підвищеній чутливості до рибавірину та інших компонентів препарату. Безпека застосування препарату при лікуванні дітей і підлітків не встановлена, тому його використання у пацієнтів до 18 років не рекомендується.
Передозування. Можливе посилення побічної дії.
Лікування: відміна препарату, симптоматична терапія.
Особливості використання. Перед початком лікування, на 2 і 4 тижні і далі регулярно, в міру необхідності слід проводити контрольні лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові, аналіз електролітів, функціональні проби печінки, вміст креатиніну в сироватці). У процесі лікування Тріворіном максимальні зниження вмісту гемоглобіну в більшості випадків відзначається після 4-8 тижнів від початку лікування. При зниженні гемоглобіну нижче 11 г / дл необхідно тимчасово зменшити дозу Тріворіна на 400 мг на добу, при зниженні гемоглобіну нижче 10 г / дл слід зменшити дозу до 50% від початкової. У більшості випадків зміни рекомендованих доз забезпечують відновлення рівня гемоглобіну. Однак при збереженні непереносимості Тріворіна після корекції дози, а також при падінні гемоглобіну нижче 8,5 г / дл прийом препарату слід припинити.
При гострих алергічних реакціях препарат слід відмінити і призначити відповідне лікування. Тріворін слід призначати з обережністю після відповідного обстеження пацієнтам із захворюваннями серця, хронічними обструктивними захворюваннями легень, на цукровий діабет, при порушеннях згортання крові, тромбофлебіти, мієлодепресії.
У зв`язку з можливою тератогенну і ембріотоксичну дію Тріворіна необхідно забезпечити надійну контрацепцію під час лікування і протягом 4 місяців після закінчення лікування у жінок і протягом 7 місяців у чоловіків. У зв`язку з можливим погіршенням функції нирок у літніх пацієнтів перед застосуванням препарату необхідно з`ясування функції нирок, в тому числі кліренсу креатиніну.
У процесі лікування необхідно контролювати вміст гемоглобіну, білірубіну і сечової кислоти.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Прийом антацидних засобів, які містять алюміній і магній, знижує біодоступність препарату. При одночасному застосуванні Тріворіна і альфа-інтерферону відзначається синергізм. Призначення Тріворіна під час лікування зидовудином (азидотимидином) і / або ставудином при наявній ВІЛ інфекції, супроводжується зниженням фосфорилювання цих препаратів, що призведе до ВІЛ-віремії і зажадає зміни схеми лікування. У той же час не виявлено взаємодію Тріворіна і ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази чи інгібіторів протеаз. Тому можливо комбіноване використання рибавірину і зазначених препаратів для лікування хворих з інфекцією ВІЛ з гепатитом С.
Терміни та умови зберігання. Зберігати при кімнатній температурі, яка не перевищує 30 ° С, в недоступному для дітей місці.
Термін придатності - 2 роки.
