Веро-рибавірин
Веро-рибавірин (Vero-ribavirin)
міжнародна та хімічна назви: ribavirin- 1-b-D-рібофуранозіл-1-Н-1, 2, 4-триазол-3-карбокси;
Основні фізико-хімічні характеристикиКапсули кремово-жовтого кольору;
Склад. 1 капсула містить рибавірину 0, 2 г;
допоміжні речовини: аеросил, крохмаль картопляний, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна.
Форма випуску лікарського засобу. Капсули.
Фармакотерапевтична група. Противірусні засоби прямої дії. Рибавірин.
Код АТС J05A B04.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Противірусний препарат. Синтетичний аналог нуклеозидів. Активний in vitro стосуються деяких РНК і ДНК-вірусів. Чи не рибавирин, ні внутрішньоклітинні нуклеотидні метаболіти рибавірину у фізіологічних концентраціях не спостерігали інгібуючої дії на ферменти, специфічні для вірусу гепатиту С і не пригнічували реплікацію вірусу гепатиту С.
Дані клінічних досліджень показали, що використання рибавірину як монотерапія при гепатиті С, в тому числі при його хронічній формі, неефективно. Однак комбінована терапія рибавірином та інтерфероном альфа у хворих на гепатит С, які мали рецидив захворювання на фоні монотерапії інтерфероном альфа, виявилася в 10 разів більш ефективною, ніж монотерапія інтерфероном альфа-2b і приблизно в 3 рази більш ефективною у хворих, які раніше лікувалися інтерфероном альфа.
Механізм противірусної дії рибавірину в комбінації з інтерфероном альфа, в тому числі щодо вірусу гепатиту С, невідомий.
Фармакокінетика.
Всмоктування. Після прийому внутрішньо рибавірин легко і майже повністю всмоктується в шлунково-кишковому тракті. При прийомі у разовій дозі час досягнення максимальна концентрація рибавірину в плазмі крові становить 1 5 год. Абсолютна біодоступність становить приблизно 45 - 65%, що пов`язано з метаболізмом при "першому проходженні" через печінку. Між дозою та показником біодоступності (AUC) існує лінійна залежність.
Розподіл. Після досягнення максимальної концентрації рибавірин швидко розподіляється в організмі. Рибавірин не зв`язується з білками плазми.
При курсовому введенні рибавірин накопичується в плазмі у великій колічества- порівняння показника біодоступності (AUC12h) При повторному й однократному прийомі дорівнює 6. Метаболізм. Метаболізм рибавірину здійснюється шляхом зворотного фосфорилювання і шляхом розщеплення - дерибозилювання і амідний гідроліз з утворенням триазольного карбоксильного метаболіти.
Виведення. Виведення рибавірину з організму повільне. Після одноразового прийому всередину період напіввиведення становить 79 год.
Після припинення курсового використання період напіввиведення рибавірину з організму становить близько 298 годин, що свідчить про його уповільнене виведення з інших тканин організму, крім плазми.
Рибавірин і його метаболіти - триазолкарбоксамід і триазолкарбонова кислота - виводяться з організму з сечею. Тільки близько 10% дози виводиться з калом.
Фармакокінетика в особливих клінічних випадках. У хворих з нирковою недостатністю фармакокінетика рибавірину при одноразовому прийомі всередину змінюється - максимальна концентрація і AUC збільшується порівняно з контролем (кліренс креатиніну gt; 90 мл / хв). Концентрація рибавірину в плазмі при гемодіалізі суттєво не змінюється.
Фармакокінетика рибавірину при введенні одноразової дози не змінюється у хворих, які страждають на печінкову недостатність, незалежно від її вираженості (типи А, В або С за класифікацією Чайлд-Пю).
Після прийому внутрішньо одноразової дози з їжею з високим вмістом жирів біодоступність рибавірину підвищувалась (показники AUC і Cmax виростала на 70%).
Очевидно це зумовлено уповільненням транспорту рибавірину або зміною рН шлункового вмісту. Значення цього феномена для клініки не визначено. Однак з метою досягнення максимальної концентрації рибавірину в плазмі крові рекомендується приймати препарат разом з їжею.
Показання для використання. Рецидив хронічного гепатиту С у хворих старше 18 років, які раніше лікувалися інтерфероном альфа з позитивним ефектом (нормалізація АЛТ до кінця лікувального курсу) - хронічний гепатит С, підтверджений гістологічно, який раніше не лікуватися, без ознак декомпенсації функції печінки, з підвищеною АЛТ, серопозитивностью до РНК-вірусу гепатиту С, при наявності фіброзу або вираженої запальної активності.
Препарат може застосовувати як в монотерапії, так і в комбінації з інтерфероном альфа.
Спосіб використання і дози. Веро-рибавірин застосовують всередину в дозі 1 000 - 1 200 мг в день, поділеної на два прийоми (вранці та ввечері). Рекомендовані дози препарату залежать від маси тіла пацієнта: при масі тіла 75 кг і нижче пацієнт повинен одержувати в доба 1 000 мг препарату в 2 прийоми (2 капсули по 200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері) - при масі вище 75 кг пацієнт повинен отримувати в доба 1 200 мг препарату в 2 прийоми (3 капсули по 200 мг вранці і 3 капсули по 200 мг ввечері). Тривалість лікування залежить від клінічного перебігу захворювання. Рекомендована тривалість курсу лікування для хворих з рецидивом захворювання після попереднього лікування - 6 місяців, а для нелікованих хворих - мінімум 24 тижні. В останньому випадку лікування слід продовжити ще 24 тижні (в цілому до 48 тижнів) пацієнтам з вірусом генотипу 1, у яких перед початком лікування відзначалося високе вірусні навантаження (концентрація РНК-вірусу гепатиту С в крові), а до кінця 24 тижнів лікування РНК вірус гепатиту С не виявлявся.
Побічна дія. З боку системи кровотворення: зниження вмісту гемоглобіну внаслідок гемолізу - основний токсичний ефект рибавірину, який з високою ймовірністю може бути скориговано за допомогою рекомендованих змін дози в період лікування-можливі слабко виражені анемія, лейкопенія, нейтропенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія.
З боку ендокринної системи: можливі порушення функції щитовидної залози - зміна вмісту тиреотропного гормону (відповідна терапія необхідна 3% хворих, які не мали раніше таких порушень).
Алергічні реакції: можливі шкірні висипання, кропив`янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія.
Інші: можливі артеріальна гіпотензія, зміни лабораторних показників.
Побічні явища виражені в основному слабо або помірно і не впливають на перебіг лікування.
Протипоказання. Важкі захворювання серця (включаючи нестабільні і стійкі до терапії форми), які передувалі лікуванню, як мінімум, протягом 6 місяців-захворювання щитовидної залози, стійкі до терапії-гемоглобинопатии (в тому числі таласемія, серповидно-клітинна анемія) - хронічна ниркова недостатність ( КК lt; 50 мл / хв.) - Важка депресія, суїцидальні думки або спроба до суїциду (в тому
числі в анамнезі) - виражене порушення функції печінки або декомпенсований цироз;
аутоімунні захворювання (в тому числі аутоімунний гепатит) - вагітність-період лактації (годування груддю) - підвищена чутливість до рибавірину та інших компонентів препарату. Діти до 18 років.
Передозування. Посилення побічних ефектів.
Лікування - симптоматичне.
Особливості використання. Безпека та ефективність комбінованої терапії вивчена тільки при застосуванні Веро-рибавірину з інтерфероном альфа.
Знижені вмісту гемоглобіну до рівня нижче 10 г / дл спостерігали в 14% пацієнтів, які отримували Веро-рибавірин під час клінічних випробувань. Хоча для рибавірину не характерний безпосередній вплив на серцево-судинну систему, анемія, пов`язана з прийомам препарату, може спричинити посилення серцевої недостатності та / або загострення симптомів захворювання серця. У зв`язку з цим пацієнтам із захворюваннями серця Веро-рибавірин слід призначати з обережністю і тільки після відповідного обстеження. Під час лікування за таким хворими необхідно особливе спостереження. При появі симптомів погіршення з боку серцево-судинної системи лікування слід припинити.
Веро-рибавірин слід застосовувати з обережністю у пацієнтів з тяжкими захворюваннями легенів (в тому числі, хронічними обструктивними захворюваннями легень) або на цукровий діабет з появою кетоацидозу.
З обережністю слід застосовувати препарат у пацієнтів з порушенням згортання крові (у тому числі при тромбофлебіті, емболії легеневої артерії) або вираженою мієлодепресія.
При гострих реакціях підвищеної чутливості (кропив`янка, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, анафілаксія) лікування Веро-рибавірином слід негайно припинити і призначити відповідне лікування. Транзиторні шкірні висипання не є причиною для припинення лікування.
Оскільки з віком функціональні можливості нирок і печінки можуть знижуватися у літніх хворих до початку використання Веро-рибавірину необхідно визначити їх функцію.
Контроль лабораторних показників
Лабораторні дослідження (клінічний аналіз крові з розрахунком лейкоцитарної формули і кількості тромбоцитів, аналіз електролітів, з`ясування вмісту креатиніну в сироватці крові, функціональні проби печінки) слід проводити перед початком лікування, потім на 2 і 4 тижні лікування і далеко регулярно, за необхідністю.
При появі серйозних небажаних явищ або відхилень у лабораторних показниках під час застосування препарату слід скоригувати дозу або припинити прийом препарату до припинення небажаних явищ.
Педіатрія
Безпека і ефективність препарату при лікування дітей і підлітків не виявлено. Тому застосування препарату для лікування пацієнтів віком до 18 років не рекомендується.
Вагітність і лактація
Лікування Веро-рибавірином не слід починати доти, поки не буде отриманий негативної результат тесту на вагітність, який слід проводити безпосередньо перед початком застосування препарату.
У зв`язку з високим ризиком несприятливого впливу рибавірину на дитину годування груддю слід припинити до початку застосування препарату. Невідомо, чи виводиться будь-який компонент Веро-рибавірину з грудним молоком.
Хворі жінки дітородного віку, а також їх партнери-чоловіки повинні використовувати ефективні методи контрацепції в період лікування і протягом 4 місяців після його закінчення. Щомісяця протягом усього цього періоду необхідно проводити тести на вагітність. Якщо вагітність настає в період лікування протягом 4 місяців після його закінчення, пацієнтку слід проінформувати про значний ризик тератогенного впливу рибавірину на плід.
Хворі чоловіки а також партнерки-жінки дітородного віку також повинні використовувати надійні методи контрацепції під час застосування препарату. Рибавірин накопичується внутрішньоклітинно і виводиться з організму дуже повільно. Для виключення можливої тератогенної дії рибавірину кожен з партнерів повинен застосовувати ефективний контрацептивний препарат в період лікування, а також протягом як мінімум 7 місяців після його закінчення. Чоловіки повинні використовувати презерватив для мінімізації ризику потрапляння рибавірину в піхву.
Вплив на здатність керувати автотранспортом і механізмами
Особам, які відчувають стомлюваність, сонливість або дезорієнтацію при лікуванні, слід рекомендувати відмовитися від водіння автомобілем або механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Біодоступність Веро-рибавірину в дозі 600 мг знижувалася при одночасному прийомі антацидного препарату, який включає сполуки магнію і алюмінію або сіметікон- показник AUC зменшився на 14%. Можливо, що зниження біодоступності в цьому дослідженні було викликано уповільненням транспорту рибавірину або зміною рН шлункового вмісту.
При одночасному застосуванні Веро-рибавірину та інтерферону альфа лікарської взаємодії не виявлено.
Рибавірин in vitro інгібує фосфорилювання зидовудину і ставудіна. Клінічна значущість цих даних остаточно не встановлена. Однак вони дають підставу, що одночасне використання Веро-рибавірину з зидовудином або ставудином може призвести до підвищення концентрації РНК-ВІЛ у плазмі крові. Тому рекомендується ретельне моніторинг показників концентрації РНК-ВІЛ у плазмі у хворих, яким проводиться лікування Веро-рибавірином у комбінації з одним із цих двох засобів. При підвищенні рівня концентрації РНК-ВІЛ у плазмі використання рибавірину разом з інгібіторами зворотної транскриптази слід переглянути. Доказів взаємодій рибавірину з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази або інгібіторами протеаз немає. Тому Веро-рибавірин можна призначати разом із вказаними засобами для лікування хворих зі спільною інфекцією ВІЛ та вірусним гепатитом С.
Можливість лікарського або іншого виду взаємодій з рибавірином може зберігатися до 2 місяців (5 періодів періоду напіввиведення рибавірину) після припинення його використання в зв`язку з уповільненим виведенням.
Ферменти цитохрому Р450 не беруть участі в метаболізмі рибавірину. Рибавірин не є інгібітором ферментів системи цитохрому Р450. Токсикологічні дослідження не дають обставини, що рибавірин стимулює ферментну активність печінки. Таким чином, взаємодія, пов`язана з участю ферментів системи цитохрому Р 450, малоймовірна.
Умови та термін зберігання. Зберігати в недоступному для дітей, захищеному від світла місці при кімнатній температурі (не вище 25 ° С). Термін придатності - 2 роки.
