Сердолект
Сердолект. Serdolect. Sertindole.
1- (2- (4- (5-хлоро-1- (4-фторфеніл) -1Н-індол-3-іл) -1-піперіденіл) етил) -2-імідазолідінон;
Основні фізико-хімічні характеристики: пігулки покриті оболонкою:
4 мг: овальні, блідо-жовтого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням "S4" з одного боку;
12 мг: овальні, блідо-жовто-коричневого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням "S12" з одного боку;
16 мг: овальні, коричнево-рожевого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням "S16" з одного боку;
20 мг: овальні, блідо-рожевого кольору, двоопуклі таблетки з маркуванням "S20" з одного боку;
Склад. 1 таблетка містить сертиндола 4 мг, 12 мг, 16 мг або 20 мг;
допоміжні речовини: крохмаль кукурудзяний, лактоза, гипролоза, целюлоза мікрокристалічна, натрію кроскармелоза, магнію стеарат, гіпромелоза, титану діоксид (Е171), макрогол 400, оксид заліза жовтий (Е172), оксид заліза червоний (Е172), оксид заліза чорний (Е172 ).
Форма випуску. Пігулки покриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Антипсихотичні засоби. Похідні індолу. Код АТС N05A E03.
дія ліків. Фармакодинаміка. Нейрофармакологічні профіль антипсихотичної дії сертиндола обумовлений селективною блокадою мезолімбічних дофамінергічних нейронів і збалансованим інгібіторним впливом на центральні дофамінові D2 і серотонінові 5НТ2-рецептори, так само як і на a1-адренергічні рецептори. У вивченні фармакології на тваринах сертиндол пригнічував спонтанно-активні дофамінові нейрони в мезолимбической вентральній області мозку з коефіцієнтом селективності більше 100 порівняно з дофаміновими нейронами в substancia nigra pars compacta (SNC). Ингибиция активності SNC вважається задіяною у виникненні рухових побічних ефектів (ДПЕ) багатьох антипсихотичних засобів. Відомо, що антипсихотичні препарати підвищують рівень пролактину в плазмі завдяки дофаминовой блокаді. Рівень пролактину у пацієнтів, які приймають сертиндол, залишається в межах норми, як протягом короткого, так і довготривалого (одна година) курсу лікування. Сертиндол не впливає на м-холінорецептори і гістамінові Н1-рецептори.
Фармакокінетика
абсорбція
Сертиндол добре абсорбується, максимальна концентрація після внутрішнього прийому (tmax) Становить приблизно 10 годин. Різні дози препарату біоеквівалентні. Прийом їжі або алюміній-магнієвих антацидів майже не впливає на всмоктування.
розподіл
Обсяг розподілу сертиндола після підвищення дози становить приблизно 20 л / кг. Сертиндол на 99,5% зв`язується з білками плазми, переважно з альбумінами і a1-гликопротеинами. У пацієнтів, які приймають рекомендовані дози, 90% вимірюваних концентрацій нижче 140 нг / мл ( »320 нмоль / л). Сертиндол проникає в еритроцити з коефіцієнтом кров / плазма 1. Сертиндол легко проходить через гематоенцефалічний та плацентарний бар`єри.
метаболізм
У плазмі людини визначаються два метаболіти: дегідросертіндол (окислення імідазолідінонового кільця) і норсертіндол (N-алкілатіон). Концентрації дегідросертіндола і норсертіндола складають відповідно 80% і 40% на тлі стабільної концентрації. Активність сертиндола, в першу чергу, залежить від основної частини, а метаболіти не мають значної фармакологічної активності для людини.
екскреція
Сертиндол і його метаболіти елімінуються дуже повільно, з повним оновленням 50 - 60% радіоактивно міченої пероральної дози на 14 добу після прийому. Приблизно 4% дози у вигляді постійної частини і менше 1% метаболітів виводиться з сечею. Залишок незмінного речовини і метаболітів виводиться з калом, що є головним шляхом екскреції.
Показання до застосування
Шизофренія.
Згідно попередженням стосуються кардіо-васкулярної безпеки, сертиндол призначається тільки тим пацієнтам, лікування яких хоча б одним з інших антипсихотичних засобів виявилось недостатньо ефективним і / або супроводжувалось реакціями підвищеної чутливості до препарату. Сертиндол не повинен застосовуватися в невідкладних ситуаціях для швидкого полегшення симптомів загострення у пацієнтів.
Спосіб використання і дози. Сертиндол призначається перорально один раз на добу, не в залежності від прийому їжі.
Пацієнтам, яким необхідна седація, одночасно може бути призначений бензодіазепін.
Необхідно проводити моніторинг електрокардіограми на початку та протягом лікування Сертиндол (див. Особливості застосування). Клінічні досліди показали здатність сертиндола значно подовжувати інтервал QT порівняно з деякими іншими антипсихотичними засобами. Призначення має повністю відповідати необхідним попередженням про безпеку (див. Особливості застосування).
Підбір дози
Лікування всіх пацієнтів повинно починатися з дози сертиндола 4 мг на добу. Доза підвищується шляхом додавання по 4 мг кожні 4 - 5 діб поки оптимальна добова підтримуюча доза в інтервалі 12 - 20 мг не буде досягнута. Завдяки активності сертиндола як a1-блокатора, протягом початкового періоду титрации дози можуть спостерігатися симптоми постуральної гіпотензії. Початкова доза 8 мг або часте підвищення дози значно збільшують ризик постуральної гіпотензії.
підтримуюча доза
Залежно від індивідуальної чутливості пацієнта, доза може бути підвищена до 20 мг на добу. Тільки у виняткових випадках може бути призначена максимальна доза - 24 мг, оскільки в ході клінічних випробувань не виявлено більшої ефективності доз вище 20 мг, і пролонгація інтервалу QТ може збільшуватися в межах найвищих доз.
Артеріальний тиск пацієнтів має контролюватися протягом періоду підбору дози і на початок підтримуючої терапії.
Повторний підбір дози у пацієнтів, лікування яких Сертиндол раніше було призупинено
Пацієнти, які мали перерву в прийомі сертиндола менш ніж один тиждень, не потребують повторному підборі дози, а їх підтримуюча доза може бути відновлена. В інших випадках необхідно дотримуватися рекомендованого методу підбору дози. Перед повторною титрацією сертиндола має бути зроблено ЕКГ.
Перехід від інших антипсихотиков
Лікування Сертиндол можна починати згідно з рекомендованою послідовністю підбору дози після припинення прийому інших пероральних антипсихотиков. Пацієнтам, які приймали ін`єкції депонованих антипсихотиков, сертіндол призначається замість наступної ін`єкції депо.
Побічна дія. У клінічних дослідженнях, побічними явищами, викликаними Сертиндол, частота яких перевищувала 1% і значно відрізнялася від плацебо, були (перелічені в порядку зниження їх частоти): риніт / закладений ніс, порушення еякуляції (знижений еякуляторний обсяг), запаморочення, сухість у роті, постуральна гіпотензія, збільшення маси тіла, периферичні опухлости, диспное, парестезії та пролонгація інтервалу QT (див. Особливості застосування).
Частота побічних явищ у вигляді екстрапірамідних симптомів (ЕПС), так само як необхідність медичного втручання при розвитку ЕПС, була однаковою у пацієнтів, які приймали сертіндол і плацебо.
Деякі з небажаних взаємодій можуть з`явитися на початку і зникнути з продовженням лікування, наприклад, постуральна гіпотензія.
Нижче наведена таблиця демонструє побічні реакції за системами органів і частотою:
дуже часті (gt; 10%);
часті (1 - 10%);
нечасті (0,1 - 1%);
рідкісні (0,01 - 0,1%);
дуже рідкісні (lt; 0,01%).
Метаболізм і обмін речовин | |
| нечасті | гіперглікемія |
Нервова система | |
| часті | Непритомність, парестезії |
| нечасті | Синкопе, судоми, рухові порушення (особливо пізня дискінезія) |
| рідкісні | Злоякісний нейролептичний синдром |
Серцево-судинна система | |
| часті | периферичний набряк постуральна гіпотензія |
| нечасті | Аритмія типу Torsade de Pointes |
Дихальна система | |
| дуже часті | Риніт, закладений ніс |
| часті | диспное |
Шлунково-кишковий тракт | |
| часті | Сухість в роті |
репродуктивна система | |
| часті | Порушення еякуляції (знижений еякуляторний обсяг) |
інші дослідження | |
| часті | Збільшення маси тіла, пролонгація інтервалу QT, поява еритроцитів і лейкоцитів в сечі |
Протипоказання. Підвищена чутливість до Сертиндол або будь-якої складової препарату.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам з встановленою некорректірованного гипокалиемией, а також гіпомагніємією.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які мають в анамнезі клінічно значущі серцево-судинні захворювання: застійну серцеву недостатність, кардіогіпертрофію, аритмію або брадикардію (lt; 50 уд / хв).
Також не потрібно починати лікування Сертиндол пацієнтів з синдромом спадкового подовженого інтервалу QT або з сімейним анамнезом цієї хвороби, або пацієнтів з придбаним пролонгованим інтервалом QТ (QТс більше 450 мсек у чоловіків і 470 мсек у жінок).
Сертиндол протипоказаний пацієнтам з ураженням печінки тяжкого ступеня.
Передозування. Досвід обмежений. Однак такі випадки закінчились одужанням без негативних наслідків після прийому доз до 840 мг. Симптомами передозування були сонливість, невиразна мова, тахікардія, гіпотензія, транзисторная пролонгація QTс інтервалу. Виникали випадки аритмії типу Torsade de Pointes, часто за умови комбінації з іншими ліками здатними до такого ефекту. Зафіксовані летальні випадки.
лікування
У разі гострого передозування необхідно забезпечити доступ повітря і підтримувати належну оксигенацію. Постійний моніторинг ЕКГ і життєво важливих функцій потрібно починати негайно. У разі пролонгації інтервалу QT рекомендується моніторинг ЕКГ до його нормалізації. Слід взяти до уваги 2 - 4-денний період напіввиведення сертиндола. Повинен бути забезпечений внутрішньовенний доступ, призначено активоване вугілля і проносний засіб. Можливе використання декількох лікарських засобів. Специфічного антидоту не існує, діаліз не застосовується, отже, слід застосовувати відповідні методи підтримки життєдіяльності. Гіпотензія та циркуляторний колапс лікуються внутрішньовенним введенням рідини. Якщо для судинної підтримки використовуються симпатоміметичні засоби, адреналін і допамін застосовують з обережністю, тому що b-стимулятори разом з a1-антагоністом Сертиндол можуть погіршити гіпотензію.
В умовах антиаритмічної терапії препарати хінідин, дизопірамід і прокаїнамід становлять теоретичну загрозу тим, що подовжують інтервал QT на додаток до властивостей сертиндола.
У випадках тяжких екстрапірамідних симптомів слід призначити антихолінергічні засоби. До повного одужання пацієнта необхідно проводити ретельне спостереження і моніторинг.
особливості використання
Серцево-судинна система
Результати клінічних досліджень підтверджують здатність сертиндола значно подовжувати інтервал QТ порівняно з деякими іншими антипсихотиками. Середнє значення пролонгації QТ є вищим у верхніх межах рекомендованих доз (20 і 24 мг). Пролонгація інтервалу QT з деякими ліками підвищена з здатністю викликати аритмію типу Torsade de Pointes (TdP, потенційно фатальна поліморфна вентрикулярна тахікардія) та раптову смерть.
Однак клінічними і неклінічними даними не можна підтвердити те, що сертиндол є більш аритмогенним, ніж інші антипсихотики. Таким чином, сертиндол призначається пацієнтам, лікування яких хоча б одним з інших антипсихотичних засобів виявилось недостатньо ефективним і / або супроводжувалось реакціями підвищеної чутливості до препарату.
| Призначення препарату має повністю відповідати необхідним попередженням про безпеку. ЕКГ-моніторинг: ЕКГ-моніторинг є обов`язковим перед початком та протягом лікування Сертиндол. Сертиндол протипоказаний, якщо при вимірюванні в стані спокою інтервал QТс довше, ніж 450 мсек у чоловіків або 470 мсек у жінок. ЕКГ-моніторинг має бути проведений на початок, під час досягнення стабільного рівня препарату після приблизно трьох тижнів або дози 16 мг і знову після трьох місяців лікування. Під час підтримуючого лікування ЕКГ необхідно проводити кожні 3 місяці. Під час підтримуючої терапії ЕКГ-обстеження повинні проводитися перед та після кожного підвищення дози. ЕКГ рекомендується після спільного призначення або підвищення дози препарату, який може підвищити концентрацію сертиндола (див. Взаємодія). Лікування Сертиндол необхідно припинити, якщо на тлі прийому препарату значення інтервалу QТс перевищує 500 мсек. Доктор, який призначив препарат, повинен негайно обстежити, включаючи ЕКГ, і оцінити стан пацієнта з такими симптомами, як прискорене серцебиття, судоми, синкопе, які можуть означати виникнення аритмії. ЕКГ-моніторинг потрібно проводити вранці і переважно за формулами Базета (Bazett) або Фрідеріція (Fridericia) для розрахунку QТс-інтервалу. |
Ризик пролонгації QТ підвищується у пацієнтів, які отримують одночасно ліки, що подовжують QТс-інтервал або ліки, що пригнічують метаболізм сертиндола.
Необхідно визначити початкові рівні калію і магнію в сироватці крові перш ніж починати лікування Сертиндол пацієнтів з ризиком серйозних електролітних порушень. Низький вміст калію і магнію в сироватці має бути скоригована перед продовженням лікування. Моніторинг сироваткового калію рекомендується проводити пацієнтам з блювотою, діареєю, при використанні калій-несберегающіх (петльових) діуретиків, або з іншими електролітними порушеннями.
Завдяки активності сертиндола як a1-блокатора, протягом початкового періоду титрации дози можуть спостерігатися симптоми постуральної гіпотензії.
Антипсихотичні засоби можуть пригнічувати ефекти допамінових агоністів. Сертиндол необхідно обережно застосовувати для пацієнтів з хворобою Паркінсона.
Деякі селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну, такі як флуоксетин і пароксетин (потенційні інгібітори CYP2D6), можуть підвищувати рівень сертиндола в плазмі. Таким чином, сертиндол може бути використаний одночасно з такими препаратами з особливою обережністю, і тільки в тих випадках, коли користь від його застосування перевищує ризик. Перед і після будь-якого регулювання дози таких препаратів може бути необхідна нижня підтримуюча доза сертиндола і проведення ретельного ЕКГ-моніторингу.
Сертиндол потрібно обережно застосовувати для пацієнтів зі зниженою функцією ферментів CYP2D6.
Хворі похилого віку
Дослідження фармакокінетики не показало вікової різниці. Однак існують обмежені відомості клінічних досліджень серед пацієнтів віком понад 65 років. Лікування може починатися тільки після ретельного обстеження серцево-судинної системи. Для лікування пацієнтів похилого віку рекомендується більш повільна титрация і низькі підтримуючі дози.
Діти і підлітки віком до 18 років
Безпека і ефективність сертиндола для дітей і підлітків не виявлено.
Зниження функції нирок
Пацієнтам з ураженням нирок сертиндол може бути призначений у звичайній дозі. Гемодіаліз не впливає на фармакокінетику сертиндола.
Зниження функції печінки
Пацієнти з ураженням печінки легкого / середнього ступеня тяжкості потребують більш повільної титрации і низькою підтримуючої дози.
пізня дискінезія
Пізня дискінезія з`являється внаслідок високої чутливості допамінових рецепторів в базальних гангліях як результат тривалої блокади рецепторів антипсихотиками. У клінічних дослідженнях встановлена низька частота екстрапірамідних симптомів під час лікування Сертиндол порівняно з плацебо. Однак довготривале лікування антипсихотичними сполуками (особливо в високих дозах) пов`язане з ризиком пізньої дискінезії.
епілептичні напади
Сертиндол необхідно з обережністю застосовувати у пацієнтів з нападами в анамнезі.
Злоякісний нейролептичний синдром
Потенційно фатальний симптомокомплекс, який іноді призводить до злоякісного нейролептичного синдрому (ЗНС), пов`язують з антипсихотичними засобами. Лікування ЗНС повинно включати своєчасну скасування антипсихотичними препарату.
припинення лікування
Після припинення застосування антипсихотичних засобів можливе виникнення гострих симптомів відміни, в тому числі нудота, блювання, гіпергідроз і безсоння. Можуть виникнути оновлені психотичні симптоми, а також мимовільні рухові порушення (акатизія, дистонія і дискінезія). Таким чином, рекомендовано поступове призупинення прийому.
Вагітність.
Безпека сертиндола для використання в період вагітності не виявлено. В експериментах на тваринах сертиндол не мав тератогенний ефект. Пері / постнатальні дослідження на щурах показали зниження плідності в дозах у межах терапевтичних для людини. Отже, сертіндол не слід застосовувати в період вагітності.
Лактація.
Дослідження на жінках, які годують груддю, не проводилися, однак, вірогідна екскреція сертиндола з грудним молоком. Якщо лікування Сертиндол необхідно, слід припинити годування груддю.
Вплив на здатність керувати автомобілем і роботи з оборудованіем.Сертіндол не є седативним засобом, однак, пацієнтам рекомендується не керувати автомобілем або обладнанням доки індивідуальна чутливість не відома.
наповнювачі
Таблетки містять моногідрат лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами незасвоєння галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Взаємодія з іншими засобами. Ризик подовження QT-інтервалу, пов`язаний з лікуванням Сертиндол, може загостритися з одночасним призначенням інших ліків з здатністю подовжувати інтервал QT. Таким чином, спільне призначення таких ліків протипоказано. Така взаємодія може виникнути, наприклад, між хінідином і Сертиндол. Крім пролонгації QT-інтервалу, фермент CYP2D6 значно пригнічується хінідином.
Сертиндол метаболізується переважно ізоензимами CYP2D6 і CYP3A системи цитохрому Р450. CYP2D6 є поліморфним у популяції і обидва ізоензими придушуються різними психотропними та іншими засобами.
інгібітори CYP2D6
У пацієнтів, які одночасно приймають флуоксетин або пароксетин (потенційні інгібітори CYP2D6), концентрація сертиндола в плазмі підвищується, таким чином, сертиндол може призначатися з цими або іншими інгібіторами CYP2D6 тільки з особливою обережністю. Може бути необхідною нижня підтримуюча доза сертиндола, а також уважно проведений ЕКГ-моніторинг перед та після будь-якого збільшення дози цих препаратів.
інгібітори CYP3А
Відзначається незначне підвищення (lt; 25%) концентрації сертиндола в плазмі при застосуванні антибіотиків-макролідів (наприклад, еритроміцин, інгібітор CYР3А) і антагоністів кальцієвих каналів (дилтіазем, верапаміл). Однак наслідки можуть бути важкими у пацієнтів зі зниженою функцією ферментів CYP2D6 (тому що погіршується елімінація сертиндола і CYP2D6, і CYP3А). Таким чином, через неможливість звичайними методами визначити пацієнтів зі зниженою функцією CYP2D6, сумісне призначення інгібіторів CYP3A і сертиндола протипоказано, тому що це може привести до значного підвищення концентрації сертиндола.
Сертиндол протипоказаний пацієнтам, які отримують кошти, які значно подовжують інтервал QТ. До цих класів належать:
антиаритмічні засоби Іа та ІІІ класу (наприклад, хінідин, аміодарон, соталол, дофетилід);
деякі антипсихотики (наприклад, тіоридазин);
деякі макроліди (наприклад, еритроміцин);
деякі антигістамінні (наприклад, терфенадин, астемізол);
деякі хінолонові антибіотики (наприклад, гатифлоксацин, моксифлоксацин).
Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністю значно підвищувати інтервал QТ (наприклад, цісапрід, літій) також протипоказані.
Протипоказано сумісне призначення сертиндола з препаратами, відомими потенційною здатністю пригнічувати активність печінкових ензимів Р450 3А. До цих класів належать:
"Азольні" протигрибкові засоби системної дії (наприклад, кетоконазол, ітраконазол);
деякі антибіотики-макроліди (наприклад, еритроміцин, кларитроміцин);
інгібітори HIV-протеази (наприклад, індинавір);
деякі блокатори кальцієвих каналів (наприклад, дилтіазем, верапаміл).
Перелік, наведений вище, неповний, отже, інші засоби, відомі здатністю пригнічувати ензими CYP3A (наприклад, циметидин) також протипоказані.
Умови та термін зберігання. Зберігати в оригінальній упаковці при температурі не вище + 25 ° С, в захищеному від світла місці. Термін придатності - 5 років.
