Еменд

Еменд (Emend)

міжнародна та хімічна назви: апрепітант- 5 - [[(2R, 3S) -2 - [(1R) -1- [3,5-біс (трифторметил) феніл] етокси] -3- (4-фторфеніл) -4-Морфолін] метил] - 1,2-дигідро-3Н-1,2,4-триазол-3-он;

Основні фізико-хімічні характеристики:

капсули по 80 мг: тверда желатинова капсула № 2 з непрозорою кришечкою білого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами "461" і "80 mg", Нанесеним чорним чорнилом;

капсули по 125 мг: тверда желатинова капсула № 1 з непрозорою кришечкою рожевого кольору і непрозорим корпусом білого кольору, з написами "462" і "125 mg", Нанесеним чорним чорнилом;

Склад. 1 капсула містить 80 мг або 125 мг апрепітанту;

допоміжні речовини: сахароза, целюлоза мікрокристалічна, гідроксипропілцелюлоза, натрію лаурилсульфат.

Оболонка капсули - желатин, титану діоксид.

Оболонка капсули по 125 мг містить також червоний оксид заліза і жовтий оксид заліза.

Форма випуску. Капсули.

Фармакотерапевтична група. Від нудоти й запобігають нудоту кошти.

Код АТС А04А.

дія ліків.

Фармакодинаміка

Апрепітант є селективним антагоністом рецепторів нейрокініна (NK₁) З високою ступінню спорідненості з речовиною Р людини (речовини Р-нейропептид з сімейства тахікінінов). Додаткові скринінгові дослідження показали, що апрепітант був принаймні в 3000 разів більше селективен щодо рецепторів NK_1, ніж відносно іншого ферменту, носія, іонного каналу і локалізації рецепторів, включаючи допамінові і серотонінові рецептори, які є об`єктами для проведення CINV-терапії.

антагоністи NK₁рецепторів внаслідок дії на центральну нервову систему гальмують блювотний рефлекс, спричинений цитотоксичними хіміотерапевтичними препаратами, такими як цисплатин. У доклінічних дослідженнях і дослідженнях Томографи позитронні емісії (PET) людини із застосуванням апрепітанту було показано, що він проникає в мозок і зв`язується з NK₁рецепторами мозку. Вплив апрепітанту на центральну нервову систему досить довгострокова, він пригнічує гостру і уповільнену фазу блювотного рефлексу, викликаного цисплатином, і збільшує протиблювотну активність антагоніста 5НТ₃-рецепторів ондансетрону і кортикостероїду дексаметазону.

Фармакокінетика

абсорбція

Середня абсолютна біодоступність апрепітанту після використання всередині становить майже 60-65%, а час досягнення максимальної концентрації (С_max) Препарату в плазмі крові становить приблизно 4 години (Т_max). Пероральне використання капсули в період стандартного сніданку не має клінічно значущого впливу на біодоступність апрепітанту.

Фармакокінетичніпараметри апрепітанту не мають лінійної залежності від клінічного діапазону доз. У здорових молодих людей підвищення було на 26% більше, ніж доза пропорційно разовим дозам від 80 мг до 125 мг, які призначалися на повний шлунок.

Після перорального застосування Еменд в разовій дозі 125 мг в 1-й день і 80 мг один раз на добу на 2-й і 3-й день AUC_0-24 становила близько 19,5 мкг · год / мл і 20,1 мкг · год / мл в 1-й і 3-й день відповідно. З_max 1,5 мкг / мл і 1,4 мкг / мл досягалася приблизно через 4 години (Т_max) В 1-й і на 3-й день відповідно.

розподіл

Апрепітант більш ніж на 95% зв`язується з білками плазми. Середня геометрична величина уявного об`єму розподілу при стаціонарному стані (Vd_ss) Для людини становить майже 66 л.

Апрепітант проникає через плаценту у щурів і через гематоенцефалічний бар`єр у щурів. Дослідження РЕТ у людей показують, що апрепітант проникає через гематоенцефалічний бар`єр.

метаболізм

Основна частина апрепітанту піддається метаболізму. У здорових молодих осіб апрепітант відповідає майже за 24% радіоактивності в плазмі протягом 72 годин після прийому разової пероральної дози 300 мг [¹⁴З] -апрепітанта, що вказує на наявність метаболітів у плазмі. Сім метаболітів апрепітанту, які є слабоактивними, ідентифіковані в плазмі людини. Метаболізм апрепітанту виникає в першу чергу шляхом окислення в тетрагідрооксаліновому кільці і його бокових ланцюгах. Дослідження in vitro із застосуванням мікросом печінки людини показали, що апрепітант метаболізується перш за все системою CYP3A4, незначною мірою - системою CYP1A2 і CYP2С19 і не метаболізується системами CYP2D6, CYP2С9 і CYP2Е1.

елімінація

Апрепітант виводиться перш за все шляхом метаболізма- апрепітант не виводиться через нирки. Після прийому разової пероральної дози 300 мг [¹⁴З] -апрепітанта здоровими людьми, 5% радіоактивності виявляється в сечі і 86% - у фекаліях.

Кліренс апрепітанту з плазми варіює приблизно від 60 до 84 мл / хв. Кінцевий період напіввиведення триває приблизно від 9 до 13 годин.

печінкова недостатність

Еменд добре переносився пацієнтами з м`яким і помірною печінковою недостатністю. Після використання Еменд в разовій дозі 125 мг в 1-й день і 80 мг один раз на добу в 2-й і 3-й день у пацієнтів з м`яким печінковою недостатністю AUС_0-24ч - апрепітанту була на 11% менша в 1-й день і на 36% менша на 3-й день у порівнянні з такою у здорових суб`єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. У пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (7-9 балів за шкалою Child-Pugh) AUС<sub>0-24ч</sub> - апрепітанту була на 10% більша в 1-й день і на 18% більша на 3-й день, в порівнянні з такою у здорових суб`єктів, які приймали препарат за такою ж схемою. Ці відмінні в AUС_0-24ч НЕ всчіталісь клінічно значущими, тому немає необхідності змінювати режим дозування Еменд для пацієнтів з м`яким і помірною печінковою недостатністю.

Клінічні і фармакокінетичні дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (gt; 9 балів за шкалою Child-Pugh) відсутні.

Ниркова недостатність

Разова доза Еменд 240 мг призначалася пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (CrCl lt; 30 мл / хв) і пацієнтам з нирковим захворюванням останнього стадії (ESRD), які потребують гемодіалізу.

У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю AUС_0-¥- загальної кількості апрепітанту (не пов`язаного і пов`язаного з білками) зменшувався на 21%, а С_max зменшувався на 32%, відносно здорових суб`єктів. У пацієнтів з нирковим захворюванням останнього стадії (ESRD), які знаходяться на гемодіалізі, AUС<sub>0-¥-</sub> загальної кількості апрепітанту зменшувався на 42%, а С<sub>max</sub> - на 32%. Через незначне зв`язування апрепітанту з білками плазми у пацієнтів із захворюванням нирок AUС фармакологічно активного незв`язаність препарату не мала значного впливу у пацієнтів з нирковою недостатністю в порівнянні з такою у здорових суб`єктів. Гемодіаліз, який проводився через 4 або 48 годин після прийому дози, значною мірою не впливав на фармакокінетику апрепітанта- менше 0,2% дози було виявлено в діалізатом.

Немає необхідності змінювати режим дозування Еменд для пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та пацієнтів з нирковим захворюванням останнього стадії (ESRD), які знаходяться на гемодіалізі.

Показання до застосування. У комбінації з іншими протиблювотними засобами для запобігання гострим і умедленненим нападів нудоти і блювоти, викликаним початковим і повторними курсами Високоеметогенна протіраковой хіміотерапії, включаючи високі дози цисплатину.

Спосіб застосування та дози. Еменд застосовують протягом 3 днів як частину схеми, що включає кортикостероїд і антагоніст 5-НТ₃.

Рекомендована доза Еменд - 125 мг внутрішньо за 1 годину до хіміотерапії (в 1-й день) і 80 мг один раз на добу вранці на 2-й і 3-й день.

Відео: MBAND - Дай мені (Текст - Lyrics)

У клінічних дослідженнях була використана така схема лікування:

* Еменд призначався перорально за 1 годину до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й і 3-й день.

Відео: Еміль Гистаров Інструментальне шоу tool show ferramenta Mostrar

** Дексаметазон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день і вранці на 2-й день протягом 4 днів. Доза дексаметазону була обрана, враховуючи взаємодію препаратів.

⁺ Ондансетрон призначався за 30 хвилин до хіміотерапії в 1-й день.

Еменд можна приймати незалежно від прийому їжі.

Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно. Підбір дози не залежить від статі і раси.

Для хворих з тяжкою нирковою недостатністю (рівень креатиніну lt; 30 мл / хв) або для пацієнтів з кінцевою фазою захворювання нирок, які перебувають на гемодіалізі, коригування дози не потрібно.

Для пацієнтів з слабою і помірною печінковою недостатністю (5-9 балів за шкалою Child-Pugh) коригування дози не потрібно.

Побічна дія. У пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, найчастіше виникали такі несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату: гикавка (4,6%), астенія / втома (2,9%), підвищення рівня ALT (2,8%), запор (2,2%), головний біль (2,2%), анорексія (2,0%).

Нижченаведені несприятливі ефекти, зумовлені прийомом препарату, спостерігалися у пацієнтів, які лікувалися за схемою прийому апрепітанту, і виникали частіше, ніж при стандартній терапії.

[Часто (gt; 1/100, lt; 1/10). Рідко (gt; 1/1000, lt; 1/100)]

Порушення з боку лімфатичної системи та крові

Рідко: анемія.

Порушення обміну речовин і харчування

Часто: анорексія.

Рідко: збільшення маси тіла.

Психічні порушення:

Рідко: дезорієнтація, ейфорія.

Порушення з боку нервової системи

Часто: основний біль.

Відео: Новорічне меню-Торт "конфетті" або"Kit Kat & M&M" торт

Рідко: запаморочення, порушення сну.

Порушення з боку очей

Рідко: кон`юнктивіт.

Порушення слуху та вестибулярного апарату

Рідко: шум у вухах.

серцеві порушення

рідко: брадикардія.

Порушення з боку дихальної, торакальної системи та середостіння

Рідко: фарингіт.

Порушення з боку шлунково-кишкового тракту

Часто: запор, діарея, диспепсія.

Рідко: нудота, кислотний рефлюкс, дисгевзія, дискомфорт в епігастрії, стійкий запор, гастроезофагеальна рефлюкс, перфорація виразки дванадцятипалої кишки, блювання.

Порушення з боку шкіри і підшкірної тканини

Рідко: висипання, акне, фоточутливість.

Порушення з боку сечовидільної системи

Рідко: поліурія.

загальні порушення

Часто: гикавка, астенія / втома.

Рідко: абдомінальний біль, набряк, приплив крові до обличчя, чхання.

лабораторні показники

Часто: підвищення рівня ALT та AST.

Рідко: підвищення рівня лужної фосфатази, гіперглікемія, мікроскопічна гематурія, гіпонатріємія.

Характер несприятливих явищ, які виникали при багатократних циклах (до 6 циклів) хіміотерапії, були подібними до тих, що спостерігалися в 1-му циклі.

В інших клінічних дослідженнях повідомляється про окремі випадки тяжких побічних ефектів. Повідомлялося про синдром Стівенса - Джонсона у пацієнта, який отримував апрепітант і протиракову хіміотерапію в інший дослідженні симптомів нудоти і блювання, спричинених хіміотерапією (CINV). Повідомлялося також про ангіоневротичний набряк і кропив`янку у пацієнта, який отримував апрепітант в дослідженні, де симптоми нудоти і блювоти були викликані хіміотерапією (non-CINV).

Протипоказання.

Еменд протипоказаний пацієнтам з гіперчутливістю до будь-якого компонента препарату.

Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом. Придушення ізоферменту 3А4 системи цитохрому Р450 (CYP3A4) апрепітант може призводити до підвищення концентрацій цих препаратів в плазмі, що може спричинити тяжкі або загрозливі для життя реакції (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Передозування.

Спеціальна інформація стосується лікування передозування Еменд відсутня. У разі передозування слід припинити прийом Еменд і призначити загальну підтримуючу терапію, а також забезпечити моніторинг. Через противорвотной активності апрепітанту, препарати, які викликають блювання, будуть неефективними.

Апрепітант не може бути видалений шляхом гемодіалізу.

Особливості використання.

Еменд слід з обережністю застосовувати у пацієнтів, які одночасно приймають лікарські засоби, які перш за все метаболізуються системою CYP3A4- деякі хіміотерапевтичні засоби метаболізуються системою CYP3A4.

Спільне використання Еменд з варфарином призводить до зниження протромбінового часу, як повідомляється International Normalized Ratio (INR). У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, необхідно чітко контролювати протромбіновий час (INR), щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому Еменд з кожним циклом хіміотерапії (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Ефективність пероральних контрацептивів в період спільного використання з Еменд може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому Еменд спільно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні і відомі методи контрацепції (див. "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").

Вагітність і період лактації

Адекватні і добре контрольовані дослідження у вагітних не проводилися. Тому Еменд може застосовуватися в період вагітності тільки тоді, коли потенційна користь від застосування препарату перевищує можливий ризик для матері і плоду.

Апрепітант виводиться в молоко лактуючих щурів. Невідомо, чи виводиться цей препарат в молоко людини. Оскільки багато препаратів виділяються в молоко людини і внаслідок можливого виникнення побічних ефектів у немовлят, пов`язаних з прийомом Еменд матір`ю, слід прийняти рішення про припинення годування груддю або про відміну препарату, беручи до уваги важнисть останнього для матері.

Використання в педіатрії

Безпека і ефективність використання Еменд для лікування дітей не встановлені.

Використання для лікування осіб похилого віку

У клінічних дослідженнях безпека і ефективність використання Еменд для лікування осіб похилого віку (= gt; 65 років) не відрізнялась від таких в більш молодих пацієнтів (lt; 65 років). Для осіб похилого віку коригування дози не потрібно.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Апрепітант є субстратом, помірно діючим інгібітором і індуктором CYP3A4. Апрепітант є також індуктором CYP2С9.

Вплив апрепітанту на фармакокінетику інших лікарських засобів

Як помірно діючий інгібітор CYP3A4 апрепітант при спільному застосуванні з лікарськими засобами, які метаболізуються системою CYP3A4, може підвищувати їх концентрації в плазмі.

Еменд не слід застосовувати одночасно з пімозидом, терфенадином, астемізолом та цизапридом.

Апрепітант може стимулювати метаболізм S (-) варфарину, який метаболізується системою CYP2С9. Спільне використання Еменд з препаратами, що, як відомо, метаболізуються системою CYP2С9, може призводити до зниження концентрацій цих препаратів в плазмі.

Малоймовірно, що Еменд взаємодіє з препаратами, які є субстратами для транспорту Р-глікопротеїдів, що було продемонстровано відсутністю взаємодій Еменд з дигоксином в клінічному дослідженні взаємодій лікарських засобів.

Антагоністи 5-NT₃.

У клінічних дослідженнях взаємодій лікарських засобів апрепітант не виявляється клінічно значущих ефектів на фармакокінетику ондансетрону або гранісетрон.

Кортикостероїди.

Дексаметазон. При застосуванні Еменд за схемою в дозі 125 мг спільно з дексаметазоном, який призначався перорально в дозі 20 мг в 1-й день, і при застосуванні Еменд в дозі 80 мг на добу разом з дексаметазоном (8 мг) на 2-й день протягом 5 днів, площа під кривою залежності "концентрація від часу" (AUC) дексаметазону, субстрату CYP3A4 підвищувалася у 2,2 рази в 1-й день і 5-й. При спільному застосуванні з Еменд звичайні пероральні дози дексаметазону повинні бути знижені майже на 50%, для досягнення ефекту дексаметазону подібного до такого, коли він застосовується окремо без Еменд. Добова доза дексаметазону, який застосовувався в клінічних дослідженнях з Еменд, показує майже 50% зниження дози дексаметазону (див. "Спосіб використання і дози").

Метилпреднізолон. При спільному застосуванні Еменд за схемою - 125 мг в 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день, і метилпреднізолону внутрішньовенно в дозі 125 мг в 1-й день і перорально в дозі 40 мг на 2 і і 3-й день AUC метилпреднізолону, субстрату CYP3A4 підвищувалася у 1,3 рази в 1-й день і в 2,5 рази на 3-й день. При спільному застосуванні з Еменд звичайна внутрішньовенна доза метилпреднізолону повинна бути знижена майже на 25%, а звичайна пероральна доза - майже на 50%, щоб досягти ефекту метилпреднізолону подібного до такого, коли він застосовується без Еменд.

Хіміотерапевтичні засоби. У клінічних дослідженнях Еменд призначався з хіміотерапевтичними засобами, які в основному метаболізуються системою CYP3A4: етопозидом, вінорельбіном, доцетакселом і паклітакселом. Дози цих препаратів не були виявлені з урахуванням можливої взаємодії лікарських засобів. Однак, рекомендується дотримуватися обережності і проводити додатковий моніторинг у пацієнтів, які отримують такі препарати (див. "особливості застосування").

Варфарин. Разова доза Еменд 125 мг призначалася в 1-й день і 80 мг на добу на 2-й і 3-й день здоровим субєктам, які постійно брали варфарин. Хоча ніякого впливу Еменд на AUC R (+) або S (-) варфарину в плазмі на 3-й день не спостерігалося, мало місце 34% зниження концентрації S (-) варфарину, яке супроводжувалося зниженням протромбінового часу на 14% (як повідомляється International Normalized Ratio або INR) через 5 днів після завершення терапії Еменд. У пацієнтів, які постійно приймають варфарин, слід чітко контролювати протромбіновий час, щоб встановити і підтримувати необхідну дозу варфарину, після завершення 3-денної схеми прийому Еменд в кожному хіміотерапевтичному циклі.

Оральні контрацептиви. При спільному застосуванні апрепітанту один раз на добу протягом 14 днів у вигляді 100-мг капсули з пероральним контрацептивом, який включає 35 мкг етинілестрадіолу і 1 мг норетиндрону, AUC етинілестрадіолу зменшувався на 43%, а AUC норетиндрону - на 8% - тому ефективність пероральних контрацептивів при сумісному застосуванні з Еменд може бути знижена. Хоча 3-денна схема прийому Еменд спільно з пероральними контрацептивами не досліджувалася, необхідно застосовувати альтернативні або підтримуючі методи контрацепції.

Мідазолам. При спільному застосуванні Еменд за схемою - 125 мг в 1-й день і 80 мг / добу на 2-й день протягом 5 днів, з мідазоламом у разовій дозі 2 мг всередині в 1-й і 5-й день, підвищувалася AUC мідазоламу , чутливого субстрату CYP3A4, у 2,3 рази - в 1-й день і в 3,3. рази - на 5-й день. Слід враховувати можливі ефекти підвищених плазмових концентрацій мідазоламу або інших бензодіазепінів, які метаболізуються системою CYP3A4 (альпразолам, триазолам), при спільному застосуванні цих препаратів з Еменд.

Вплив інших препаратів на фармакокінетику апрепітанту

Апрепітант є субстратом для CYP3A4- тому спільне використання Еменд з препаратами, які пригнічують активність CYP3A4, може призводити до підвищення концентрацій апрепітанту в плазмі. Тому до спільного використання Еменд з сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з кетоконазолом) Слід підходити з осторожностью- але спільне використання Еменд з умереннодействующімі інгібіторами CYP3A4 (наприклад, з дилтіаземом) не приводить до клінічно значущих змін концентрації апрепітанту в плазмі.

Апрепітант є субстратом для CYP3A4, тому сумісне використання Еменд з препаратами, які сильно стимулюють активність CYP3A4 (наприклад ріфампін), може призводити до зниження концентрацій апрепітанту в плазмі, що в результаті може привести до зниження ефективності Еменд.

Кетоконазол. При застосуванні Еменд в разовій дозі 125 мг на 5-й день 10-денної схеми лікування, яка включає 400 мг на добу кетоконазолу, сильнодіючого інгібітора CYP3A4, AUC апрепітанту підвищувалася майже в 5 разів, а кінцевий період напіввиведення апрепітанту з плазми збільшувався майже в 3 рази. До спільного використання Еменд з сильнодіючими інгібіторами CYP3A4 слід підходити з обережністю.

Ріфампд. При застосуванні Еменд в разовій дозі 375 мг на 9-й день 14-денної схеми лікування, яка включає 600 мг на добу рифампіном, сильнодіючого індуктора CYP3A4, AUC апрепітанту знижувалася майже в 11 разів, а середній кінцевий період напіввиведення апрепітанту з плазми знижувався майже в 3 рази. Спільне використання Еменд з препаратами, які стимулюють активність CYP3A4, може призводити до зниження концентрації апрепітанту в плазмі і зниження ефективності Еменд.

Інші види взаємодій

Дилтіазем. У хворих легкої та помірну гіпертензію, використання апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 230 мг, з дилтіаземом в дозі 120 мг 3 рази на добу протягом 5 днів призводило до підвищення AUC апрепітанту в 2 рази і одночасного підвищення AUC дилтиазему в 1,7 рази. Ці фармакокінетичні ефекти не призводили до клінічно значущих змін в ЕКГ, частоти серцевих скорочень, артеріального тиску, крім змін, обумовлених самим дилтіаземом.

Пароксетин. Спільне використання апрепітанту 1 раз на добу у вигляді таблетки, яка відповідає капсулі по 85 мг або 170 мг, з пароксетином у дозі 20 мг 1 раз на добу призводило до зниження AUC апрепітанту і пароксетину майже на 25%, а С_max - майже на 20%.

Умови та термін зберігання.

Зберігати при температурі нижче 30 ° С в недоступному для дітей місці.

Термін придатності - 4 роки.

Не можна використовувати препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.