Детально про адріаміціном - адриамицин

адріаміцин - Adriamycinum.

Адріаміцин відноситься до групи антрациклінів антибіотиків. З`єднання цієї групи містять тетрагідротетраценхіновий хромофор, який складається з аліциклічного кільця А і трьох шестичленних копланарних ароматичних кілець. Хромофор пов`язаний з одним або декількома залишками цукрів. Антрациклінові антибіотики відрізняються один від одного заступниками в хромофорі і змістом вуглеводних залишків. В даний час ці антибіотики вважаються найбільш перспективними.
Вперше адриамицин був виділений в Італії з культури мутантного штаму променистого гриба Streptomyces peucetius subsp. caesius, яка є варіантом культури Streptomyces peucetius, яка продукує рубомицин.
За хімічною структурою адриамицин подібний рубомицина, але у ад-ріаміціна у 14-го атома вуглецю замість атома водню гідроксильна група. Таким чином, адриамицин є 14-гідроксірубоміціном. Адріаміцин при слабкому кислотному гідролізі розпадається на аміноцукор і аглікон. Цей антибіотик можна отримати також з рубомицина хімічним шляхом. В Інституті по дослідженню нових антибіотиків АМН Росії розроблений оригінальний, більш простий і економічний спосіб отримання доксорубіцину (адриамицина) з рубомицина.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Адріаміцин - цитостатичний препарат, що володіє низькою вибірковістю протипухлинної дії і викликає ряд порушень в діяльності нормальних органів і систем організму. В експерименті на тварин з пухлинами він показав високу терапевтичну активність і широкий спектр протипухлинної дії. Встановлено, що токсичність адриамицина залежить від шляхів його введення в організм: при введенні він більш токсичний, ніж при внутрішньовенному, підшкірному та пероральному. Препарат має виражені кумулятивні властивості, які особливо чітко проявляються в період перших 5 ін`єкцій.
На відміну від більшості цитостатиків адриамицин надає кардіотоксичність. Деструктивні зміни в міокарді тварин зазвичай виявляються через 1-15 міс після закінчення курсу хіміотерапії. Механізм такої дії антибіотика пов`язують зі зміною внутрішньоклітинної регуляції метаболізму міокардіоцитів, порушенням процесів енергоутворення і енергозабезпечення обмінних процесів в міокарді. На дихання і рівень артеріального тиску, а також на печінку і нирки препарат істотно не впливає.
Адріаміцин володіє спрямованим шкідливою дією на швидко оновлюються нормальні клітинні системи організму (кістковий мозок і репродуктивні органи, епітелій органів травлення, волосяні фолікули).
Одним з основних проявів токсичності адриамицина є пригнічення гемопоезу. Як і багато цитостатики, він викликає гіпоплазію кісткового мозку і пригнічує функції всіх паростків кровотворення.
Адріаміцин, введений в полулетальной дозі, надає міелоінгібірующій ефект: викликає зниження кількості стовбурових кровотворних клітин, пригнічення проліферативної активності кісткового мозку і гальмування швидкості диференціювання кровотворних елементів. Терапевтичні дози препарату активно діють як на виживаність стовбурових кровотворних клітин кісткового мозку, так і на життєздатність гранулоцитарно макрофагальні клітин-попередників у всіх стадіях клітинного циклу. Летальний ефект антибіотика на стовбурові кровотворні клітини обумовлений поразкою переважно їх пролиферирующей популяції. Склад цих клітин відновлюється досить швидко. Прогресуюче зменшення вмісту миелокариоцитов відбувається внаслідок загибелі незрілих і зрілих елементів нейтрофнльного ряду, а також еозинофільних, лімфоїдних і, головним чином, еритроїдних форм клітин кісткового мозку. Депресія кістковомозкового кровотворення обумовлена порушенням мітотичної активності клітин, різким зниженням загального митотического індексу і мітотичних індексів клітинних елементів миелоидного і еритроїдного паростків.
Імунодепресивні властивості адриамицина виражені слабо - в експерименті спостерігається невелике зниження продукції гемагглютинирующих антитіл і антителообразующих клітин. У той же час він не пригнічує трансплантаційний імунітет. Ступінь імунодепресії залежить від дози антибіотика і проявляється як до, так і після антигенної стимуляції. Це пояснюють тривалістю цитотоксичного ефекту, який призводить до швидкої елімінації короткоживучих клітин селезінки, представлених в основному В-лімфоцитами. Препарат швидко накопичується в селезінці і повільно з неї виводиться. У цих випадках відзначається пригнічення фагоцитарної активності нейтрофілів крові з переважним ураженням завершальної фази фагоцитозу.
Механізм дії. Біологічне, в тому числі і протипухлинну дію адриамицина, як і інших антрациклінів антибіотиків, обумовлено в основному пригніченням синтезу нуклеїнових кислот. Однак характер впливу його на синтез мікромолекулами не має суворої специфічності. У різних біологічних об`єктах він може пригнічувати синтез переважно або ДНК, або РНК, або в однаковій мірі обох кислот. Особливістю адриамицина є те, що він не пригнічує синтез білка в пухлинних клітинах, що свідчить про високу вибірковості дії.
Передбачається, що пригнічення синтезу нуклеїнових кислот обумовлено порушенням матричної активності ДНК в процесах реплікації і транскрипції в результаті утворення стабільних комплексів антибіотик - ДНК, яке супроводжується майже повним згасанням їх характерною флуоресценції. Це пов`язують з інтеркаляцією плоских хромофоров антіботіка між парами основ ДНК. Під впливом адриамицина збільшується в`язкість розчинів ДНК і зменшується коефіцієнт седиментації. Такі зміни гідродинамічних властивостей ДНК також характерні для інтеркаляції. Спостерігається також значне підвищення температури плавлення ДНК.
Освіта комплексу антибіотик - ДНК призводить до пригнічення ДНК-і ДНК-полімеразної реакцій, які, за існуючими уявленнями, відповідальні за копіювання онкогенної інформації. Є відомості, що адриамицин може викликати однонітевиє і двунітевие розриви ДНК. У виникненні пошкоджень ДНК великого значення надають вільнорадикальним реакцій і впливу препарату на цитоплазматичну мембрану. При активації цього антрацикліну мікросомами печінки в присутності НАДФ-Н він переходить в свободнорадикальное стан семіхінонов типу і може також оборотно зв`язуватися з молекулою ДНК, викликаючи розриви її ниток і приводячи до утворення зшивок ДНК - білок. У той же час вільні радикали швидко реагують з молекулярним киснем, утворюючи супероксидні і гідроксидні радикали. Нагромаджені в клітинах продукти перекисного окислення в результаті можуть викликати порушення структури і функціональної організації клітинних систем, зокрема дезінтеграцію ЕПР і мембран мітохондрій, а також інгібування синтезу життєво важливих ферментів. Генерацію вільних радикалів поблизу ДНК розглядають як своєрідну форму активації препарату.
Важливим є те, що адриамицин здатний пригнічувати процеси репарації (особливо ДНК) після викликаного ним пошкодження.
Припущення про важливу роль клітинних мембран в механізмі біологічної дії адриамицина обумовлено тим, що препарат може надавати цитотоксичну дію, не проникаючи всередину клітини. Чітких даних про нуклеотидної специфічності зв`язування антибіотика немає. Однак є відомості, що він специфічно взаємодіє з гуаніном ДНК і для зв`язування необхідна наявність пар GC. Хоча адриамицин володіє певною нуклеотидної специфічністю, він не може вибірково зв`язуватися тільки з відповідними послідовностями і діє як універсальний інгібітор, викликаючи загибель клітин будь-яких типів.
Антибіотик має виражену мутагенну дію, високою антімітотіческой активністю, викликає в клітинах зміни ядерець і поява хромосомних аберацій. Вступати в клітку він може шляхом як пасивної дифузії, так і активного транспорту. При чутливості опухали до адріаміціном в її клітинах виявляють високі концентрації препарату. Ця здатність до матеріальної кумуляції, з одного боку, дозволяє при багатьох формах пухлин і лейкозів отримати хороший лікувальний ефект, а з іншого - виявити ряд небажаних побічних явищ. 
Загибель пухлинних клітин під дією адриамицина носить виразний дозозалежний характер і залежить від фази мітотичного циклу - переважне ураження відбувається в S- і Gi-фазах, хоча антибіотик може блокувати рух клітин пухлини у всіх стадіях мітотичного циклу.
Фармакокінетика і метаболізм. У прояві біологічних ефектів будь-якого лікарського речовини важливе місце належить розподілу його в організмі. При додаванні адриамицина до сироватці крові In vitro в концентрації від 20 до 100 мкг / мл з білками зв`язується окало 30% препарату, а при змішуванні його з гомогенату органів (печінка, нирки, серце, легені, селезінка) з білками зв`язується в середньому до 96 % введеного антибіотика. Після внутрішньовенного введення кроликам в дозі 9 мг / кг адриамицин циркулює в крові короткий час: в сироватці він виявляється всього 15 хв. При збільшенні дози до 15 мг / кг час утримання препарату в крові збільшується до 30 хв, а дози 20 мг / кг - до 1 год. Однак концентрація препарату швидко знижується і через 5 хв в сироватці крові визначається менше половини введеної дози, а через 1 год - 1Д мкг / мл. Антибіотик швидко і активно проникає у внутрішні органи і виявляється в них протягом тривалого часу. Найбільші концентрації його визначаються в селезінці, печінці, нирках, менші - в легенях, серці, мозку і пухлини. Протягом доби концентрація препарату в органах вище, ніж в сироватці крові. Виводиться адриамицин з організму переважно з жовчю і повільно з сечею.
У хворих після внутрішньовенного введення адриамицин циркулює в крові в досить високій концентрації, яка має двофазний характер. Після появи метаболітів зміст адриамицина в крові швидко знижується. Період напіврозпаду адриамицина і його метаболітів в плазмі становить 31,7ч. Виводиться він повільно і в основному з жовчю. Із сечею та калом виділяється до 5% препарату. При різних супутніх захворюваннях печінки знижується її метаболічна активність, а період напіврозпаду антибіотика і метаболіти адріаміцінола значно збільшується, що призводить до тривалого підтримання в організмі високих концентрацій препарату, що в свою чергу може супроводжуватися підвищенням токсичності і зменшенням терапевтичного ефекту.
Біотрансформація адриамицина здійснюється головним чином мікросомальними ферментами печінки. При мікросомального окислення утворюються високореактівние метаболіти, які ковалентно зв`язуються з білками, що в свою чергу може призводити до порушення багатьох ферментних процесів в клітині. В результаті клітина стає більш вразливою до шкідлива дія антибіотика. Адріаміцин інгібує не тільки на багато нуклеотідзавісімие ферменти, але також і на неферментативне освіту його комплексів з біологічно активними нуклеотидами, які є практичними групами або кофакторами різних ферментів.
Основними продуктами метаболізму адриамицина, як і інших антибіотиків антрациклінової групи, є їх 13-дігідропроізводние. У процесі біотрансформації адриамицин перетворюється в 13-дігідроадріаміцін (адріаміцінол), який накопичується в основному в серці та легенях. При цьому адріаміцінол зберігає як протипухлинну активність, так і токсичні властивості. Цей процес відновлення каталізується цитоплазматичної альдокеторедуктаз, яка в якості кофактора використовує відновлену форму нікотінамідаденіннуклеотідфосфата (НАДФ Н). За допомогою мікросомальних гликозидаз печінки відбувається розщеплення гликозидной зв`язку в антибіотиками.
Слід зазначити, що при пероральному введенні препарату значно знижується як його токсичність, так і протипухлинна / активність, що пов`язують з інактивацією його в органах травної системи в результаті гідролітичного розщеплення гликозидной зв`язку.
У метаболічні перетворення препарату важливе значення надається активної участі цитохрому Р-450, так як після індукції монооксигеназ печінки або їх пригнічення відбуваються зміни як протипухлинних, так і токсичних його властивостей. В результаті під впливом мікросом клітин різних органів в присутності НАДФ-Н адриамицин переходить в свободнорадикальное стан семіхінонов типу. Ці радикали можуть також оборотно зв`язуватися з молекулою ДНК, викликаючи в ній поодинокі або подвійні розриви ниток і освіту зшивок ДНК - білок.
І хоча Інтеркаляція антибіотика в ДНК визнається основним, але, мабуть, є не єдиним механізмом цитотоксичного дії адриамицина.
Показання до застосування препарату. Адріаміцин володіє широким спектром протипухлинної активності. Встановлено виражений лікувальний ефект препарату при більшості форм солідних злоякісних пухлин: раку молочної залози, хвороби Педжета (рак соска молочної залози), раку сечового міхура, саркомах м`яких тканин, остеогенної саркомі, саркомі Юінга, рак яєчників, шлунка, підшлункової залози, легені, а також при неходжкінських лімфомах, лімфогранулематозі.