Детально про цисплатину - цисплатин

Цисплатин - Cisplatinum.
Синоніми: Бласталем, ДДП, несплати, Платіднам, Цис-ДЦП, Цісдіамінодіхлорплатіна, Ціплатан, Цис-платина, Blastolem, Cisplalinum, CDDP, Cadiplat, Ciplatan, Cismaplat, Cispiatin, DDP, Diammine, Dichloride cisplatinum, Plastocin, Plastolen, Plaiidiam, Platinex , Platinol, Platinum, Platosin, piatiblastin.
Більше 20 років тому був відкритий новий клас хімічних сполук, які мають антисептичну дію, - комплексні сполуки перехідних металів, особливо сполук платини. Оригінальність цього напрямку полягає тому, що в область хіміотерапії пухлин впроваджений клас неорганічних сполук металів, тоді як переважна більшість протипухлинних препаратів за хімічною структурою є органічними речовинами. Цисплатин - перший неорганічний і дуже ефективний протипухлинний препарат. Було випробувано кілька тисяч подібних хімічних речовин, серед яких найбільш активним виявився препарат цис-діам мінодіхлорплатіна, або цисплатин, який в даний час з успіхом застосовується в онкологічній практиці.
Комплексне з`єднання платини складається з центрального іона, або комплексообразователя, - двухвалентной платини, навколо якого координуються монодентатно ліганди - 2 атома хлору і 2 молекули аміаку в цис-положенні, тобто ці ліганди розташовані в квадратно побудованих комплексах по одну сторону комплексообразователя. Слід зазначити, що геометрична конфігурація комплексів платини відіграє важливу роль не тільки в плані зміни їх фізико-хімічних властивостей, але також і в їх біологічної активності. Зокрема, таке ж за складом комплексне з`єднання платини, але має трансстроеніе, не проявляє біологічну активність і більш токсично.
За фізико-хімічними властивостями цисплатин є нейтральним комплексом платини, що полегшує його транспорт через клітинні мембрани. Хімічна рухливість заміщаються груп досить висока, а це створює хороші умови для зв`язків з нуклеофільними центрами важливих біохімічних субстратів в організмі. Важливо також наявність в структурі препарату в якості амінного лиганда вельми активної молекули аміаку.
Цисплатин - це оранжево-жовтий дрібнокристалічний порошок, розчинний у диметилформаміді і фізіологічних розчинах в присутності іонів хлору, без яких настає гідроліз з утворенням токсичних аквокомплексах.
Цисплатин був отриманий і розроблений американськими дослідниками і багато років використовувався в СРСР. Потім американський цисплатин був відтворений в Чехословаччині. Вивчення його токсичних, фармакологічних і протипухлинних властивостей як в експерименті, так і в клініках різних країн показало, що чехословацький варіант повністю ідентичний американському цисплатину за хімічним складом, біологічними властивостями, токсичності та ефективності. Цей препарат отримав назву «Платідіам». Він проводиться в Словаччині і використовується в онкологічних установах нашої країни.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. Цисплатин - високотоксичні з`єднання. Параметри гострої токсичності його дуже низькі. Так, напівлегальна доза для гризунів становить 12-14 мг / кг, для собак - близько 2,2 мг / кг, для мавп він ще більш токсичний. Хіміотерапевтичний індекс препарату теж низький - близько 4-8. Біологічний ефект комплексів платини залежить від дози, що також можна віднести до недоліків препарату. Існує вікова залежність в переносимості препарату.
Після введення тваринам напівлегальних доз препарату ознаки інтоксикації проявляються зниженням маси тіла, зменшенням числа лімфоцитів і ретикулоцитів крові, атрофією лімфоїдної тканини з морфологічними змінами в клітинах селезінки, вилочкової залози і лімфатичних вузлів, гіпоплазією кісткового мозку, появою геморагій. У собак нерідко виникають порушення функції нирок з дегенеративними змінами в тканині, панкреатити, а у мавп - міокардит, аж до розвитку вогнищ некрозу в міокарді.
У МПД він викликає оборотні токсичні ефекти в органах і тканинах, які проходять після припинення введення препарату.
Морфологічні порушення в основному відзначаються в тканинах, що характеризуються високим проліферативний пулом.
Позитивною особливістю цисплатину, на відміну від інших цитостатиків, є те, що у здорових тварин в терапевтичних дозах він не викликає істотних змін кровотворення. Хиткі помірні зміни клітинного складу кісткового мозку, що виникають після застосування препарату, швидко згасають і відновлюються до вихідних показників морфологічної картини і клітинної. Нерідко виникає навіть сверхкомпенсация.
Відзначається помірна анемія після застосування цисплатину не пов`язана з прямим токсичною дією на циркулюючі еритроцити, а, як припускають, обумовлена мієлосупресивним і аутоімунним дією препарату.
Після парентерального введення препарату в летальної дози у собак, на відміну від людини, спостерігаються значні порушення з боку гастроінтестинального тракту, що супроводжуються нудотою і блювотою, які пов`язують з роздратуванням відповідних центрів головного мозку. З інших неврологічних порушень вказують на ототоксичность, яка спостерігається і у людини. За допомогою фазовоконтрастной і скануючої електронної мікроскопії у кроликів показано, що після введення препарату виникають пошкодження зовнішніх волоскових клітин, більш виражені в базальних, ніж у верхніх завитках равлики.
Цисплатин призводить до хвилеподібний зміни активності ферментів мікросомального окислення. Якщо через 1 добу після введення препарату спостерігається значне зниження активності деметилази (на 48%) і гідроксилази (на 31%), то через 2 дня активність цих ферментів відновлюється, а гідроксилази - навіть перевищує вихідний рівень. Потім знову відбувається деяке зниження з швидким подальшим підвищенням ферментативної активності, тобто препарат у тварин призводить до змін активності ферментів мікросомального окислення, що характеризується вираженою тенденцією до їх стимулювання. Це дозволяє припустити, що метаболізм цисплатину здійснюється системою мікросомальних оксидаз.
Цисплатин в експерименті кілька знижує толерантність до глюонної навантаженні з підвищенням в плазмі рівня імунореактивного інсуліну, хоча морфологічних змін в тканині підшлункової залози не виявлено. Вважають, що зміни метаболізму глюкози обумовлені порушенням секреції інсуліну.
Є відомості, що попередня інкубація препарату з моноцитарно клітинами крові призводить до селективного придушення хемотаксису, тоді як фагоцитарні і фунгіцидні функції моноцитів не порушуються.
В експерименті відзначено слабке імунодепресивну дію препарату. Клінічні дані, що свідчать про добрі результати лікування цисплатином стійких до алкілат пухлин, не дозволяють говорити
про тотожність механізму їх дії.
Відмінною особливістю цисплатину є те, що поряд зі зниженням загальної імунологічної реактивності він призводить до підвищення іммуногенносгі самих пухлинних клітин (як антигену) і таким чином робить їх краще розпізнаваними до більш уразливими. Анафклактогенние властивості препарату виражені слабо.
Найбільш грізною і лімітує для цисплатину виявляєте »нефротоксичність.

Навіть при введенні препарату в терапевтичних дозах у тварин порушується діурез, швидкість фільтрації знижується, вміст сечовини, креатиніну і глюкози в крові збільшується. У кортікомедуллярной області тканини нирок виникають виражені дистрофічні, дегенеративні, а іноді і некротичні зміни, але гломерули не руйнуються. У механізмі нефротоксичности основна роль надається порушення структури і функції гломерулярного апарату і проникності клубочкової мембран. Підвищення рівня глюкози в сечі вказує на порушення її розробці. Описані випадки підвищення в сечі хворих, які лікувалися цисплатином, змісту високомолекулярного Рг-макроглобуліну, що також може вказувати на незадовільну повторну резорбцію в канальцях. Порушення функції нирок у них супроводжується підвищенням рівня креатиніну та азоту в крові, хоча ці зміни можуть бути оборотними.
Антибластичних і цитотоксична дія цисплатину доведено на багатьох експериментальних моделях: мікроорганізмах і віруси, рослинних і тваринних клітинах, а також перевівних пухлинах і лейкозах. Численні дані свідчать про те, що препарат має дуже широким спектром високу протипухлинну та противолейкозной активності у тварин з солідними і асцитної пухлинами, а також при лейкозі різного генезу і морфологічної будови - перевівних, вірусних, індукованих.
На прикладі гепатоми Зайделя показана вибірковість дії препарату: так, на регенерує тканину печінки препарат не чинить цитотоксичної дії. Є відомості і про антиканцерогенних властивості препарату при індукованих пухлинах.
Морфологічне вивчення тканини пухлин після впливу препаратом показало, що його цитотоксичну дію на пухлинну тканину (як і на нормальні тканини) принципово відрізняється від цитотоксичного ефекту, властивого алкилирующим речовин. Виявилося, що під впливом цисплатину в процес інгібування росту і регресії новоутворень залучаються імунокомпетентні клітини. Велика лімфогістіоцитарна інфільтрація, що виникає в процесі лікування навколо вогнищ або окремих пухлинних клітин, як припускають деякі дослідники, призводить до гетерогенізації пухлини, підвищення її антигенних властивостей, а як наслідок - до посилення реакцій організму на її знищення. Підтвердженням цієї гіпотези служить той факт, що після повного лікування мишей з солідною саркомою-180 і щурів з асцитної лейкемію Даннінга тварини протягом багатьох місяць »були імунних до повторної перевивку пухлин цих штамів. Ці факти свідчать про зацікавленість імунних реакцій організму в антибластичних ефекті.
Цитотоксичну дію цисплатину доведено також на мікроорганізмах. Після додавання препарату до культури клітин Escherichia coli їхній розподіл після завершення одного циклу з утворенням довгастих волокон припиняється, а в дріжджових клітинах виявляються мутації, тобто утворюються неправильні пари в реплікації. При обробці препаратом коренів проростків кукурудзи відзначається виборче пригнічення мітотичного поділу клітин. У клітинах вищих організмів препарат призводить до пригнічення їх розподілу, збільшення обсягу, появи неправильних митозов, накопичення навколо ядер микрофиламентов і значного набухання мітохондрій. Найбільш чутливою фазою клітинного циклу в культурах клітин пухлин є фаза синтезу ДНК. У культурі макрофагів спостерігається уповільнення руху клітин і пригнічення їх фагоцитарної активності.
Фармакокінетика і метаболізм. Особливості фармакокінетики і фармакодинаміки цисплатину вивчалися як в експерименті, так і в клініці.
При парентеральному введенні тваринам або при введенні в середу культури тканини найбільш сильними нуклеофилами, крім води, є
протеїни, з якими препарат вступає міцний зв`язок. Зв`язування з білками крові т- властивість, властиве багатьом антібпастіческім препаратів, проте особливістю цисплатину є незворотність цього комплексу - в умовах організму він не розпадається. У цього комплексу не вдалося виявити ні цитотоксического, ні токсичної дії.
Після внутрішньовенного введення тваринам комплексу, отриманого шляхом інкубації сироватки з препаратом, не спостерігається ні біохімічного, ні морфологічного пошкодження тканини нирок, тоді як в тій же дозі препарат зазвичай викликає гостру ниркову токсичність. З цього випливає, що цисплатин знаходиться в організмі в активній формі тільки той проміжок часу, який необхідний для утворення комплексу з протеїнами крові.
Різниця між вільної (ультрафільтри) і пов`язаної з білком (нефільтруючих) частиною препарату є однією з важливих фармакокінетичних характеристик, оскільки в експерименті показано, що цитотоксичність його, мабуть, визначає тільки не пов`язана з білком частина. Виявлено, що утворення зв`язку і тим самим інактивації препарату значною мірою сприяють з`єднання з відносно низькою молекулярною масою. Напівперіод комплексоутворення препарату з протеїнами в тканинних культурах становить менше 1 ч. У цьому середовищі виявлені амінокислоти L-метіонін і L-цистеїн, які дуже швидко і міцно зв`язуються з цисплатином. В організмі препарат зв`язується з альбумінами, трансферрином, у-глобуліном.
При введенні тваринам комплексу сироватки крові з міченим препаратом (Р) його кліренс проходить швидше, ніж при введенні одного I альбуміну сироватки. За короткий час значна частина радіоактивної мітки затримується в печінці - через 15 хв в печінці міститься 10,7% введеної активності, через 3 год - 18,6%, а для міченого альбуміну цей показник становить 2,8 і 2,3%. У м`язах і шкірі рівень обох ізотопів майже однаковий. Виявилося, що навіть через 6 ч вся мічена платана в крові знаходиться у зв`язаному стані. Іммунодіффузія протеїнів не показала селективності в освіті препаратом зв`язків з будь-яким одним з протеїнів сироватки.
Крім білків сироватки крові, цисплатин активно зв`язується з її клітинними елементами, зокрема з еритроцитами. Показано, що вже через 30 хв 50% радіоактивної мітки пов`язано клітинами крові, а з решти 50% в незв`язаному стані залишилася лише 1/3.
Розподіляється цисплатин в органах і тканинах тварин нерівномірно. Препарат швидко депонується переважно в печінці, де піддаєтьсябіотрансформації, і в нирках. У нирках виявлено максимальне його накопичення. Досить високі концентрації визначаються в шкірі, селезінці, надниркових залозах, вилочкової залозі, матці, кістках. Зміст накопичується в органах міченої платини знаходиться в такому порядку спадання: нирки, матка, печінку, шкіра, наднирники, травний тракт, яєчники, селезінка, м`язи, яєчка і найменше - головний мозок. Виборчого накопичення цисплатину в пухлини не відбувається, хоча біологічний ефект в пухлинної тканини найбільш виражений. Те саме можна сказати і до тканини яєчок, де вміст препарату невелика, а в клініці пухлини цього органу найбільш до нього чутливі.
Виведення радіоактивності відбувається переважно з сечею і частково з жовчю комплексним шляхом, який описується двома або трьома експоненціаламі. Один з компонентів виводиться з організму дуже швидко - напівперіод виведення коливається від 8 до 50 хв і, як припускають, відповідає виведенню активного комплексу. Напівперіод виведення другого компонента - від 16 год до декількох днів і являє, мабуть, виділення платини з циркулюючих, але хімічно пов`язаних макромолекулярних форм. Напівперіод виведення третього компонента,
найповільніше екстрагується з організму, становить понад 5 днів, і, ймовірно, він є тією частиною міченої платини, яка затримується в окремих органах.
Хоча в початковий період рівень не пов`язаного з білками препарату знижується до мінімального протягом декількох годин, загальна концентрація його в плазмі залишається високою протягом декількох днів Екскреція з сечею паралельна кривої, що характеризує наявність плазмі незв`язаного цисплатину: найбільше виведення відзначається перші години після інфузії.
За розрахункової моделі виявилося, що в швидкості виведення активних форм препарату важливу роль відіграє час інфузії: при швидкій інфузії період напіввиведення дорівнює 25 хв, а при повільній - 50-60 хв.
У людини після швидкого введення цисплатину крива кліренсу в плазмі крові носить біфазної характер з періодом напіввиведення 24 4 хв для швидкої фази і 58-73 ч - для повільної. При введенні препарата1 хворим протягом 1 год ці значення склали 23 хв і 67 год відповідно. Із сечею з організму виводиться за 4 год 17% і за 24 год - 23% препарату. Всього з сечею 70-90% препарату. У людини, як і у тварин, препарат локалізується переважно в печінці та нирках, виводиться головним чином із сечею, причому протягом перших двох діб виделяется- близько 50% введеного препарату в незміненому вигляді, після чого екскреція значно сповільнюється. У пухлинах людини також не виявлено нею високих концентрацій.
Дані з фармакокінетики дозволили вдосконалити режим введення цисплатину Виявилося, що після інфузії протягом 20 год, на відміну від інфузії протягом 1 год, препарат більш тривалий час затримується в організмі і менше активного незв`язаного препарату виводиться з сечею. За 2 дні після годинної інфузії виводиться 26,6-50% ліків, а після 20-годинної - 21,4-25,9% Здатність затримувати цисплатин в організмі і зменшувати його виведення з сечею проявив маннитол - з манітолом за добу виводиться 16% , а без нього - 40%.
На підставі цих даних рекомендовано в клініці використовувати метод тривалої інфузії, при якому знижується виведення препарату і підвищується його накопичення в тканинах, в тому числі в пухлини.
Тривала затримка препарату в організмі спостерігається також при наявності асциту.
У процесі біотрансформації цисплатин утворює 7 продуктів гідролізу. Він взаємодіє з ДНК по азоту в 7-м положенні гуаніну, утворюючи внутрішньо-і міжмолекулярні зшивки ДНК - білок. З білками плазми реагує по тіольний групам. У процесі виведення препарату в сечі виявляється велика кількість у-глутамінтрансферази.
Цисплатин має велику спорідненість до ферментам, що містить сульфгідрильні групи. При контакті препарату з цими ферментами вони стають неактивними.
Показання до застосування препарату. Широкий спектр протипухлинної активності цисплатину підтверджений в клініці. Препарат має виражений лікувальний ефект при злоякісних пухлинах яєчка, раку статевого члена, сечового міхура, яєчників, тіла і шийки матки, хориокарциноме матки, плоскоклітинному раку голови і шиї, лімфогранулематозі. У ряду таких хворих можна досягти повної регресії пухлини. Хороші результати, але в меншому відсотку випадків спостерігаються при злоякісних лімфомах, раку передміхурової та молочної залоз, ЛOP-органів, остеогенной саркомі у дітей, саркомах м`яких тканин, дрібноклітинному раку легені, нейробластомі, саркомі Юінга, ретинобластоме, Медулобластома. Препарат виявився ефективним при раку стравоходу, шлунка, товстої кишки, шкіри, при меланомі, тимомі.
Можливості лікарського лікування цисплатином зазначених пухлин можуть бути значно розширені, а ефект поліпшений при застосуванні його з іншими антибластичних препаратами іншого механізму дії і природи. Клініцистами доведена доцільність і ефективність використання цисплатину в різних лікарських поєднаннях з адриамицином, циклофосфаном, вінбластином, блеомицином, блеоміцетіном, дактіноміціном, карміноміціном, фторурацилом і ін. Виявлено синергізм дії цисплатину з променевою терапією. Препарат ефективний у ряді резистентних випадків.
Спосіб застосування та дози. Цисплатин вводять внутрішньовенно або внутрішньоартеріально, можна струменево, але краще методом тривалої інфузії (6-48 год). Використовують кілька схем і режимів:
За 60-120 мг / м внутрішньовенно 1 раз в 3-5 тижнів.
За 50 мг / м - 1-й і 841 день кожного місяця.
За 30 мг / м внутрішньовенно 3 дні поспіль через 3-4 тижні.
За 30 мг / м внутрішньовенно 1 раз на тиждень.
За 20 мг / м внутрішньовенно щодня протягом 5 днів як при моно-, так і при поліхіміотерапіі- повторення курсів через 1 міс.
Для ослаблення побічних явищ призначають гіпергідратацію і форсований діурез. Спочатку рекомендується провести гіпергідратацію шляхом крапельного внутрішньовенного введення 1200-2000 мл ізотонічного розчину хлориду натрію і 5% розчину глюкози. Потім разову дозу цисплатину розчиняють в 10-25 мл ізотонічного розчину натрію хлориду або води для ін`єкцій і вводять в 400-1500 мл ізотонічного розчину хлориду натрію протягом 1-4 ч. Для прискорення діурезу використовують манітол - 30 г на 400-500 мл розчинника , який ін`єктують або одночасно з препаратом, або через 30 хв після закінчення введення.
Постгідратацію здійснюють шляхом інфузії 500 мл 5% глюкози протягом 1 ч. Тривало зберігати розчинений препарат не рекомендується. У клініці режими введення препарату варіюють, але зрозуміло, що застосування його у високих дозах більш ефективно.
Побічна дія. Основним побічною дією цисплатину є нефротоксичність, яка залежить від введеної дози препарату. Вона проявляється підвищенням вмісту сечовини, сечової кислоти і креатиніну в плазмі крові, зниженням креатиніну кліренсу. Достатня гідратація і маннітоловий діурез знижують нефротоксичність, особливо після введення високих доз препарату. Досить часто у хворих виникають нудота і рвота- пригнічення кровотворення (помірна лейко- і тромбоцитопенія, рідше - анемія) носить зазвичай оборотний характер. Іноді відзначаються зниження слуху (особливо у дітей), нейропатії, електролітні порушення. Гепатотоксичность проявляється оборотним підвищенням активності амінотрансфераз. В поодиноких випадках спостерігається анафілактоїдна реакція (тахікардія, зниження артеріального тиску, задишка, бронхоспазм, набряк обличчя, почервоніння шкіри і висипання на ній). Електролітні порушення виражені у вигляді гипокальциемии і гіпомагнезіємії з розвитком судом жувальних м`язів. Імунодепресивну дію виражається пригніченням бласттрансформации лімфоцитів.
Протипоказання. Цисплатин не рекомендується призначати хворим із захворюваннями нирок, депресією кровотворення, недостатністю кровообігу, а також вагітним та особам, у яких після попереднього лікарського лікування були ознаки алергії.
Форма випуску та зберігання. Препарат для ін`єкцій випускається у вигляді сухого стерильного ліофілізату у флаконах, що містять по 0,01 г (10 мг), 0,025 г (25 мг) або 0,05 г (50 мг) цисплатину, 100 або 250 мг манітолу і 90 або 225 мг натрію хлориду. В упаковці по 10 флаконів.
Зберігати необхідно в сухому, захищеному від світла місці при температурі не вище 4 ° С.
Цисплатин виробляють в Австрії, Америці, Бельгії, Болгарії, Британії, Німеччині, Ізраїлі, Індії, Італії, Литві, Мексиці, Росії, Франції, Чехії, Швейцарії, Швеції.