Фарморубіцин

Фарморубіцин - Pharmorubicinum.
Синоніми: 4-Епі АДМ, 4-Епі-адриамицин, 4-Епі ДК, 4-епі- доксорубіцин, Епірубіцин, 4`-е-ДХ, 4&rsquo - Epiadriamycin, 4`-Epiadriamycinum, Fpidoxorubicin, 4`-Epidngt; xombicin, 4`-Epi-Doxorubicm, Epirubicin, IMI-28, Pharmorubicin-.
Фарморубіцин - протипухлинний антрацикліновий антибіотик. Він є структурним аналогом адриамицина, але відрізняється від нього епімерізаціей гідроксильної групи у 4-го атома вуглецю аміноцукрової підстави. У Фарморубіцину ОН-групи мають екваторіальна розташування, тоді як у адриамицина - осьовий.
Незначна зміна стереохимии гідрокісльной групи в Фарморубіцин певною мірою визначає його специфічні біологічні властивості не тільки щодо антибластичних активності, але і токсикологічних характеристик і добру переносимість. Це структурна зміна внесло корективи також в фармакокінетику і метаболізм.
Фарморубіцин синтезований і розроблений італійськими дослідниками.
Фармакологічні властивості і протипухлинну дію. За токсикологічними характеристиками Фарморубіцин значно менш токсичний, ніж адриамицин, як в плані загальної та гострої хронічної токсичності, так і особливо - кардиотоксичности. Параметри гострої токсичності у різних тварин неоднакові. Найбільш чутливі до препарату собаки.
В експерименті він на 25% менше токсичний, ніж адриамицин. У дослідах in vitro на культивованих клітинах серця мишей Фарморубіцин не змінює частоту серцевих скорочень-в концентраціях, в 50 разів перевищують концентрацію адриамицина, яка на 50% знижує частоту биття серця. Відсутність настільки вираженою кардиотоксичности у Фарморубіцину було підтверджено дослідженнями функціонального стану серцевої діяльності у різних видів тварин і гістологічними дослідження ми. Однією з можливих причин різного ступеня кардиотоксичности обох антибіотиків визнаються відмінності в кінетичних властивостях плазм »крові і тканини, а також неоднаковий вплив Фарморубіцину і адриамицина на внутрішньоклітинний метаболізм кальцію.
В експерименті Фарморубіцин проявив високу протипухлинну активність на широкому спектрі перевівних солідних і асцитної пухлин, а також різних видів лейкемій. Хороший ефект отриманий також на деяких моделях пухлин людини, перевитих бестімусним мишам: рак молочної залози, дрібноклітинна карцинома легенів, рак передміхурової залози, яєчників, меланома. За спектром активності і ступеня протипухлинної дії Фарморубіцин в еквівалентних дозах в більшості випадків подібний адріаміціном, а в деяких дослідженнях його активність була навіть вище. Високий хіміотерапевтичний індекс препарату дає можливість підвищувати його активність за рахунок збільшення дози, що поряд е меншою загальної токсичністю, особливо кардиотоксичностью, і кращу переносимість свідчить про значні переваги Фарморубіцину перед адриамицином.
Важливо, що епірубіцин не володіє перехресної резистентністю з алкопірующімі сполуками.
Порушення кровотворення у тварин виражені не різко і проявляються зазвичай середнім ступенем зменшення числа лейкоцитів крові. Зниження вмісту тромбоцитів крові несуттєво, спостерігається рідко і зазвичай - до закінчення курсу лікування. Хоча в даний час немає вичерпної інформації про вплив Фарморубіцину на репродуктивні органи, про його тератогенних і ембріотоксичних властивості, однак дані Експериментальних досліджень вказують на те, що препарат може порушити життєздатність плоду. При введенні тривалий час у високих дозах тваринам він проявляє мутагенні і канцерогенні властивості.
Механізм дії пов`язаний головним чином зі здатністю епірубіцину вступати в з`єднання з ДНК. У прояві загальної біологічної, в тому числі і протипухлинної активності препарату важливе значення надається трьом основним механізмам. Перш за все, після введення в організм Фарморубіцин здатний інтеркалірованних в ДНК. Впровадження в структуру ДНК в свою чергу перешкоджає не тільки синтезу ДНК, але і РНК, пригнічуючи таким чином всі їх функції.
Інший ймовірний механізм полягає в безпосередньому реагуванні Фарморубіцину з клітинними мембранами різних органів і тканин, в тому числі і пухлин. А зміна структури поверхні пухлинних клітин може призвести до змін їх антигенної структури, в результаті чого клітини пухлини можуть легше розпізнаватися і піддаватися атаці захисних імунологічних механізмів.
Зізнається також, що при реагуванні з клітинної мембраною може відбуватися взаємодія Фарморубіцину з вільними радикалами, в результаті якого антибіотик може перетворитися в один з таких радикалів.
Дослідження в клітинних культурах продемонстрували швидке проникнення антибіотика в клітини, його переважну локалізацію в ядрах і викликану цим гальмування синтезу нуклеїнових кислот, а також мітотичного поділу клітин.
Фармакокінетика і метаболізм. Незважаючи на схожість хімічної структури Фарморубіцину і адриамицина, є значні відмінності і їх фармакокінетики.
За допомогою методу рідинної хроматографії високого тиску з флюорометричні детекцией, що дозволяє надійно оцінити рівень незміненого препарату і його метаболітів в плазмі крові, показано, що криві очищення плазми крові і зникнення Фарморубіцину з кровоносноїрусла після його внутрішньовенного введення є трехекспонентнимі, що змінюються по низхідній кривій, з дуже швидкою фазою елімінації, а також подовженої сповільненій завершальною фазою елімінації, обумовленої затримкою препарату в органах і тканинах з подальшим поступовим зниженням його концентрації. Виявилося, що середній період напіввиведення епірубіцину з русла крові і рівень його в плазмі нижче ,. ніж у адриамицина. Розподіл в органах і тканинах організму обох препаратів в загальному якісно схоже, проте в кількісному відношенні концентрація Фарморубіцину в таких органах, як серце, селезінка, нирки і печінку, зазвичай нижче, ніж зміст адриамицина.
У Фарморубіцину коротший, ніж у адриамицина, період напіввиведення (30 год - Фарморубіцину і 43 ч - адриамицина) і більш високий кліренс плазми крові -1400 мг / хв (880 мг / хв для адриамицина).
В основному елімінація Фарморубіцину відбувається через печеночножелчние протоки. Через 72 годин після ін`єкції в жовчі тварин виявляється більше 40% введеної дози, тоді як в сечі лише 10%.
Є істотні відмінності в біотрансформації Фарморубіцину. Виявилося, що продукти його метаболізму, які виділяються з сечею, складаються з великої кількості 4-кон`югатів глюкуронової кислоти. Такий кон`югації ніколи не спостерігалося у адриамицина. Вважають, що вона забезпечується епімерізаціей ОН-групи у 4-го атома вуглецю аміноцукрової підстави. Така метаболічна картина узгоджується з більш швидкою елімінацією Фарморубіцину і меншою його токсичністю в порівнянні з адриамицином.
Основним продуктом метаболізму є його 13-ОН-похідне, зміст якого в плазмі відповідає концентрації незмінного препарату і знаходиться на низькому рівні. Цьому метаболіту надається важливе значення в прояві біологічної активності препарату. Висловлюється припущення, що в метаболізмі Фарморубіцину бере участь підшлункова залоза.
Високі показники плазмового очищення свідчать про те, що повільне виведення антибіотика викликано великим тканинним обміном. Препарат не проходить через гематоенцефалічний бар`єр.
Показанні до застосування. Широкий діапазон антибластичних активності Фарморубіцину виявлений і в клініці. Зізнається, що терапевтичний ефект цього антибіотика у хворих в загальному еквівалентний активності адриамицина як по частоті виникають ремісій, так і по їх тривалості.
Препарат рекомендований при раку молочної залози, яєчників, легкого, неходжкінських лімфомах, а в комбінованій поліхіміотерапії - при раку шлунка, печінки, підшлункової залози, пухлинах голови і шиї і саркомах м`яких тканин. Існує точка зору, що при раку молочної залози ефект від Фарморубіцину вище, ніж від адриамицина.
Є відомості про прояв протипухлинної дії при карциномі прямої кишки і злоякісної меланоми. Середня тривалість ремісій сягає 1 року, що значно вище, ніж при лікуванні адріаміціном- ремісії нерідко бувають повними. При цьому помітно підвищується середня тривалість життя хворих.
Фарморубіцин ефективний в різних схемах поліхіміотерапії, а також в комплексі з променевою терапією.
Спосіб застосування та дози. Фарморубіцин вводять тільки внутрішньовенно. При пероральному застосуванні препарат не актівен- його не можна вводити внутрішньом`язово і інтратекально. Рекомендується вводити через систему внутрішньовенного вливання фізіологічного розчину і промити вену цим розчином після завершення ін`єкції антибіотика щоб уникнути потрапляння препарату під шкіру (можливий розвиток флебіту, аж до некрозу).
Фарморубіцин розчиняють у фізіологічному розчині натрію хлориду або в стерильній воді для ін`єкцій з розрахунку в 1 мл готового розчину не
більше 2 мг препарату, тобто до 10 мг порошку препарату додають 5 мл розчинника, а до 50 мг - 25 мл розчинника. Потім ампулу ретельно струшують до повного розчинення антибіотика. Приготований розчин стабільний при кімнатній температурі в захищеному від світла місці протягом 24 год, а при зберіганні в холодильнику - 48 ч. Розчиняти антибіотик необхідно обережно, щоб уникнути попадання його на слизові оболонки і шкіру.
У разі використання Фарморубіцину з іншими протипухлинними препаратами не рекомендується змішувати їх в одному шприці. Не слід також змішувати антибіотик з гепарином, так як вони хімічно несумісні, а при певних концентраціях може випасти осад.
У клініці використовують 2 режиму внутрішньовенного введення препарату: 3 дні поспіль по 30 мг / м2 (50 мг) або одноразово по 90 мг / м2 (150 мг). Необхідно повторити цикл через 3-4 тижні., На курс лікування - не менше 3-4 циклів. Курсова доза не повинна перевищувати 500-550 мг / м2.
Побічна дія. В основному антибіотик переноситься хворими задовільно, без істотних токсичних проявів.
У процесі лікування Фарморубіцином найбільш часто спостерігаються порушення кровотворення у вигляді лейкопенії, алопеція, нудота і блювота. Іноді виникає гепатотоксичность, зрідка - стоматит, діарея, тромбоцитопенія, гіпертермія, токсикодермия. Однак на відміну від адриамицина Фарморубіцин рідше і в меншій мірі пригнічує гемопоез, менш кардіотоксічен, викликає менш виражені зміни з боку травного тракту.
Алопеція зазвичай оборотна, виникає у 60-70% бальних. Мукозити можуть з`являтися через 5-10 днів після початку лікування і проявляються у вигляді стоматиту, іноді з ерозованих хворобливими ділянками по краях мови і в під`язикової області. Часто виникає минуща лейкопенія, найнижчу кількість лейкоцитів відзначається між 10-м і 14-м днями з відновленням показників через 3 тижні.
Кардіотоксичність виникає рідко і зазвичай слабко виражена. Кардіоміопатія, що виникає в процесі лікування антибіотиком в високих дозах, що не загрозлива. Вона пов`язана зі зниженням напруги комплексу QRS, збільшенням систолічного інтервалу і зниженням фракцій шлуночкових викидів. Такі зміни ЕКГ, як сплощення або інверсія зубця Т, зменшення сегмента ST і поява аритмії, є минущими та оборотними і не завжди повинні служити показниками для припинення лікування. Порушення серцевої діяльності може відбуватися і через кілька тижнів після припинення лікування. Тому бажаний повторний ЕКГ-контроль.
В процесі хіміотерапії Фарморубіцином можливе фарбування сечі в червоний колір. Помірно виражена токсичність препарату дозволяє проводити лікування амбулаторно.
Протипоказання. Препарат протипоказаний хворим зі значною мієлосупресією, викликаної попереднім лікуванням іншими антибластичних препаратами, в тому числі антрациклінової антибіотиками, або променевою терапією.
Не рекомендується призначати препарат хворим з раніше перенесеної або наявної кардиопатией, при тяжких порушеннях функціональної діяльності печінки і нирок, а також вагітним жінкам.
Форма випуску та зберігання. Фарморубіцину гідрохлорид випускається у вигляді порошку. В ампулі міститься по 10 або 50 мг препарату, додаються ампули з розчинником.
Антибіотик проводиться і експортується фірмою «Farmitalia» (Італія), компанією «Torrent» (Індія), транснаціональною корпорацією «Фармація і Апджон».