Тирозинемия
До тірозінеміі призводить недостатність ферментів тірозінамінотрансферази, 4-гідрокси- фенілпіруватдіоксігенази або фумарілацетоацетатгідролази.
Однак лише при недостатності тірозінамінотрансферази (тирозинемия типу II) прояви захворювання залежать від високого рівня тирозину. Роль надлишку тирозину в патогенезі патологічних симптомів при недостатності інших двох ферментів залишається неясною. Недостатність інших ферментів обміну тирозину слабо позначається на рівні тирозину крові. Придбана тирозинемия спостерігається при тяжкій печінковій недостатності, цинзі (вітамін С є коферментом 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази) і тиреотоксикозі.
Тирозинемия типу I (тирозиноз, спадкова тирозинемия, печінково-ниркова тирозинемия)
Для цього стану, зумовленого недостатністю фумарілацетоацетатгідролази, характерно лише помірне підвищення тирозину в сироватці крові, проте воно супроводжується тяжкими ураженнями нирок, печінки і центральної нервової системи. Вважається, що це пов`язано з накопиченням проміжних продуктів обміну тирозину, особливо сукцінілацетона, в організмі.
Клінічні прояви. опис клініки тірозінеміі типу I засновано на спостереженнях за хворими дітьми в канадських сім`ях французького походження, у яких хвороба протікає важче, ніж у представників інших етнічних груп.
Симптоми тірозінеміі зазвичай виникають лише після 2-тижневого або навіть однорічного віку. Чим раніше виявляється хвороба, тим гірше її прогноз. Якщо симптоми розвиваються до 2-місячного віку, смертність протягом року досягає 60%, але при їх появі після 6-місячного віку вона знижується до 4%.
При тірозінеміі в основному вражаються печінка, периферичні нерви і нирки. Хвороба зазвичай починається з печінкового кризу під час інтеркурентних захворювань, що супроводжуються посиленим розпаду білка. Часто підвищується температура тіла. Діти стають дратівливими, спостерігаються блювота (іноді кривава), кровотечі (мелена, гематурія), гепатомегалія, жовтяниця, підвищення активності трансаміназ в сироватці і гіпоглікемія. Через накопичення метаболітів метіоніну від дитини може виходити запах вареної капусти. У більшості випадків криз тірозінеміі дозволяється спонтанно, але іноді розвивається смертельна печінкова недостатність. Між кризами зазвичай відзначається затримка розвитку, зберігаються гепатомегалия і порушення згортання крові. У хворих, які досягли 2-річного віку, розвивається цироз, рак печінки. Частота карциноми печінки при тірозінеміі досягає 37%.
Майже у 40% хворих дітей з тирозинемії відзначаються напади периферичної невропатії, що нагадують такі при гострій порфірії. Зазвичай вони провокуються легкими інфекційними захворюваннями і характеризуються сильним болем у м`язах ніг, підвищенням м`язового тонусу (з вигинанням тулуба і шиї), блювотою і паралітичної непрохідності кишечника. Іноді дитина в такому стані сам собі завдає травми. Приблизно 30% нападів супроводжуються вираженою слабкістю і паралічем м`язів, що може призводити до дихальної недостатності і смерті. Напади тривають від 1 до 7 днів. У цей час особливо зростає підвищений і до нападу рівень 5-аминолевулиновой кислоти в сечі. Однак визначення цього з`єднання в сечі має невелике діагностичне і прогностичне значення.
Патологія нирок при тірозінеміі проявляється ознаками, що нагадують синдром Фанконі: метаболічний ацидоз, гиперфосфатурия, гіпофосфатемія і вітамін Д-резистентний рахіт. УЗД нирок часто виявляє нефромегалію і нефрокальциноз.
Іноді спостерігається гіпертрофічна форма кардіоміопатії.
Лабораторні дослідження. При лабораторних дослідженнях при тірозінеміі знаходять нормоцитарную анемію і різке підвищення активності білірубіну (як прямого, так і непрямого), трансаміназ і а-фетопротеїну крові. Підвищений вміст а-фетопротеїну в крові пуповини свідчить про пошкодження печінки ще у внутрішньоутробному періоді. Рівень факторів згортання в крові нерідко значно знижений. Зміст тирозину і інших амінокислот, особливо метіоніну (ймовірно, через вторинного пригнічення активності метіонінаденозілтрансферази), в сироватці крові помірно підвищений. Зазвичай спостерігається аминоацидурия, гиперфосфатурия і гіпофосфатемія. Зростання екскреції 5-аминолевулиновой кислоти з сечею обумовлено, ймовірно, інгібуючу дію сукцінілацетона на активність 5-амінолевулінатгідратази. Діагностичне значення має присутність сукцінілацетоуксусной кислоти і сукцінілацетона в крові і сечі. Гістологічна картина печінки відповідає хронічного гепатиту і неспецифическому цирозу. Спостерігається також гіперплазія острівцевих клітин підшлункової залози.
Діагноз тірозінеміі ставлять на підставі визначення активності фумарілацетоацетаттідроксілази в лімфоцитах, еритроцитах і біоптатах печінки. Важкість захворювання зазвичай залежить від залишкової активності цього ферменту Тирозинемія типу 1 у дітей необхідно відрізняти від гепатиту і печінкової недостатності, пов`язаних з іншими причинами: галактоземією, спадковою непереносимістю фруктози, неонатальним гемохроматозом, атрезією жовчних шляхів і гігантоклітинним гепатитом.
Відео: Максим Лемешів. Тирозинемия. Потрібна допомога
Лікування та прогноз. Деяким хворим допомагає дієта без фенілаланіну, тирозину. У більшості випадків дієтотерапія не перешкоджає прогресуванні захворювання. Досить ефективним засобом є інгібітор 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази, який рекомендується вводити на тлі дієтотерапії. У хворих тирозинемії, які отримують цю сполуку, відсутні печінкові і неврологічні кризи, але можливість запобігання раку печінки при його тривалому застосуванні потребує подальшого підтвердження, і більш ефективним методом вважається переїзд печінки. Поки невідомо, чи дозволяє введення хімічного препарату поліпшити результати пересадки печінки або відкласти її проведення.
Генетика і поширеність. Тирозинемия типу I успадковується як аутосомно-рецесивне захворювання. Ген фумарілацетоацетатгідроксілази картирован на довгому плечі хромосоми 15. Виявлено понад 30 різних мутацій цього гена. Тирозинемия типу 1 найчастіше виявляється в сім`ях французько-канадського або скандинавського походження. Пренатальну діагностику здійснюють шляхом визначення сукцінілацетона в амніотичної рідини і дослідження активності ферменту в біоптатах ворсин хоріона. У деяких сім`ях можливий і прямий аналіз гена.
Тирозинемия типу II (шкірно-очна тирозинемия)
Це аутосомно-рецесивне захворювання проявляється ділянками гіперкератозу на долонях і стопах, ерозіями рогівки (як при герпесі) і затримкою психічного розвитку. Сльозотеча, почервоніння і біль в очах, світлобоязнь виникають раніше шкірних змін. Пошкодження рогівки зазвичай розвиваються в перші місяці життя і пов`язані, мабуть, з відкладенням тирозину. Шкірні симптоми тірозінеміі 2 типу включають хворобливі незудящего вогнища гіперкератозу на стопах, долонях (особливо в області підвищення великого стрілянина) і кінчиках пальців. Розумова відсталість, яка спостерігається менш ніж у 50% хворих, може призводити до самоушкодження.
При лабораторних дослідженнях знаходять тільки виражену гіпертірозінемію (20-50 мг%) і тірозінурію. Причиною захворювання є недостатність цитозольних фракції печінкової тірозінамінотрасферази. На відміну від тірозінеміі типу I, функції печінки і нирок, так само як і концентрації інших амінокислот в сироватці, залишаються нормальними.
Дієта низьким вмістом тирозину нормалізує біохімічні показники і швидко усуває пошкодження шкіри. Ранній переклад дитини на таку дієту запобігає розумову відсталість.
Тирозинемия типу III (первинна недостатність 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази)
Описано всього 4 випадки тірозінеміі 3 типу. У всіх хворих були ті чи інші неврологічні симптоми, але клінічна картина була неоднорідною. Неясно, чи пов`язані клінічні прояви саме з недостатністю 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази. Захворювання починалося у віці 1-17 міс. і виявлялося, в основному, затримкою розвитку, судомами, нападами атаксії і необережним поводженням. Порушення функцій печінки і нирок були відсутні.
Діагноз ставили при підвищенні тирозину плазми (350- 700 мкм), присутності 4-гідроксіфенілпірувата і його метаболітів (4-гідроксіфенілмолочной і 4гідроксіфенілуксусной кислоти) в сечі і низьку активність 4-гідроксіфенілпіруватдіоксігенази в біоптатах печінки.
Дієта з без тирозину і фенілаланіну, з добавками вітаміну С приводила до різкого зменшення рівня тирозину, але не впливала на неврологічні прояви хвороби. Тип успадкування цієї патології невідомий.
