Порушення метаболізму амінокислот - тирозин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
Тирозин, що отримується з харчового білка і синтезується ендогенно з фенілаланіну, використовується організмом для синтезу білка і служить попередником дофаміну, норадреналіну, адреналіну, меланіну і тироксину. Надлишок тирозину розпадається до оксиду вуглецю і води (рис. 7-2). Щонайменше відомі дві виразні клінічні форми захворювання, асоційованого з постійно високою концентрацією в плазмі тирозину, але тільки при II типі тірозінеміі проявляються ознаки і симптоми, які свідчать про високий рівень тирозину в біологічних рідинах організму. При спадкової тірозінеміі I типу причинний зв`язок з підвищеним рівнем тирозину залишається неясною. Зустрічаються також хворі з різноманітними клінічними проявами і тирозинемії, не "вкладаються» в будь-яку специфічну категорію, крім того, відома і минуща форма тірозінеміі у новонароджених.
Мал. 7-2. Шляхи метаболізму природних амінокислот.
Основні шляхи позначені напівжирним шрифтом, їх вроджені порушення - стовпчиками, що перетинають стрілки напрямку реакцій. ФКУ * відноситься до дефекту метаболізму ВН4, що порушує фенілаланіновой, Тирозиноз і триптофанового гідроксилази (див. Рис. 7-3 і 7-5).
Тирозинемия I типу (тирозиноз, спадкова тирозинемия, гепаторенальний тирозинемия). При цьому стані помірне підвищення рівня тирозину в сироватці пов`язане з вираженим залученням в процес печінки, нирок, ЦНС. Уявлення про патогенез цього стану суперечливі. Незважаючи на те що при ньому були виявлені дефекти ферментів оксидази бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти і фумарілацетоацетатгідролази, залишається неясним, відносяться ці порушення до причини захворювання або слідству пошкодження печінки. Ще до того як в крові виявляється виражене підвищення рівня тирозину, в сироватці пуповинної крові дитини можна виявити значне підвищення рівня альфа-фетопротеїну, що вказує на внутрішньоутробне ураження печінки до розвитку тірозінеміі та інших клінічних проявів захворювання.
Клінічні прояви. Розрізняють дві форми захворювання: неонатальную, або гостру, до якої відноситься більшість описаних випадків, і хронічну, або пізню, форму. Зустрічаються також проміжні форми.
У дітей з гострою формою симптоми захворювання проявляються протягом перших 6 міс життя. До числа ранніх проявів відносяться відставання розвитку, знижене харчування, збудливість, блювота, діарея і гарячковий стан. Часті і такі симптоми, як гепатомегалія, жовтяниця, гіпоглікемія і тенденція до кровоточивості у вигляді мелени, гематурії і екхімозів. Вихідний від деяких дітей запах капусти обумовлений метаболітами метіоніну. Смерть від печінкової недостатності зазвичай настає у віці до 2 років.
При хронічній формі клінічні прояви до кінця 1-го року життя можуть бути відсутніми. Порушення харчування, відставання розвитку, прогресуючий цироз, дисфункція ниркових канальців (синдром Фанконі) і D-резистентний рахіт характерні для цієї форми захворювання. Смерть зазвичай настає протягом перших 10 років від печінкової недостатності або гепатоми.
Тирозинемия I типу успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Більшість хворих франко-канадського походження.
лабораторні дані. Вони включають в себе нормоцитарную анемію і виражене підвищення рівня в сироватці білірубіну (як кон`югованого, так і некон`югованого) трансаміназ (АЛТ і АСТ), альфа-фетопротеїну. Помірно підвищений рівень в плазмі тирозину і інших амінокислот, особливо метіоніну. Відзначається генералізована аминоацидурия. Діагностичне значення має виявлення в сироватці і в сечі сукцінілацетоацетата і сукцінілацетона (див. Рис. 7-2). Дані гістологічного дослідження печінки зазвичай свідчать про песпеціфіческом цирозі. Часто виявляється гіперплазія клітин острівковогоапарату підшлункової залози.
лікування. У більшості хворих дієта з невеликим вмістом тирозину, фенілаланіну і метіоніну не змінює клінічного перебігу захворювання. Проте з урахуванням позитивного ефекту у деяких хворих ця дієта показана при даному типі тірозінеміі. Обіцятиме інвестору є використання трансплантації печінки при розвилася гепатомі.
Тирозинемия II типу (синдром Річнера - Хангарта, глазокожний тирозинемия). Це рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання призводить до розумової відсталості, долоні і підошовних точкового гиперкератозу і герпетиформним виразок рогівки. Рогівка зазвичай ушкоджується протягом перших кількох місяців життя, і, як вважають, це пов`язано з відкладенням тирозину, в подальшому можуть розвинутися ураження шкіри. Відставання розумового розвитку зазвичай незначне або помірне і може бути пов`язано з самоушкодженням.
Виражені гіпертірозінемія (200-500 мг / л) і тірозінурія, що пов`язано з дефіцитом цітозоловой фракції печінкової тірозінамінотрансферази (тірозінтрансаміназа). На противагу тірозінеміі I типу при II типі не порушується функція печінки і нирок, в межах норми залишаються концентрації в сироватці інших амінокислот.
Лікування з використанням дієти з низьким вмістом тирозину і фенілаланіну не тільки сприяло корекції хімічної аномалії, а й призводило до швидкого загоєнню уражених шкіри і очей. Розумова відсталість може бути відвернена раннім початком обмеження прийому всередину.
Минуща тирозинемия новонароджених. У 0,5-10% новонароджених дітей рівень сироваткового тирозину може досягати 600 мг / л протягом перших 2 тижнів життя. Більшість дітей в цьому випадку народжуються недоношеними і знаходяться на дієті, збагаченої білками. Летаргія, порушення харчування, знижена рухова активність відзначаються у частини дітей, але у більшості відсутні клінічні симптоми, і увагу привертає високий рівень фенілаланіну, що обумовлює позитивний тест Гатрі на ФКУ. Тирозинемия зазвичай нівелюється спонтанно протягом першого місяця життя. Передбачається, що цей стан пов`язаний з відставанням дозрівання оксидази бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти і часто коригується після прийому вітаміну С. Оскільки він необхідний для оптимального функціонування оксидази, не дивно, що тирозинемия зустрічається при скорбуте. Помірна недостатність інтелекту описана у деяких доношених дітей з цією патологією.
Інші варіанти тірозінеміі. Зустрічаються хворі з тирозинемії, які не "вкладаються» ні в одну із зазначених категорій. Наприклад, перший випадок тірозінеміі був зафіксований у 49-річного чоловіка з myasthenia gravis, у якого екскретувалось більше 1 г / сут бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти, як і інших продуктів окислення тирозину. У той час було неможливо виміряти рівень в плазмі тирозину, тому рівень ферментного блоку залишається спірним питанням, хоча навантаження тірозіном у хворого і дослідження метаболітів в сечі допомогло встановити, що дигідроксифенілаланін синтезується з тирозину. Надалі зустрівся дуже схожий хворий, у якого активність оксидази БЕТА- гідроксіфенілпіровіноградной кислоти, яка дорівнює 5% від норми. У нього відзначалися відставання психічного розвитку
і судоми, концентрація тирозину в плазмі становила 116 мг / л. Щонайменше відомо ще про чотири хворих з тирозинемії та розумовою відсталістю, у яких не було встановлено причину підвищення в плазмі рівня тирозину і його метаболітів.
Хокінсінурія. Ця форма тірозілуріі (названа на прізвище членів сім`ї з цим захворюванням) успадковується по аутосомно-домінантним типом. Всі хворі, як вважають, були гетерозиготних по цьому захворюванню. У дорослих симптоми були відсутні, але у дітей відзначалися виражений метаболічний ацидоз, кетоз, відставання зростання і минуща тирозинемия. Порушення коригувалися при дотриманні дієти (низький вміст природних амінокислот), клінічні прояви у них спонтанно розв`язалися приблизно до кінця 1-го року життя. Були відсутні розумова відсталість і патологія печінки.
У дітей і дорослих з цією патологією виводяться бета-гідроксіфенілпіровіноградная і бета-гідроксіфенілуксусная, як і дві вкрай незвичайні органічні кислоти в сечі, а саме 4-гідроксіціклогексілуксусная (4-ГЦУК) і (2-Ь-цистеїн-8- іл-1 4, дігідроксіціклогекс-5-ен-1-іл) -оцтової кислота (хокінсін) (див. рис. 7-2). Обидва продукти утворюються з тирозину і, як вважають, належать до неприродним продуктам часткової блокади ферменту оксидази бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти, нормальним метаболітом якої служить гомогентізіновая кислота.
Активність оксидази бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти, як вважають, відсутня або тотально пригнічена при деяких описаних формах тірозінеміі, однак при хокінсінуріі допускається, що весь продукується фермент здатний зв`язуватися з бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислотою, але лише нормальна його половина здатна здійснювати окислювальне декарбоксилювання до рівня гомогентизиновой кислоти . Змінена половина ферменту утворює комплекс з субстратом, при цьому утворюється проміжний епоксидний продукт, негайно вивільняється із зв`язку з ферментом до того, як бічні ланцюга змістяться з утворенням гомогентизиновой кислоти. Епоксид потім або відновлюється до 4-ГЦУК, або частково редукується і з`єднується з цистеїном, утворюючи хокінсін. Не слід очікувати появи цих патологічних продуктів як у гомозигот, так і у гетерозигот з аномалією оксидази бета-гідроксіфенілпіровіноградной кислоти. Хокінсінурія - ще один приклад користі вивчення на природних помилках тонкощів біохімічних шляхів, недоступних дослідженню у здорових індивідів.
Мал. 7-3. Інші шляхи метаболізму тирозину.
