Гомоцістінурія

Відомо три основних форми гомоцистинурии.

Гомоцістінурія, обумовлена недостатністю цістатіонінсінтази (класична гомоцистинурія)

Недостатність цістатіонсінтази - найчастіший вроджений дефект обміну метіоніну. Приблизно 40% хворим допомагають великі дози вітаміну В6- клінічні прояви у них, як правило, менш виражені, а фермент зберігає деяку залишкову активність.

Відео: Конференція «Сучасні проблеми генетики і епігенетики» Генетика і епігенетика рідкісних захворювань

симптоми гомоцистинурии

При народженні діти з гомоцистинурія виглядають нормальні. Клінічні симптоми в грудному віці неспецифічні і часто обмежуються затримкою розвитку. Діагноз встановлюють зазвичай після 3-річного віку, коли виникає підвивих кришталиків. Це призводить до вираженої короткозорості і ірідодонез (тремтіння райдужки). Пізніше розвиваються астигматизм, глаукома, стафілома, катаракта, відшарування сітківки і атрофія зорових нервів. Часто (але не завжди) має місце розумова відсталість. Більш ніж в 50% випадків спостерігаються поведінкові порушення. Приблизно 20% хворих страждають судомами. Зміни скелета нагадують такі при синдромі Марфана- хворі відрізняються високим зростом, худорбою, довгими кінцівками і арахнодактіліей. Як правило, мають місце сколіоз, запала або кілеобразная груди, Х-подібне викривлення ніг, порожнисті стопи, готичне небо і тісно посаджені зуби. Колір обличчя зазвичай світлий, очі голубие- характерний рум`янець на щоках. При рентгенологічному дослідженні виявляється генералізований остеопороз, особливо хребта. У будь-якому віці можливі епізоди тромбоемболії з переважним ураженням судин головного мозку. В основі тромбозів лежать зміни судинної стінки і підвищена агрегація тромбоцитів (внаслідок високого рівня гомоцистина). До серйозних ускладнень гомоцистинурии відносяться атрофія зорових нервів, паралічі, легеневе серце і важка артеріальна гіпертонія (через інфарктів нирок). Ризик тромбоемболії особливо зростає після хірургічних операцій.

Діагностичне значення при гомоцистинурии має підвищений рівень метіоніну і гомоцистина (або загального гомоцистеїну) в рідких середовищах організму. Гомоцистину визначають в свежевипущенной сечі, оскільки він нестабільний і при стоянні сечі може руйнуватися. Цистин в плазмі практично відсутня. Діагноз гомоцистинурии підтверджує визначення активності ферменту в біоптатах печінки.

лікування гомоцистинурии

Лікування великими дозами вітаміну В6 (200 мг / добу) різко покращує стан деяких хворих. Ефективність лікування вітаміном В6 може бути різною. Найчастіше відповідь на цей вітамін відсутній через дефіцит фолієвої кислоти. Тому без перевірки ефекту фолієвої кислоти (1-5 мг / сут) таких хворих гомоцистинурія не можна зараховувати до групи резистентних до вітаміну В6. Тим же, хто дійсно не відповідає на таке лікування, рекомендують дієту без метіоніну, з добавками цистину. Необхідність дієтотерапії в інших випадках залишається спірною. Часом додавання бетаина дозволяє обійтися без будь-яких дієтичних обмежень. Бетаїн (триметилгліцин, 6-9 г / сут для дорослих і 200-250 мг / кг / добу дітям) знижує рівень гомоцистеїну в рідких середовищах організму, сприяючи його зворотному метилированию в метіонін. Таке лікування перешкоджає розвитку судинної патології у хворих, яким не допомагає вітамін В6.

Описано понад 100 випадків благополучно завершилася вагітності у жінок з класичною формою гомоцистинурии. Більшість дітей народжувалися доношеними і здоровими. Післяпологові тромбози у матерів спостерігалися рідко.

При масовому обстеженні новонароджених на класичну гомоцистинурія це захворювання виявляється з частотою 1: 200 000-1: 350 000- в більшості випадків виявляється резистентна до вітаміну В6 форма. Оскільки майже 40% хворих, у яких хвороба виявляється не в неонатальному періоді, а пізніше, виявляються чутливими до лікування вітаміном В6, можна вважати, що при скринінгу новонароджених багато випадків останньої форми захворювання пропускаються. Нові методи скринінгу гомоцистинурии (включаючи мас-спектрометрії) підвищують його ефективність. В австралійському штаті Новий Південний Уельс дана патологія, мабуть, зустрічається особливо часто (1:60 000). Рано розпочате лікування виявлених хворих дає задовільні результати. Лікування запобігає і ектопію кришталиків.

Гомоцістінурія успадковується аутосомно-рецесивно. Ген цистатіонін-Р-синтази розташований на довгому плечі хромосоми 21. Визначення активності ферменту в культурі клітин з амніотичної рідини або ворсин хоріона дозволяє здійснювати пренатальну діагностику. У різних сім`ях виявлено понад 100 різних мутацій, що лежать в основі захворювання. Більшість хворих є змішані гетерозиготи за двома різними аллелям гена. У гетерозиготних носіїв симптоми зазвичай відсутні. Однак тромбоемболія і ІХС у них розвиваються частіше, ніж у здорових людей.

Гомоцістінурія, обумовлена порушенням синтезу метилкобаламина

Метилкобаламін служить коферментом метіонінсінтази, яка каталізує зворотне метилювання гомоцистеїну. До порушення освіти метилкобаламина можуть приводити, щонайменше, п`ять різних дефектів внутрішньоклітинного метаболізму кобаламина.

Відео: Genex_genetic_testing.avi

Клінічні прояви при всіх цих дефектах подібні. У перші кілька місяців життя відзначаються блювота, мляве смоктання, слабкість м`язів і затримка розвитку. При лабораторному дослідженні виявляють мегалобластичну анемію, гомоцистинурія і гіпометіонінемію. Мегалобластна анемія відрізняє ці дефекти від гомоцистинурии, що супроводжує недостатність метілентетрагідрофолатредуктази, а гіпометіонінемія відрізняє і те і інше від недостатності цистатіонін-Р-синтази.

Діагноз підтверджується результатами досліджень культури фібробластів. Дослідження культур амниотических клітин дозволяє здійснювати пренатальну діагностику.

Для усунення клінічних і біохімічних порушень застосовують вітамін В12 в формі гідроксікобаламін (1-2 мг / сут). Результати лікування непостійні.

Гомоцістінурія, обумовлена недостатністю метілентетрагідрофолатредуктази

Цей фермент відновлює 5-10-метилентетрагідрофолат в 5-метілтетрагідрофолат, який служить донором метальних групи при перетворенні гомоцистеїну в метіонін.

Ступінь недостатності ферменту і тяжкість клінічних проявів в різних сім`ях значно різняться. При повній відсутності ферментативної активності у новонароджених спостерігаються напади задухи і міоклонічні судоми, які можуть бути причиною коми і смерті. При часткової недостатності ферменту захворювання протікає менш гостро, проявляючись затримкою психічного розвитку, судомами, мікроцефалією і спастичністю м`язів.

При лабораторному дослідженні виявляють помірну гомоцістінемію і гомоцистинурія. Рівень метіоніну знижений або знаходиться на ні »ній межі норми. Це відрізняє даний стан від класичної гомоцистинурии, обумовленою недостатністю цістатіонінсінтази, а відсутність мегалобластноїанемії - від гомоцистинурии, пов`язаної з порушенням освіти метил кобаламина. Серед цих хворих спостерігаються також випадки тромбоемболії.

Для лікування гомоцистинурии цього типу застосовували комбінацію фолієвої кислоти, вітаміну В6, вітаміну В12, метіоніну і бетаїну. Найбільш ефективно рано розпочате лікування бетаїном.