Ендотеліальні вазоконстріктори - судинна біологія в клінічній практиці

глава 6
ендотеліальних ВАЗОКОНСТРІКТОРИ4

1. Ендотелії (ЕТ-1)
2. ангіотензин
3. Ангіотензин-I (Анг-1)

Б. Ангіотензин-ll (Анг-І)

1. Ангіотензин-3 (Анг-3)

Г. Ангіотензин-4 (Анг-4)
Д. Ангіотензин-10 (Анг-10)

1. альдостерон
2. продукти циклооксигенази
3. Простагландин 2 Б. простагландин Н2
4. ТромбоксанА2

Г. ендопероксідов (вазоконстрикторні простаноїди)
(F2 ізопростан)
Д. Похідні арахідонової кислоти

1. тромбін
2. нікотин
3. Серотонін (варіабельні вазоконстрикция або вазодилятация)

загальні моменти

1. Найпотужніший серед відомих вазоконстрикторів
2. Продукується активованими ендотеліоцитами і гладкими миоцитами судин
3. Зв`язується з рецепторами останніх
4. подібний нейротоксин
5. Період напіврозпаду Т 2 - 4-7 хвилин
6. Ремоделювання судин, вторинне щодо Анг-Н, опосередковується через ЕТ-1

Ендотелії бере участь у багатьох патологічних процессах4

1. гіпертензія ішемія головного мозку
2. легенева гіпертензія субарахноїдальний крововилив
3. ішемічна преекпампсія кардіоміопатія застійна серцева
4. ниркова недостатність недостатність

Три різних за структурою ізопептіда3
ЕТ-1: головний вазоконстриктор ЕТ-2: нирки і кишечник
ЕТ-3: високі концентрації в нейронах головного мозку
Ендотелін-перетворює фермент (ЕПФ) в
ЕПФ-1 і ЕПФ-2 каталізують синтез ЕТ-1
ЕПФ-1 являє собою цинк метаплопротеазу з 40% схожістю з нейтральною ендопептідазу
Рецептори ендотеліну (ЕТдР і 3TgP)
ЕТдР: розташовуються на гладких міоцитах судин. Викликають вазоконстрикцию.
3TgP: розташовуються на ендотелії і гладких міоцитах судин.

1. ендотеліальні 3TgP повишаютуровні ЕГФ, PGI2, викликаючи вазодилатацію
2. 3TgP на гладких міоцитах відповідає за вазоконстрикцию.

стимулятори сінтеза1,3,4,6,67
Анг-ll через ATiP і інші шляхи
катехоламіни
фактори зростання
Г іпоксія
інсулін
Стрес надриву і розширення артерій
тромбін
ендотоксини
адреналін
вазопресин
ОКХ-ЛПНЩ
Цитокіни (ІЛ-2 та інші)
механізм действія4
Модуляція іонних каналів Залежить від наявності кальцію
Стимулює поглинання кальцію клітинами за допомогою двох механізмів:

1. Через кальцієві канали
2. Безпосередню мобілізацію кальцію незалежно від вищезазначених каналів.

Обговорення
Ендотелії є найпотужнішим з відомих вазоконстрикторів. Його синтез обумовлений впливом ряду подразників. У пацієнтів-гіпертоніків стимуляція рецепторів ангіотензину-1 активує синтез ендотеліну. БРА блокують дані рецептори і, таким чином, зменшують продукцію ендотеліну. Крім того, знижуючи рівень РРК і O2-, БРА зменшують кількість окЛПНП і цитокінів, також активують синтез ендотеліну.

шляхи ендотеліна5

Взаємодія між ендотеліну-1 і ендотеліальними релаксуючим факторами

АК - арахідонова кислота цАМФ - циклічний АМФ- цГМФ - циклічний ГМФ- ЕГФ - ендотеліальний гіперполярізірующій фактор ЕТ - ендотелії, ендотелінових рецептор- гіперполючи. - Гіперполярізація- NO - оксид азоту-NOS-синтаза оксиду азоту-РС12-простаціклін- Р-рецептор- X-невідомий попередник.

Ефекти ендотеліну (ЕТ-1) 4,6

1. вазоконстрикция
2. Проліферація гладких м`язів судин
3. Освіта позаклітинного матриксу
4. Роль митогенов, особливо в атеромних бляшках
5. синтез гормонів

Клінічні позиції лікування 67
Концентрація ЕТ-1 зростає в зонах гіперплазії інтими коронарних артерій і аорти, уражених атеросклерозом.

1. ЕТ-1 - "опосередковує синтез колагену 1 типу (КТ-1)
2. Анг-ll - »опосередковує синтез колагену 2 типу (КТ-2)
3. КТ-I і КТ-ll відповідають в основному за гіперплазію і рестеноз після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики
4. Ет-1 є активним мітогеном в атеромной бляшці.

Ефекти гіпотензивних препаратів
БКК: Найбільш ефективні серед доступних інгібіторів ЕТ-1.
Зменшують вазоконстрикцию, ремоделирование судин, ризик розриву бляшок і рестеноза після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики

Обговорення
Дане дослідження 67 засвідчило, що в коронарних артеріях і аорті зростає вміст КТ-1, опосередковане ЕНДОТЕЛІНУ, і підвищується КТ-2 через Анг-ll, що сприяє гіперплазії інтими, рестенозу після черезшкірної транслюмінальної коронарної ангіопластики, формуванню і розривів бляшок. Терапевтичні комбінації БРА, іАПФ і БКК пригнічують Анг-ll і ЕТ-1, пригнічуючи синтез КТ-1 і КТ-2.

Ендотеліальні вазоконстріктори і вазодилятатори: РААС104

система &ldquo-ренін-ангіотензин-альдостерон&rdquo- (РААС) 47,6768

Загальні і головні моменти
дві РААС

1. Класична РААС: регуляція артеріального тиску, 10% циркулюючого АПФ
2. Тканинна РААС: регулює структуру і функції судин і серця (90%).

Ангіотензин-перетворює фермент (АПФ) є ектоензима, пов`язаним з просвітом судини (тобто виходить за межі клітинної мембрани в позаклітинний простір).
АПФ розташовується:

1. На ендотеліоцитах судин: просвіт і vasa vasorum
2. У середній оболонці судин.

Ангіотензин-І (А-ll) є найпотужнішим вазоконстриктором, стимулятором росту, тромбогенним, ПРООКСИДАНТНО, прозапальних, атерогенним гормоном.
Існують інші типи ангіотензин з варіабельними кількісними і якісними серцево-судинними ефектами.
Альдостерон викликає серцево-судинні ефекти, подібні A-II.
Існують шляхи перетворення А-1 в А-ll без участі АПФ.
Альтернативні шляхи набувають велику клінічну значимість в період хвороби.

Шлях РААС 47 67 68 104

Ангіотензин-перетворює фермент (АПФ): Структура і ізоформи109
(АПФ = кініназу-М)

1. Соматичний АПФ (АПФ, пов`язаний з кліткою, тканинний АПФ): глико- протеїновий двухдолевой ектоензим масою 170 килодальтон з гомодімерним позаклітинним ділянкою (два гомологічних домену з двома цинковими компонентами і двома активними каталітичними сайтами)
2. Тестикулярний або зародковий АПФ: глікопротеїн масою 90 килодальтон
3. АПФ плазми (розчинний АПФ, що циркулює АПФ): виникає внаслідок розщеплення соматичного АПФ.

РААС: форми АПФ67

Циркулює АПФ на противагу тканевому114
Циркулює АПФ (ендокринний)

1. плазма

Тканинний АПФ (аутокрінний / паракрінний)

1. судинна система (ендотелій)

1. ЦНС
2. наднирники
3. серце
4. нирки
5. репродуктивні органи
6. легкі

Ангіотензин-перетворює фермент
(АПФ) 67109
(Кініназа II)

1. АПФ - ектоензим, пов`язаний з просвітом судини
2. Це пов`язаний з мембраною металлоензім з активним центром, представленим цинком (цинк пептідаза) (металлопептідаза)
3. Присутній в надлишку
4. Перетворення А, в А2 блискавичне і повне
5. Кількість А-I постійне і кілька перевищує кількість A-II
6. Зростання кількості циркулюючого або тканинного (ендотеліального) АПФ може не підвищувати рівні A-II.

Зміст АПФ в тканинах і рідинах організму человека109

АПФ - ангіотензин-перетворює фермент.

Передбачувані фукции тканинного АПФ109

АПФ - ангіотензин-перетворює фермент, оФРФ - основний фактор росту фібробластів, ТФР - тромбоцитарний фактор росту.

АПФ і іАПФ: клініко-теоретичне соответствіе67
Позаклітинне зв`язування іАПФ і АПФ є функцією:

1. Афінності (тканинна селективність, липофильность)
2. тканинного кровотоку

іАПФ відрізняються по:

1. Афінності зв`язування з ензимом (тканинна селективність)
2. тривалості дії
3. ступеня активності

Тканинний АПФ і перетворення А-I в А-ll є аутокринной, паракринной і интракринной функцією.
іАПФ по-різному взаємодіють з активними сайтами АПФ, в залежності від їх структурних змін (АПФ і розпад інших ендогенних пептидів).

ААС і інші вазоактивні системи

Схематичне зображення РААС і її взаємодій з іншими вазоактивними системами

- Інгібіторний ефект на експресію реніну або його висвобожденіе-
+ - Стимулюючий ефект на експресію реніну або його вивільнення.
АПФ-незалежні (альтернативні) шляхом перетворення А-I в А-II47
Вони присутні в:

1. міокарді
2. коронарних артеріях
3. внутрішніх артеріях молочних залоз
4. підшкірних венах
5. променевих артеріях
6. шлунково-сальникових артеріях (див. нижче).

Метаболізм ангіотензину-1 (декапептид)

Формування ангіотензину - альтернативні шляхи

Скорочення: см. Попередні сторінки

Шляхи формування ангіотензину 104

Див. Сторінки 44 і 54 щодо судинних ефектів при стимуляції різних рецепторів ATiP, АТ2Р, АТР (1-7), АТзР і АТдР

резюме
ендотеліальні вазоконстріктори-

Ендотеліну і інші
Ендотелії, найпотужніший з відомих вазоконстрикторів, утворюється за участю активованих ендотеліоцитів. Судинні ефекти Анг-ll опосередковуються ЕНДОТЕЛІНУ (ЕТ-1). Гіпотензивні засоби типу Б А, іАПФ і БКК, а також ліпідосніжающіе препарати типу статинів пригнічують судинні ефекти ЕТ-1.
Структура РААС була ще складнішою після ідентифікації більше 11 різних ангіотензину. Класична РААС пов`язана з циркулюючим АПФ (10% загального АПФ) і в основному відповідає за регуляцію артеріального тиску. Тканинна РААС (90% АПФ) зумовлює структуру і функції судин і серця. Вже ідентифіковані ангіотензинових рецепторів різних ангіотензину, здатні надавати кількісно і якісно різні серцево-судинні ефекти. БРА і іАПФ по-різному впливають на РААС, зміст ангіотензину і блокаду або стимуляцію ангіотензинових рецепторів, що призводить до сприятливим біологічним судинним ефектам.