Атеросклероз - судинна біологія в клінічній практиці

Відео: Професор обрізати А.Г. Статини: сучасні погляди на застосування при поліфокальной атеросклерозі

Атеросклероз і запалення: Ендотеліальна дисфункція 29

1. Атеросклероз (АС) і запалення характеризуються тотожним механізмом на ранніх фазах, що включає посилення взаємодії між ендотелієм судин і циркулюючими лейкоцитами.
2. Мембранні фосфоліпіди виступають основними модуляторами клітинної реактивності щодо цитокінів
3. Зони первинного АС в розгалуженнях артерій, зонах відходження гілок, опуклих сторонах судин сприяють пасивному транспорту компонентів крові через судинну стінку
4. Освіта жирових смуг має місце на самій ранній стадії формування бляшки і є оборотним. Воно виявляється при аутопсії у 50% дітей 10-14 років.

запальний ответ40,106

Міграція лейкоцитів через ендотелій опосередковується через взаємодію рецепторів молекул адгезії, експресованих на поверхні ендотеліоцитів з контррецепторамі імунних клітин. Класи лімфоцитів, що беруть участь в атерогенезе, включають:

1. Мононуклеари мононукпеарние фагоцити макрофаги

моноцити

1. лімфоцити

Т-клітини (CD4, CD8)
Плазматичні клітини В-клітини

1. поліморфноядерні клітини

гранулоцити
еозинофіли.
Атеросклероз включає в себе ендотеліальну дисфункцію і / або пошкодження і загибель ендотеліоцитів з некрозом або апоптозом. Для його виникнення необхідна ендотеліальна активація. Ендотеліоцити піддаються морфологічним і функціональні зміни, синтезуючи різні білки і імунологічні поверхневі маркери, що активують адгезію і міграційну здатність лейкоцитів, що запускають атеросклеротический процес. Такі зміни обумовлені цитокінами, іншими біогуморальнимі медіаторами, сенсорами і рецепторами кровотоку, пов`язаними з внутрішньоядерними процесами і шляхами передачі сигналу.

Біогуморальная Біомеханічна
парадигма парадигма

Дві парадигми активації ендотелію: Біогуморальная і биомеханическая
Судинний ендотелій розташований на стратегічній кордоні між кровотоком і тканинами, тому грає найважливішу роль у взаємодіях між останніми. З одного боку, біохімічні медіатори (напр., Цитокіни) можуть проникати в ендотелій як з кровотоку, так і з позасудинних ділянок, а також здійснювати свій ефект какаутокрінно, так і паракринно. З іншого боку, ендотеліальні клітини піддаються впливу біомеханічних сил, генерованих внаслідок пульсуючого кровотоку, гідростатичного тиску або циклічного напруги. Обидва типи подразників можуть привести до активації або пригнічення специфічних генів.

цитокіни

Определеніе3,35,103,106
Дрібні білки, що володіють різними біологічними функціями, активні при низьких (пікомолярних) концентраціях, продукуються імуноактивний клітинами у відповідь на зовнішні подразники (інфекції, запалення, ендо-, екзотоксини), що сприяють імунним процесам, шокового запалення, активації ендотеліоцитів і атеросклерозу, ІХС, ІМ , ЗСН і ендотеліальної дисфункції. Через цитокіни опосередковуються воспалітельнине і імунні реакції.
Механізм і локалізація3,35,103

1. Надходять в ендотеліальні клітини з
2. циркулюючої крові
3. власне ендотелію
4. позасудинних областей (лейкоцитів, перицитів, макрофагів, міоцитів, фібробластів).
5. Діють аутокринно або паракринно.

Молекули клітинної адгезії (МКА) 38,39,41
Молекулярні взаємодії, ответственнние за клітинну адгезію (як межклеточную, так і між клітинами і позаклітинним матриксом), добре структуровані і перебувають під складним контролем молекул клітинної адгезії (МКА). До даних молекулам відносяться кадгерінов, інтегрини, селектіни і сімейство імуноглобулінів. Вони беруть участь в широкому діапазоні біологічних процесів, включаючи агрегаціютромбоцитів, гемостаз, адгезію лейкоцитів і екстравазацію, імунні реакції, запалення і підтримання ендотеліально-судинної цілісності. Хвороботворні стану можуть бути наслідком втрати адгезивних властивостей або надмірної стимуляції адгезії. При високому рівні МКА розвиваються судинні захворювання, атеросклероз, цукровий діабет, гіперліпідемія, гіпертензія, ішемічна хвороба серця, може виникати необхідність в черезшкірної транслюмінальної ангіопластики / рестенозов.

Інтегріни

На малюнку нижче представлена структура сімейства інтегрінових білків. Інтегріни можна розділити на групи на підставі бета- субодиниць. Більшість останніх пов`язані більш ніж з однієї альфа-субодиницею. Це еволюціонує сімейство білків.

Фази взаємодій між лейкоцитами і ендотеліем29

1. Згортання, первинна минуща адгезія
2. активація
3. адгезія, зв`язування і проникнення
4. диапедез, трансендотеліальную міграція.

Етапи адгезії лейкоцітов4

Міжклітинна адгезія, що дозволяє нейтрофілів покинути кровотік, починається з неактивного стану (в спокої) як самого нейтрофіла, так і судинного ендотелію. Активоване запальним стимулом, ендотелій експрессірует селектіни, зв`язування яких з відповідними рецепторами нейтрофілів запускає процес посилюється адгезії останніх із судинною стінкою. Нейтрофіли активують власні інтегрини, що зв`язуються з ендотеліальними ММК, сприяючи вираженою стаціонарної адгезії. Трансепітеліальном міграція може контролюватися наступними адгезивними взаємодіями.

Чотирьохетапну модель адгезії лейкоцитів і їх трансмиграции через ендотеліальний моношар в умовах динамічного кровотоку в зонах захоплення. Захоплення і зв`язування лейкоцитів (етапи 1 і 2) опосередковуються в основному взаємодією між селектин і вуглеводами, хоча тварини моделі дозволяють припускати, що в даний процес залучені і члени сімейства імуноглобулінів. Також - інтегрини, що не піддаються експресії нейтрофилами в стані спокою, здатні запускати первинну адгезію лімфоцитів з ендотеліоцитами. Виражена адгезія (етап 3) має місце, коли лейкоцити стикаються з активують сигналами, скручуючись у ендотелію. Залежне від активації прикріплення | 32-інтегринів нейтрофілів до ММК-1 ендотелію підтримує таку міцну або вторинну клітинну адгезію до судинної стінки. На даному етапі також можуть залучатися моноцити і лімфоцити. Трансміграція (етап 4) може мати місце при сприятливому хемотактіческом градиенте в монослое. Молекули ендотеліально-тромбоцитарної адгезії 1 (МЕТА-1), експресуються в зонах зчеплення ендотеліоцитів, необхідні для трансмиграции шляхом гомологічного зв`язування з лейкоцитами. Також антитіла проти рг / МКК-1, що блокують міцну адгезію, надають подібне вплив на трансендотеліапьную міграцію нейтрофілів.

Ендотеліальна активація: адгезивні взаємодії під час міграції
лейкоцита (моноціта) 29

Ідентифіковано кілька подій за допомогою прижиттєвих мікроскопічних досліджень під час кровотоку. Адгезивні взаємодії, залучені в процес міграції лейкоцита, включають кілька окремих фаз: (1) початкова транзиторна адгезія (Ролінг), (2) активація, (3) сильна адгезія (зупинка і спрединг) і (4) трансендотеліальную міграція (диапедез).
Молекули, залучені в процес

Недавні дослідження in vitro і in vivo свідчать, що Ролінг опосередковується через множинні нізкоаффінние взаємодії між рецепторами селектина і спорідненими з ними карбогідратного лигандами. Сильна адгезія і диапедез в основному залежать від интегрина і імуноглобулін-подібних протеїнів. CD34 - кластер диференціації 34- ресам - молекула адгезії тромбоцитів до ендотеліальної клетке- ICAM - молекула міжклітинної адгезіі- IL - інтерлейкін- MAdCAM - молекула адгезії до клітки слізістой- МСР - моноцитарний хемоатрактантний протеїн- MIP - макрофагальний інгібіторний протеїн PAF - фактор активності тромбоцитів - sLex - Сіал Lewis- VCAM - молекула адгезії до судинної клітці.

Гіпертензія, гіперліпідемія і цукровий діабет - взаємозв`язку 40

O.- - стимулюється окисленими ЛПНЩ, А-ll і гіпертензією. O.- активує NF-kB, який продукує CAMs і цитокіни.

Ендотеліальні пошкодження і запальні реакції при атерогенезе, високому рівні ліпідів, високого артеріального тиску, СД, курінні, літньому віці, інфекціях41
Ендотеліальна дисфункція або пошкодження

атеросклероз

1. Атеросклероз є патологією судинної стінки
2. Він НЕ є захворюванням просвіту судини
3. ІХС - внепросветное поразку.

ІХС: внепросветное поразку: принцип Глагова

68% ІМ: lt; 50% стеноза- 14% ІМ: виражений стеноз ІМ є першим симптомом ІХС у 62% чоловіків і 46% жінок.
Окислений Х-ЛПНЩ: частий запускає фактор серцевих катастроф
Окислений Х-ЛПНЩ підвищений при захворюваннях, що супроводжуються вираженим оксидативного стресу (дисліпідемія, гіпертензія і діабет). Він індукує хронічну запальну реакцію в атеросклеротичних бляшках. Зрілі бляшки містять велику, заповнену ліпідами серцевину з захисним фіброзним покровом. Механічне напруження і активовані макрофаги і Т-лімфоцити, які продукують цитокіни, послаблюють останній, що призводить до крихкості і розриву з такими клінічними наслідками, кактранзіторная ішемія, нестабільні ішемічні синдроми, інфаркт міокарда і смерть.

Структура атеросклеротичної бляшки

Характеристики бляшок, схильних до розриву

Атерома, яка не є очевидною при ангіографії

З Topol: Interventional Cardiology Update, 1995, p. 14.
Ремоделювання: стабільні і нестабільні бляшки: двонаправлений процес

Макрофагальна металлопротеінази 3 (ММРЗ)

1. Висока концентрація в бляшках, в яких відбувається ремоделювання
2. Роз`їдає стінку судини
3. Викликає розрив бляшки

Поширеність атеросклерозу і ІХС поданням внутрішньосудинного УЗД

Лікування ендотеліальної активації і ЕД3

1. Сніженіеінтенсівностівліяніяіліконцентраціітріггеров4
2. Лікування дисліпідемії: зниження концентрації окЛПНП, ЛП (а), тригліцеридів, підвищення рівнів Л ПВП
3. Статини (біологічні ефекти включають зниження рівнів ліпідів, стабілізацію ендотеліальної дисфункції, придушення запальної реакції в атеросклеротичних бляшках, стабілізацію бляшки і зниження ризику тромбоутворення)
4. Контроль цукрового діабету
5. іАПФ
6. БРА
7. БКК
8. антиоксиданти
9. Лікування гомоцистеїнемії (фолієва кислота, вітаміни В6, В12)
10. Зниження системної чутливості
11. Омега-З поліненасичені жирні кислоти
12. Донори оксиду азоту
13. Естрогени і модулятори естрогенових рецепторів
14. БКК
15. цинк

Лікування ендотеліальної активації і ЕД49
Біогуморальние і біомеханічні тригери

ПНЖК - поліненасичені жирні кислоти-ДГК - докозагексеноевая кислота ЕПК - ейкозапентеноевая кислота ЗГТ - замісна гормональна терапія.

резюме
атеросклероз

Атеросклероз являє собою запальне ураження судинної стінки (інтими і середньої оболонки), що починається в ранньому віці. Активація і дисфункція ендотелію запускають атеросклеротический процес після структурно-функціональних змін ендотеліальної стінки. Різні білкові молекули і поверхневі імунологічні маркери активують адгезію і міграцію лейкоцитів, поглинання окисленого Х-ЛПНЩ макрофагами, формування пінистих клітин і інші процеси, які запускають атеросклероз.
Цитокіни та інші біогуморальние медіатори поряд з біохімічним стресом, в поєднанні з сигнальної передачею, ядерної транскрипцією і експресією специфічних генів беруть активну участь в цих механізмах.
Лікування ендотеліальної активації і дисфункції має два основних напрямки:

1. Зниження інтенсивності впливу і концентрації тригерів
2. Гіпертензія: БРА, іАПФ, БКК
3. Гіперліпідемія: статини
4. Цукровий діабет
5. гомоцистеїн: вітаміни В6, В12, фолієва кислота.
6. Зниження системної чутливості
7. Омега-3 поліненасичені жирні кислоти
8. Підвищення біодоступності NO: БРА, іАПФ, БКК
9. Естрогени і модулятори естрогенових рецепторів
10. Цинк.