Зенапакс

Зенапакс (Zenapax)

Загальна характеристика:

Міжнародна назва: Даклізумаб;

Основні фізико-хімічні характеристики: Прозора або злегка опалесцирующая, безбарвна або світло-жовтого кольору рідина, без видимих домішок;

Склад. 5 мл препарату містить 25 мг даклізумабу;

допоміжні речовини: полісорбат 80, натрію хлорид, натрію фосфат одноосновної (натрію гідрофосфат), натрію фосфат двоосновний (натрію дигідрофосфат), кислота хлористоводнева, натрію гідроксид, вода для ін`єкцій.

Форма випуску лікарського засобу. Концентрат для розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Селективні імуносупресивні засоби. Код АТС L04А А08.

дія ліків. Фармакодинаміка. Даклізумаб - рекомбинированного гуманізованние антитіла IgG1 (анти-Тас), які діють як антагоністи рецепторів до інтерлейкіну-2 (ІЛ-2). Даклізумаб з високою специфічністю зв`язується з альфа-субодиницею (Тас) високоафінними рецепторного комплексу ІЛ-2 (який експрессуеться на активованих Т-клітинах) і пригнічує зв`язування і біологічну активність ІЛ-2. Призначення Зенапаксу пригнічує опосередковану ІЛ-2 активацію лімфоцитів - вкрай важливу ланцюжок патогенезу імунної реакції, що лежить в основі відторгнення трансплантата.

У рекомендованих дозах Даклізумаб насичує рецепторну субедініцу Тас на термін близько 90 днів. При цьому не виявляється ніяких антитіл, які б змінювали ефективність, безпеку, сироваткові концентрації даклізумабу або якісь інші клінічно значущі параметри.

Виражених змін числа циркулюючих лімфоцитів або фенотипів клітин, за винятком повністю очікуваного транзиторного зниження Тас-позитивних клітин, не виявляється.

Зенапакс достовірно знижує частоту подтверждневного гістологічно гострого відторгнення ниркового алотрансплантата протягом 6 місяців після пересадки. Збільшення частоти відторгнення після відміни препарату ("ребаунд-синдрому") Не відзначалося.

Виживання хворих, що отримували Зенапакс, через 6 і 12 місяців після трансплантації істотно зростала в порівнянні з такою ж у групі, що отримувала плацебо.

При лікуванні Зенапаксом антилімфоцитарними терапія з приводу гострого відторгнення трансплантата необхідна була меншому числу хворих, чим при введенні плацебо.

Фармакокінетика. У хворих, які перенесли алогенних пересадку нирки і застосовували Зенапакс в дозі 1 мг / кг через кожні 14 днів (всього 5 інфузій), при останньому (п`ятому по рахунку) введенні препарату відзначалося підвищення середніх максимальних концентрацій в сироватці (± стандартне відхилення) (32 ± 22 мкг / мл) в порівнянні з такими ж після першого введення (21 ± 14 мкг / мл). Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ± стандартне відхилення) перед п`ятим введенням препарату склали 7.6 ± 4.0 мкг / мл.

Для повного насичення рецепторів до ІЛ-2 необхідні сироваткові концентрації препарату від 0, 5 до 0, 9 мкг / мл, а для гальмування опосередкованої ІЛ-2 біологічної активності - від 5 до 10 мкг / мл. Рекомендований режим дозування препарату (по 1 мг / кг через кожні 14 днів) дозволяє досягти сироваткових концентрацій, що забезпечують насичення альфа-рецепторів до ІЛ-2 протягом більше 90 днів після трансплантації, тобто важливою ділянкою посттрансплантацііного періоду.

Період напіввиведення даклізумабу у хворих з нирковим алотрансплантатом коливається від 270 до 919 годин (середній - 480 годин), що еквівалентно періоду напіввиведення Ig людини. Це обумовлено гуманізацією білка, тобто комбінацією, що визначає компліментарність регіонів мишачих анти-Тас антитіл з рамковий і константними учасниками IgG1 людини.

На системний кліренс даклізумабу впливає маса тіла, вік, стати, раса і наявність протеїнурія. Установлений вплив маси тіла на системний кліренс препарату свідчить на користь його дозування за принципом "мг на кг маси тіла". Рекомендований режим дозування забезпечує експозицію препарату в межах 30% від стандартної експозиції в групах хворих з самими різними демографічними характеристиками.

У хворих з нирковим трансплантатом корегувати дозу Зенапаксу в залежності від інших виявлених факторів (статі, протеїнурія, раси і віку) не потрібно.

Фармакокінетика в особливих випадках.

Діти. У хворих, які отримували Зенапакс в дозі 1 мг / кг через кожні 14 днів (всього 5 інфузій), при першому введенні препарату відзначалася середня концентрація в сироватці (± стандартне відхилення) 16 ± 12 мкг / мл і при п`ятому введенні - 21 ± 14 мкг / мл. Мінімальні концентрації в сироватці (середнє ± стандартне відхилення) перед п`ятим введенням препарату склали 5, 0 ± 2, 7 мкг / мл. Тас-субодиниці рецепторів до ІЛ-2 наситились відразу ж після першого введення препарату в дозі 1, 0 мг / кг і залишалися в стані насичення не менше 3 перших місяців після трансплантації. Насичення Тас-субодиниць рецептора до ІЛ-2 було таким же, як і у дорослих хворих при тому ж режими дозування.

Показання до застосування.

Профілактика гострого відторгнення органа у хворих, що перенесли трансплантацію нирки (у складі імуносупресивної терапії разом з циклоспорином і кортикостероїдами).

Спосіб використання і дози.

Рекомендована доза Зенапаксу для дорослих і дітей становить 1 мг / кг маси тіла. Розчин Зенапаксу в обсязі, який включає необхідне дозу, доводиться до 50 мл стерильним 0.9% розчином натрію хлориду і вводиться внутрішньовенно протягом 15 хвилин. Препарат можна вводити в периферичну або центральну вену.

Перше введення Зенапаксу має виконуватися за 24 години до трансплантації. Інша і кожна наступна доза препарату вводяться з інтервалами 14 днів, загалом - 5 доз. Час введення наступних доз не повинно відхилятися від запланованого більш ніж на один день в тій чи інший бік.

Особливі вказівки щодо дозування.

Досвід використання Зенапаксу у хворих похилого віку (старше 65 років) обмежений через невелику кількість пересадок, що їх було виконано пацієнтам цієї вікової групи.

Корекції дози у хворих з тяжкою нирковою недостатністю не потрібна.

Даних щодо дозування у хворих з тяжким ураженням печінки немає.

Особливі вказівки по використання препарату.

Зенапакс не призначено для введення в нерозведеному вигляді. Перед внутрішньовенним введенням препарат слід розвести до 50 мл стерильним розчином 0, 9% натрію хлориду. Змішуючи розчини, не можна встрахівать флакон, щоб не було пенообразованія- для розчинення його необхідно обережно перевернути. Необхідно провести заходи по забезпеченню стерильності приготовленого розведеного розчину, тому що препарат не включає антимікробних концервантів або бактериостатиков.

Перед введенням парентеральні препарати слід обстежити на наявність механічних домішок або зміни забарвлення.

Після приготування розчину його потрібно ввести не пізніше, ніж через 4 год. Якщо розчин потрібно зберігати довше, це слід робити в холодильнику при температурі 2 - 8 ° С, але не більше 24 год.

Додавати до приготованого розчину Зенапаксу інші препарати або вводити їх одночасно через одну і ту ж інфузійну систему не можна.

Побічна дія.

Зенапакс не має вираженої токсичності. Профіль токсичності інших імунодепресантів (циклоспорин і кортикостероїди, в тому ж числі в комплексі з азатіоприном або мофетилу мікофенолату) при одночасному прийомі Зенапаксу такий же, як і при одночасному призначенні плацебо. Дані щодо безпеки використання Зенапаксу в порівнянні з плацебо і на тлі прийому циклоспорину і кортикостероїдів наведені нижче.

Небажані явища спостерігалися в 95% хворих з групи плацебо і в 96% хворих з групи, що отримувала Зенапакс. Небажані явища, що стали причиною вибування з дослідження в 8, 5% хворих з групи плацебо і в 8, 6% хворих з групи, що одержували Зенапакс.

Важкі побічні ефекти були зареєстровані в 44% хворих в групі плацебо і в 40% хворих в групі Зенапаксу.

Смертельні випадки в перші 6 місяців після трансплантації мали місце в 3, 41% хворих, що отримували плацебо, і в 0, 6% хворих, що отримували Зенапакс. Смертність через 12 місяців склала 4.4% в групі плацебо і 1.5% в групі Зенапаксу.

Найбільш поширеними небажаними явищами були порушення з боку шлунково-кишкового тракту, що з однаковою частотою спостерігалися як в групі Зенапаксу (67%), так і в групі плацебо (68%).

Нижче наведені явища, що спостерігалися в 5% хворих при лікуванні Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Закрепи, нудота, діарея, блювання, абдомінальний біль, диспепсія, метеоризм, біль в епігастральній ділянці.

Центральна і периферична нервова системи. Тремор, головний біль, запаморочення, безсоння.

Сечовивідні шляхи. Олігоурія, дизурія, некроз канальців нирок.

Організм в цілому. Біль у грудній клітці, пропасниця, слабкість, набряки.

Серцево-судинна система. Підвищення або зниження артеріального тиску, тахікардія, кровотечі, тромбоз.

Органи дихання. Задишка, набряк легенів, кашель.

Шкіра. Погане загоєння ран, акне.

Опорно-руховий апарат. Біль в кістках і м`язах, біль в поястнічном відділі хребта.

Система кровотворення і лімфатична система. Лімфоцеле.

Небажані ефекти, що спостерігалися в 2 - 5% хворих, що отримували лікування Зенапаксом.

Шлунково-кишковий тракт. Метеоризм, гастрит, геморой.

Порушення обміну речовин і харчування. Затримка рідини, цукровий діабет, зневоднення.

Сечовивідні шляхи. Ураження нирок, гідронефроз, кровотечі з сечових шляхів, ниркова недостатність, затримка сечі.

Організм в цілому. Лихоманка, слабкість, анафілактоїдні реакції.

Центральна і периферична нервова системи. Судоми нижніх кінцівок, парестезії, депресія.

Органи дихання. Ателектаз, застійні явища в легенях, фарингіт, риніт, гіпоксія, плевральнийвипіт.

Шкіра та її придатки. Сверблячка, гірсутизм, висип, пітливість, реакції в місці ін`єкції.

Опорно-руховий апарат. Біль у суглобах.

Органи відчуття. Порушення зору.

Злоякісні новоутворення. Через годину частота злоякісних новоутворень в групі плацебо була 2, 7%, в групі Зенапаксу - 1, 5%. Включення Зенапаксу в схему терапії не збільшувало число послетрансплантаціонних лімфом, частота яких становила менше 1% як в групі плацебо, так і в групі Зенапаксу.

Гіперглікемія. Відхилення в загальному і біохімічному аналізі крові при використанні плацебо і Зенапаксу спостерігалися з однаковою частотою, за винятком рівня глікемії натщесерце серце (вимірювалося в невеликої кількості хворих). Підвищення концентрації глюкози в крові спостерігалося в 16% (10 з 64) хворих на плацебо і в 32% (28 з 88) на Зенапакс. Більшість випадків гіперглікемії виникало або в перший день після трансплантації, коли пацієнти отримували великі дози кортикостероїдів, або у хворих з на цукровий діабет.

Інфекційна захворюваність Загальна частота інфекцій, в тому числі вірусних, грибкових, бактеріяміі і септицемії, а також пневмонії, при використанні Зенапаксу було не більше, ніж при плацебо. Цитомегаловірусна інфекція розвинулася в 16% пацієнтів, що отримували плацебо, і в 13% хворих, що отримували Зенапакс. Однак виключення склали гнійно-запальні захворювання підшкірно-жирової клітковини та ранові інфекції, які спостерігалися в 4, 1% хворих в групах плацебо і в 8, 4% хворих в групах Зенапаксу. Через 1 годину після пересадки від інфекційних захворювань погіблло 7 хворих, що отримували плацебо і тільки 1 пацієнт, що отримував Зенапакс.

Діти. Самими частими небажаними ефектами були артеріальна гіпертензія, післяопераційний біль, лихоманка, діарея, блювота, свербіж.

Протипоказання.

Гіперчутливість до даклізумабу або до будь-якого компонента препарату.

Передозування.

Найбільша переносимо доза у хворих не определялась- при призначенні Зенапаксу тваринам такої дози досягти не вдалося. Після пересадки кісткового мозку препарат призначали в дозі 1, 5 мг / кг маси тіла без будь-яких небажаних явищ. У токсикологічному дослідженні з разовим введенням препарату мишам у дозі 125 мг / кг ніяких ознак токсичності не спостерігалося. У токсикологічному дослідженні з багаторазовим введенням Зенапаксу в дозі 1, 5, 5, 0 і 15 мг / кг на добу протягом 28 днів мавпам Cynomolgus ніяких явищ токсичності не спостерігалося.

Особливості використання.

Зенапакс, як білок з імунодепресивними властивостями, повинен вводиться тільки в умовах кваліфікованого медичного закладу. Хворих слід інформувати про потенційні переваги терапії і про ступінь ризику, що пов`язаний з призначенням імунодепресантів.

Важкі реакції гіперчутливості після призначення Зенапаксу розвиваються рідко, проте при введенні препарату слід мати напоготові все необхідне для їх лікування.

У хворих, які отримують імунодепресанти після пересадки органів, є підвищений ризик лімфопроліферативних захворювань і опортуністичних інфекцій. Хоча Зенапакс і є імунодепресантом, збільшення частоти лімфопроліферативних захворювань або опортуністичних інфекцій при його застосуванні не відзначалося.

Необхідно дотримуватися обережності при призначенні імуносупресивних препаратів хворим похилого віку.

Досвід призначення повторного або наступних курсів терапії Зенапаксом пост трансплантаційний хворим відсутній.

Вагітність і годування груддю

Дослідження репродуктивності на тваринах із застосуванням Зенапаксу не проводилися. Або може Зенапакс мати шкідливу дію на плід при призначенні його вагітним або вплинути на репродуктивну функцію, невідомо. Оскільки IgG може проходити через плацентарний бар`єр, необхідно співставляти індивідуальний ризик, пов`язаний з призначенням Зенапаксу жінці дітородного віку, з потенційними перевагами від використання цього препарату.

Жінки дітородного віку повинні застосовувати засоби контрацепції при лікуванні Зенапаксом і протягом 4 місяців після його останнього введення.

Або потрапляє Зенапакс в грудне молоко, невідомо. Оскільки з грудним молоком виводиться багато препаратів, а також через можливі побічні реакції, рішення про припинення годування груддю або припинення лікування Зенапаксом має прийматися з урахуванням важливості препарату для матері.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. У клінічних дослідженнях одночасно з Зенапаксом призначали наступні препарати: циклоспорин, мофетилу мікофенолат, ганцикловір, ацикловір, такролімус, азатіоприн, антітімоцітарний іммунноглобуліна, муромонаб-CD3 (Жов3) і кортикостероїди. Будь-яких взаємодій при цьому не спостерігалося.

Зенапакс не вступає в фармакокинетические взаємодій з мікофенольної кислотою, активним метаболітом мікофенолату (Селлсепту).

Умови та термін зберігання.

Зберігати в захищеному від світла і недоступному для дітей місці при температурі 2 - 8 ° С. Чи не заморожувати! Приготований розведений розчин стабільний протягом 24 год при температурі 2 - 8 ° С і 4 годину при кімнатній температурі.

Термін придатності - 3 роки