Мегалобластні анемії - анемії

Мегалобластні анемії - це група анемій, обумовлених порушенням синтезу ДНК в ерітрокаріоцітах внаслідок дефіциту вітаміну В12 і / або фолієвої кислоти і характеризуються Мегалобластна типом кровотворення.
В 12-дефіцитна анемія
Основні відомості про метаболізм вітаміну В12
Вітамін В12 надходить в організм людини з їжею. Він міститься в м`ясі, печінці, нирках, яєчному жовтку, сирі, молоці, чорній ікрі. У їжі вітамін В12 пов`язаний з білком. При кулінарній обробці їжі, а також в шлунку під дією соляної кислоти і протеолітичних ферментів вітамін В12 вивільняється з їжі. Далі в шлунку вітамін В12 (зовнішній фактор Касла) з`єднується з білками «R» (Rapid-binders). Потім комплекс «вітамін В12 + білок« R »» надходить в 12-палої кишки, де під впливом протеолітичних ферментів панкреатичного соку білок «R» отщепляется і звільнився В12 з`єднується з гастромукопротеином (внутрішній фактор Касла), що надійшли сюди з шлунка. Гастромукопротеин виробляється парієтальних клітинах в фундального частини і в області тіла шлунка. Лужне середовище вмісту 12-палої кишки підсилює зв`язок вітаміну В12 і гастромукопротеина. Гастромукопротеин захищає вітамін В12 від впливу протеолітичних ферментів. Далі комплекс «вітамін В12 + гастромукопротеин» просувається по тонкому кишечнику і надходить у клубову кишку, де в присутності іонів Са 2+ взаємодіє зі специфічними рецепторами, після чого розщеплюється, і вітамін В12 надходить в мітохондрії клітин слизової оболонки. Звідси вітамін В12 проникає в кров, де з`єднується з транспортними білками - транскобаламіном і доставляється до печінки і кісткового мозку. У цих органах вітамін В12 вивільняється з комплексу вітамін В12 + транскобаламіном. Частина комплексу елімінується з жовчю. В кістковому мозку вітамін В12 використовується для кровотворення, в печінці - депонується і надалі надходить при необхідності в кров. Частина вітаміну В12 з печінки в складі жовчі знову надходить в 12-палої кишки і надалі всмоктується відповідно до вищеописаного механізму.
При повноцінному харчуванні добовий раціон людини містить до 30 мкг вітаміну В12. Добова потреба в ньому становить 2-7 мкг. За добу всмоктується в кишечнику близько 6-9 мкг вітаміну В12. В організмі здорової людини міститься близько 2-5 мг вітаміну В12. Основним органом, в якому міститься найбільша кількість кобаламина, є печінка. Запасів вітаміну В12 в печінці вистачає на 3-5 років після припинення його всмоктування.
Свою біологічну роль вітамін В12 виконує у вигляді двох коферментів - метилкобаламина і дезоксиаденозилкобаламін. Перетворення вільного вітаміну В12 в В12-коферменти протікає в кілька етапів за участю специфічних ферментів. За допомогою цих коферментів вітамін В12 здійснює дві найважливіші реакції.
Перша реакція протікає за участю коферменту метилкобаламина і забезпечує дозрівання, розвиток і розмноження клітин системи кровотворення, перш за все червоного кровотворного паростка і епітелію шлунково-кишкового тракту.
Друга реакція - розщеплення і синтез жирних кислот протікає за участю коферменту дезоксиаденозилкобаламін і забезпечує перетворення продукту метаболізму жирних кислот метилмалоновой кислоти в бурштинову кислоту. Нормальний хід цієї реакції забезпечує оптимальний метаболізм мієліну в нервовій системі і вимагає присутності активної форми фолієвої кислоти.
Етіологія
Основні причини розвитку В12-дефіцитної анемії:
I.    Порушення секреції шлунком «внутрішнього чинника» - гастромукопротеина зустрічаються при атрофічному аутоімунному гастриті з продукцією антитіл до парієтальних клітин і гастромукопротеином, тотальної гастректомія (рідше - субтотальної резекції шлунка), раку і поліпозі шлунка, токсичному дію високих доз алкоголю на слизову оболонку шлунка.
II. Порушення всмоктування вітаміну В12 в тонкому кишечнику у хворих з резекцією ділянки клубової кишки (більше 60 см), при синдромі мальабсорбції різного генезу (ферментні ентеропатії, целіакія, тропічна спру, ентерити, хвороба Крона, амілоїдоз кишечника), і лімфомі тонкої кишки. Загальмовано всмоктування В12 у хворих на хронічний панкреатит з порушенням секреції трипсину. Знижують всмоктування вітаміну В12 ряд лікарських засобів (колхіцин, неоміцин, бігуаніди, циметидин та ін.).
III. Конкурентне витрачання вітаміну В12 зустрічається при інвазії глистами (широкий лентец, волосоголовець і ін.).
IV. Підвищений витрата вітаміну В12 спостерігається при багатоплідній вагітності, гемолітична анемії, мієлопроліферативних захворюваннях, новоутвореннях, тиреотоксикозі.
V. Порушення надходження вітаміну В12 з їжею обумовлено неповноцінним харчуванням або суворій вегетаріанській дієтою.
VI. Зниження запасів вітаміну В12 має місце при вираженому цирозі печінки.
патогенез
При дефіциті вітаміну В12 розвиваються такі порушення.
Недолік коферменту вітаміну В12 метилкобаламина призводить до порушення синтезу тимідину, що включається в ДНК, внаслідок цього порушується синтез ДНК і процеси мітозу в клітинах організму. Найзначніше страждають швидкозростаючі тканини - клітини кісткового мозку, епітелій шлунково-кишкового тракту. Клітини кісткового мозку втрачають здатність до нормального дозрівання. Особливо виражені порушення з боку червоного кровотворного паростка. З`являється велика кількість мегалобластів. Мегалобластний еритропоез характеризується затримкою дозрівання ядер ерітрокаріоцітов в порівнянні зі ступенем гемоглобінізаціі цитоплазми, скороченням тривалості життя червоних кровотворних клітин, підвищеним розпадом мегалобластів в кістковому мозку.
Еритропоез при В12-дефіцитної анемії стає неефективним, що, підтверджується невідповідністю між підвищеною кількістю ерітрокаріоцітов в кістковому мозку і різким зниженням вмісту ретикулоцитів в периферичної крові, збільшенням сироваткового заліза і зменшенням включення радіоактивного заліза в ерітрокаріоціти.
Одночасно відзначаються порушення і неефективність гранулоцітопоеза і тромбоцітопоеза. З`являються гігантські форми тромбоцитів, гранулоцитів, збільшується фагоцитоз нейтрофілів костномозговая макрофагами. Можуть з`являтися аутоантитіла до нейтрофілів, що також сприяє розвитку нейтропенії у хворих В 12 дефіцитної анемією.
Таким чином, дефіцит вітаміну В12 призводить до неефективності гемопоезу з розвитком мегалобластної анемії, лейкопенії і тромбоцитопенії. Крім того, відбувається порушення дозрівання епітеліальних клітин шлунково-кишкового тракту, що зумовлює розвиток атрофії слизової оболонки шлунка і тонкого кишечника.
Недолік коферменту вітаміну В12 дезоксиаденозилкобаламін призводить до порушення обміну жирних кислот і накопичення у великій кількості токсичних для нервової системи метилмалоновой і пропіонової кислот. За відсутності вітаміну В12 метилмалонова кислота не перетворюється в янтарну кислоту. В результаті розвивається пошкодження задніх і бічних стовпів спинного мозку, а також знижується синтез мієліну в нервових волокнах.
клінічна картина
Розвиток захворювання характерно переважно для віку 60-70 років. Клінічна картина В12-дефіцитної анемії характеризується ураженням трьох систем: травної, кровотворної та нервової.
Поразка травної системи
У переважної більшості хворих симптоми ураження системи органів травлення (насамперед суб`єктивні) можуть бути найбільш ранніми ознаками захворювання. Хворі скаржаться на зниження або відсутність апетиту, відчуття тяжкості в надчеревній ділянці після їжі, відрижку з`їденої їжею та повітрям, біль і печіння в мові, в області ясен, губ, іноді в області прямої кишки. Зазначені скарги хворих обумовлені розвитком глоситу, атрофічного гастриту і атрофічними змінами слизової оболонки кишечника.
При огляді порожнини рота звертають на себе увагу запально-атрофічні зміни слизової оболонки порожнини рота і мови. Для В12-дефіцитної анемії характерний гладкий «лакований» язик з атрофованими сосочками, потрісканий, з ділянками запалення яскраво-червоного кольору (запалених і червоним може виявитися вся мова), іноді з виразками. Глоссит спостерігається тільки при значному і тривалому дефіциті вітаміну В12, приблизно у 25% хворих. Глоссит характерний не тільки для В12-де-фіцітной анемії, він може спостерігатися і при залізодефіцитної анемії. Слизова оболонка порожнини рота бліда, можуть відзначатися явища афтозного стоматиту. При пальпації живота може визначатися неінтенсивним біль в епігастральній ділянці, нерідко - збільшення печінки та селезінки.
Поразка кровотворної системи
Порушення системи кровотворення є провідним у клінічній картині захворювання і характеризується анемією різного ступеня вираженості. Хворі скаржаться характерні для анемічного синдрому. Шкіра зазвичай бліда, дуже часто з лимонно-жовтим відтінком (в зв`язку з гіпербілірубінемією, зумовленої гемолизом). Іноді при В12-дефіцитної анемії підвищується температура тіла (не вище 38 ° С).
Поразка нервової системи
Зміни нервової системи при В12-дефіцитної анемії є характерною ознакою цього захворювання і, як правило, спостерігаються при важкому і тривалому перебігу. Поразка нервової системи при В12-дефіцитної анемії називається фунікулярний мієлоз і характеризується залученням до процесу задніх і бічних стовпів спинного мозку. Настає демиелинизация, а потім дегенерація нервових волокон в спинному мозку і спинномозкових нервах. Хворі скаржаться на слабкість в ногах, особливо при підйомі по сходах, при швидкій ходьбі, відчуття повзання мурашок по ногах, оніміння ніг. Хворим здається, що вони не відчувають при ходьбі опори під ногами. Створюється враження, що нога настає не на тверду землю, а на щось недолуге, м`яке, як вата. Зазначені скарги обумовлені порушенням пропріоцептивної чутливості.
При переважанні ураження задніх стовпів порушується глибока, просторова, вібраційна чувствітельность- з`являються сенсорна атаксія, утруднення при ходьбе- знижуються сухожильні рефлекси- спостерігається атрофія м`язів нижніх кінцівок. Може наступити порушення функції тазових органів (нетримання сечі, нетримання калу).
При ураження бокових стовпів спинного мозку неврологічна симптоматика інша: розвивається нижній спастичний парапарез з різким підвищенням сухожильних рефлексів і тонусу м`язів нижніх конечностей- порушення функції тазових органів характеризується затримкою сечовипускання і дефекації.
лабораторні дані
Дослідження периферичної крові та кісткового мозку мають вирішальне значення в діагностиці захворювання.
Загальний аналіз крові. Характерно розвиток гіперхромною макроцитарной анемії (колірний показник більше 1,1). Зрідка анемія може бути нормохромной. Еритроцити великі (макроціти), є анізоцитоз (різна величина еритроцитів, поряд з макроцітамі є нормоцити), кількості (зміна форми еритроцитів). У багатьох мегалоціти (макроцітамі) виявляються залишки ядра (тільця Жолли, кільця Кебота), можлива наявність базофильной пунктуації. Часто в периферичної крові виявляються нормобласти, кількість ретикулоцитів у більшості хворих знижений або нормальний. Кількість лейкоцитів знижено, визначаються нейтропенія, еозинопенія, відносний лімфоцитоз. Для В12-дефіцитної анемії надзвичайно характерно поява великих сегментоядерних нейтрофілів з полісегментірованних ядром. Кількість тромбоцитів знижений, проте геморагічних проявів, як правило, немає, тому що тромбоцитопенія не досягає критичної величини.
мієлограма. Характерними ознаками В12-дефіцитної анемії, що дозволяють верифікувати діагноз, є:

• гіперплазія червоного кровотворного ростка- клітини червоного ряду переважають над клітинами білого ряду;
• поява мегалобластної типу кровотворення;

• зміна клітин мієлоїдного ряду - вони збільшуються в розмірах, зустрічаються великі метамієлоцити (юні), паличкоядерні, сегментоядерні нейтрофіли- характерно поява гіперсегментірованние нейтрофілов-
• порушення дозрівання мегакаріоцитів, що виражається в порушенні відшнуруванням тромбоцитів (непостійний ознака).
Біохімічний аналіз крові - Специфічних змін не існує. Однак при В12-дефіцитної анемії часто спостерігається гемолітичний синдром, обумовлений внутрікостномозговое розпадом ерітрокаріоцітов, а також укороченням тривалості життя периферичних еритроцитів. Це проявляється некон`югованій гіпербілірубінемією. Можливе підвищення вмісту в крові ЛДГ, і ЛДГ2. Часто відзначається помірне підвищення вмісту заліза в сироватці крові (при розвитку гемолізу).
Аналіз сечі та калу - При розвитку гемолізу в сечі виявляється уробилин, в калі - збільшено кількість стеркобилина.
інструментальні дослідження
езофагогастродуоденоскопія - Спостерігаються атрофічні зміни слизової оболонки травного тракту. Характерно розвиток дифузного атрофічного гастриту, дуоденіту, рідше атрофічного езофагіту.
Дослідження шлункової секреції - Виявляється зменшення кількості шлункового соку, відсутність соляної кислоти (ахілія) і пепсину, іноді зниження соляної кислоти.
рентгеноскопія шлунка - Виявляються порушення евакуаторної функції шлунка, сплощення і згладжена складок слизової оболонки.
діагноз
Діагностичні критерії В12-дефіцитної анемії:
I. Основні діагностичні критерії.

• Гіперхромний характер анемії (зрідка колірний показник нормальний).
• Характерні зміни еритроцитів периферичної крові: збільшення діаметра (макроцитоз), обсягу, збереження залишків ядра (тільця Жолли, кільця Кебота), ретикулоцитопенія.
• Характерні зміни з боку лейкоцитів периферичної крові: лейкопенія, гіперсегментація нейтрофілів.
• Тромбоцитопенія.
• Характерні зміни мієлограми: поява в кістковому мозку мегалобластов, гіперплазія червоного кровотворного паростка, гіперсегментація нейтрофілів (стернальную пункцію слід проводити до лікування вітаміном В12, так як навіть 1-2 ін`єкції вітаміну В12 призводять до зникнення мегалобластів).
• Розвиток клінічної картини фуникулярного миелоза (як правило, при важкому і тривалому перебігу захворювання).
• Низький вміст вітаміну В12 в крові.

II. Додаткові діагностичні критерії.
1. Атрофічний гастрит, відсутність соляної кислоти, пепсину та гастромукопротеина в шлунковому соку.
2. Виявлення в крові антитіл до парієтальних клітинах шлунка, гастромукопротеином або комплексу «вітамін В12 гастромукопротеин».
3. ретикулоцитарного криз (на 5-7 день лікування В12 різко зростає кількість ретикулоцитів в периферичної крові).