Уповільнення еритропоезу через недостатність або порушення обміну його дієтичних факторів - анемія диференційний діагноз

ДЕФІЦИТ БІЛКА В ДІЄТІ АБО ПІДВИЩЕННЯ ЙОГО ВТРАТ ЧЕРЕЗ шлунково-КИШКОВИЙ тракт

Тривале уповільнення еритропоезу призводить до розвитку більш-менш вираженій анемії з зменшеним або нормальним числом ретикулоцитів. Нерідко одночасно з анемією виникають лейкопенія і тромбоцитопенія. Морфологічні властивості еритроцита визначаються характером порушення метаболізму. При одночасному порушенні метаболізму фолієвої кислоти і вітаміну B₁₂ обсяг еритроцитів стає більше, а при порушенні обміну заліза - менше нормального. Тривале перебування на дієті з недостатнім вмістом білка призводить до розвитку анемії, навіть в тих випадках, коли дієта виявляється в калорійному щодо повноцінної.
Подібного роду анемії нерідко зустрічаються при Квашиоркор - частою хвороби дітей Африки, Центральної і Південної Америки. Калорійні потреби організму при цьому типі анемії покриваються за рахунок вуглеводів. Одночасно з анемією відзначаються уповільнення зростання і гіпоальбумінемія. У більш важких випадках у хворих розвиваються гипопротеинемические набряки, асцит. Якщо дефіцит білка в дієті не поєднується з дефіцитом вітамінів і заліза, анемія виявляється зазвичай нормохромной і помірною (Fink, 1968). Ретікулоцітарний криз і гематологічне одужання в подібних випадках наступають тільки після призначення багатої білком дієти.
Виникнення ретикулоцитарного кризу вказує, що кістковий мозок у функціональному відношенні є повноцінним. Уповільнення еритропоезу при анемії, яка виникає під впливом зменшеного вмісту білка в дієті, обумовлено, очевидно, недостатньою стимуляцією кісткового мозку. Якщо одночасно з дефіцитом білка в дієті відзначається також дефіцит заліза і фолієвої кислоти, анемія виявляється зазвичай важкої і гематологічне одужання при ній досягається тільки після прийому білка, заліза і фолієвої кислоти.
Анемія, викликана зменшеним вмістом білка в організмі, нерідко зустрічається і у дорослих. У хворих аліментарної дистрофією вона виникає найчастіше внаслідок недостатнього вмісту білка в дієті, у більшості інших хворих - внаслідок підвищених втрат білка в шлунково-кишковому тракті (Виноградова М. А, 1968). У здорової людини в просвіт шлунково-кишкового тракту надходить щодня близько 10% білків, що містяться в плазмі крові. При хворобах, перерахованих в додатку 1-2, щоденна втрата білків плазми через шлунково-кишковий тракт помітно збільшується і досягає у важких випадках 60% їх загального вмісту в судинній системі. Коли швидкість втрати білків з організму перевищує швидкість їх синтезу, розвивається гіпопротеїнемія, яка є відображенням дефіциту білка також у позасудинним і внутрішньоклітинному просторах організму. Недостатність білка в організмі є однією з причин розвитку анемії при хворобах і синдромах, перерахованих в додатку 1-2. Ми хотіли б ще раз підкреслити, що вміст білка в дієті цих хворих може бути нормальним або навіть підвищеним і що дефіцит білка в організмі при зазначених хворобах розвивається під впливом інших факторів. В останні роки вдалося встановити вплив зазначених чинників на механізми розвитку також і залізодефіцитних анемій.

ДЕФІЦИТ вітаміну B₁₂ І ФОЛІЄВОЮ КИСЛОТИ АБО ПОРУШЕННЯ ЇХ МЕТАБОЛІЗМУ

Доставка в кістковий мозок чинників, необхідних для нормального кровотворення, в значній мірі залежить від процесів травлення і всмоктування харчових речовин, т. Е. Жирів, білків, вуглеводів, вітамінів та електролітів. Інтегральна функція шлунково-кишкового тракту визначається станом шлунка, печінки, жовчних шляхів, підшлункової залози, тонкої кишки та її лімфатичних і кровоносних судин. Більш-менш виражене порушення інтегральної функції призводить до розвитку синдрому недостатності всмоктування, який проявляється в клініці стеатореей, діареєю, дефіцитом вітамінів та електролітів з відповідними клінічними ознаками порушення їх обміну. Для диференціального діагнозу анемій особливо велике значення має виявлення порушень обміну заліза, вітаміну B₁₂ і фолієвої кислоти.
Дефіцит вітаміну B₁₂. Термін «вітамін B₁₂»Прийнятий для позначення всіх кобаламинов і в той же час служить для позначення одного з них, який використовується як лікарський засіб. вітамін B₁₂ (Ціанокобаламін) міститься тільки в білках тваринного походження. Добова потреба в ньому не перевищує 1 мкг. У незначних кількостях вітамін B₁₂ синтезується в товстій кишці, однак він не може бути засвоєний організмом, так як всмоктування його можливо тільки в дистальному відділі клубової кишки. Механізм всмоктування повністю не вивчений. Відомо тільки, що після звільнення з дієтичного білка вітамін B₁₂ зв`язується з «внутрішнім чинником» Касла, який виділяється парієтальних клітинах шлунка, і що цей комплекс абсорбується на мікроворсинки клубової кишки. Найсприятливіші умови для всмоктування тільки в присутності солей кальцію і при нейтральній реакції середовища. Зв`язок вітаміну B₁₂ з «внутрішнім чинником» вельми прочна- вона може бути зруйнована бактеріальною флорою.
Після всмоктування вітамін B₁₂ надходить в кров, де зв`язується з транскобаламіном. Одна частина його відкладається в печінці, інша залишається в плазмі крові і міжклітинної рідини, з яких він споживається клітинами. Загальні запаси його в організмі складають приблизно 4 мг. Приблизно 99% потреб організму забезпечується механізмами активного і 1% - пасивного всмоктування вітаміну.
Нездатність слизової оболонки клубової кишки всмоктувати вітамін B<sub>12</sub> може бути вродженою (синдром Гресбека-Імерслунда) або придбаної (додаток 1-3).
Всмоктування вітаміну B<sub>12</sub> порушується при хворобах, що протікають з підвищенням кислотності в клубової кишці, при порушеннях травлення дієтичного білка, при споживанні звільнився вітаміну B<sub>12</sub> бактеріями або паразитами, що мешкають в проксимальних відділах тонкої кишки, після резекції дистального відділу клубової кишки, при ураженні її слизової оболонки пухлиною, при опроміненні і запаленні. Тяжкість порушень всмоктувальної функції при променевої хвороби залежить від дози опромінення. Всмоктувальна функція тонкої кишки помітно порушується також при вираженій недостатності білка в дієті (наприклад, при Квашиоркор), під впливом регулярних прийомів алкоголю і деяких лікарських засобів (неоміцин, ПАСК, колхіцин).
Кобаламина беруть участь майже у всіх відомих процесах обміну речовин. Вони необхідні для нормального росту, гемопоезу, для підтримки нормальної функції клітин нервової системи і синтезу ДНК в клітині. Недостатність всмоктування цих речовин приблизно в 90% випадків визначається нездатністю слизової оболонки шлунка секретувати ензим, відомий під назвою «внутрішній фактор».
Ця форма недостатності вітаміну B<sub>12</sub> давно відома в клініці під назвою «пернициозная анемія», Або« хвороба Аддісона-Бірмера ». Цим же терміном позначається анемія, обумовлена блокадою активності внутрішнього чинника виробленими проти нього антитілами.
Дефіцит вітаміну B<sub>12</sub> іншого походження клінічно не відрізняється від пернициозной анемії. Хоча причини його, як уже зазначалося, досить численні, зустрічається він значно рідше, ніж пернициозная анемія, викликана недостатністю секреції або інактивацією внутрішнього чинника. Надалі всі форми дефіциту вітаміну B<sub>12</sub> незалежно від їх походження позначаються скорочено терміном «пернициозная анемія».
Діагноз пернициозной анемії в деяких випадках може бути поставлений імовірно за зовнішнім виглядом хворого. Особливо характерними ознаками є сиве волосся і жовтуватий колір шкіри у людини середнього віку, скаржиться на запаморочення, задишку і різке зниження толерантності до фізичного навантаження, на парестезії в кінцівках і схильність до діареї. Хворі виглядають зазвичай добре вгодованими, хоча багато хто з них все ж скаржаться на схуднення. У більш важких випадках вдається виявити згладжування сосочків мови, ознаки глоситу, помірне збільшення селезінки і набряк щиколоток, обумовлений або гипопротеинемией, або порушенням проникності капілярів під впливом анемії (місцеві набряки).
Хвороба починається зазвичай непомітно найчастіше у віці близько 40 років. Хворіють як чоловіки, так і жінки. Багато клінічні прояви можуть бути пояснені анемією.
Зміни нервової системи виявляються приблизно у 80% -Хворий. Вони проявляються парестезіями, порушенням координації рухів, глибокої і вібраційної чутливості, ослабленням, а іноді і повною відсутністю сухожильних рефлексів. У найлегших випадках хворі скаржаться на оніміння кінцівок, на поколювання в кінцівках. У більш важких випадках спостерігаються порушення ходи, нездатність застібати ґудзики, зберігати рівновагу в позі Ромберга і виконувати інші координовані рухи. У найважчих випадках хвороби відзначаються втрати зору, відсутність сухожильних рефлексів, параплегія, порушення функції сечового міхура і прямої кишки. Іноді спостерігаються зміни особистості з розвитком галюцинацій, втратою пам`яті і орієнтації. Неврологічні порушення при дефіциті вітаміну B₁₂ пояснюються ураженням периферичних нервів, задніх і бічних стовпів спинного мозку.
Майже в кожному випадку пернициозной анемії виявляється відсутність вільної соляної кислоти в шлунковому соку або різке зниження швидкості його секреції. Ахлоргідрією і низьке годинне напругу секреції шлункового соку виявляються як під час загострення хвороби, так і після приходу ремісії. Нездатність секретировать вільну соляну кислоту після підшкірної ін`єкції пентагастрина є одним з найбільш важливих діагностичних ознак пернициозной анемії. Відсутність вільної соляної кислоти сприяє бактеріального обсіменіння тонкої кишки. Значна частина так званих ахилическим проносів при перніциозної анемії викликається супутнім дисбактеріозом, який може помітно збільшити дефіцит вітаміну B<sub>12</sub> в організмі хворого пернициозной анемією.
Пункція кісткового мозку під час рецидиву хвороби виявляє мегалобластичний тип еритропоезу. В мазку завжди виявляється велика кількість промегалобластов, базофільних і поліхроматофільних мегалобластів. Останні зберігаються і після зникнення анемії (за показниками периферичної крові). В мазку кісткового мозку завжди міститься більша або менша кількість клітин, що знаходяться в стані мітозу. Мегалобластичний кістковий мозок переходить в нормобластіческого приблизно через 1-2 дня після ін`єкції декількох міліграмів вітаміну B₁₂. Гігантські метамієлоцити і полісегментірованиие нейтрофіли є другим характерною ознакою дефіциту вітаміну B₁₂ або фолієвої кислоти в організмі. Ця ознака більш стійкий. Він зберігається протягом деякого часу і після початку специфічної терапії.
У кожному разі неосложпенной і нелікованою пернициозной анемії в периферичної крові виявляється макроцитоз і гіперхромія. Середній обсяг еритроцитів майже завжди перевищує 100 мкм³. Середня концентрація гемоглобіну в еритроциті зазвичай збільшується і перевищує 30-35%. У мазку периферичної крові завжди виявляються анізоцитоз, кількості і овальні макроціти, а в більш важких випадках - нормобласти. Характерною ознакою дефіциту вітаміну B₁₂ і фолієвої кислоти вважають також присутність в мазку крові гіперсегментірованние гранулоцитів. Вміст вітаміну B₁₂ в крові хворих нелікованої пернициозной анемією різко знижений я рідко досягає 200 пг / мл, а в деяких випадках виявляється навіть нижче 100 пг / мл. Вміст непрямого білірубіну в крові помірно підвищений.
Підсумовуючи викладене, можна сказати, що головними діагностичними ознаками анемії, викликаної дефіцитом вітаміну B₁₂, є наступні: макроцитоз і гіперхромія еритроцитів, мегалобластичний тип еритропоезу, ахлоргидрия, резистентна до пентагастрину, ознаки ураження задніх і бічних стовпів спинного мозку. Діагноз підтверджується здатністю вітаміну B₁₂ викликати ретікулоцітарний криз і змінювати мегалобластичний тип еритропоезу на нормобластіческого. Антитіла до внутрішнього фактору виявляються часто, але не в кожному випадку хвороби.
Перніциозная анемія у дітей в одних випадках не відрізняється від аналогічної хвороби у дорослих, в інших - розвивається внаслідок виборчої нездатності слизової оболонки шлунка секретувати внутрішній фактор. Слизова оболонка шлунка у цих хворих має нормальне гістологічну будову і здатна виробляти вільну соляну кислоту. Антитіл до внутрішнього фактору у цих хворих не було виявлено (Mclntyre et al., 1965). Після парентерального призначення вітаміну B₁₂ настає ремісія. Якщо лікування припинити, розвивається рецидив хвороби.
Дефіцит вітаміну B₁₂ спостерігається іноді у дітей, слизова ободочке шлунка яких здатна секретувати в вільну соляну кислоту, і внутрішній фактор. Гістологічно вона не відрізняється від нормальної слизової оболонки. Імунологічно внутрішній фактор цих хворих не відрізняється від внутрішнього чинника здорових, але функціонально він неповноцінний, тому що не впливає на всмоктування вітаміну B₁₂ в тонкій кишці (Katz et al., 1972). У всіх хворих відзначена протеїнурія. Недостатність всмоктування вітаміну B₁₂ в подібних випадках пов`язується з аномалією будови слизової оболонки клубової кишки (Травні Kenzie et al., 1972). Описаний тип порушення всмоктуваності вітаміну B<sub>12</sub> прийнято позначати терміном «синдром Гресбека - Імерслунда».
Клінічна картина перніциозної анемії може спостерігатися навіть у хворих з нормальним вмістом вітаміну B<sub>12</sub> в кров`яної сироватці. Gimpert, Jakob, Hitzig (1975) спостерігали її у членів однієї і тієї ж сім`ї. Виникнення дефіциту вітаміну В<sub>12</sub> в подібних випадках пояснюється недостатністю транскобаламіна II в крові хворих.
Після резекції шлунка організм повністю позбавляється клітин слизової, що виробляють внутрішній фактор. Хворі, які перенесли гастректомію, як і хворі пернициозной анемією, потребують регулярного призначення вітаміну B<sub>12</sub>. Якщо вони не отримують його, то через 5-7 років після резекції шлунка у хворих з`являються ознаки дефіциту вітаміну B₁₂. Після часткової резекції шлунка ці ознаки з`являються через значно більші проміжки часу і не у всіх, а тільки у частини хворих. Напівперіод виведення вітаміну B<sub>12</sub> складає в середньому 1 рік. Цим і пояснюється досить пізній розвиток ознак його дефіциту у оперованих.
Синдром приводить петлі розвивається іноді у хворих, які перенесли резекцію шлунка за способом Більрот II і його модифікацій. Застій кишкового вмісту, зниження кислотності шлункового соку сприяють посиленому росту бактерій в призводить зашморгу. Бактеріальне обсіменіння тонкої кишки буває настільки важким, що населяють її бактерії виступають конкурентними антагоністами внутрішнього чинника за володіння вітаміном B<sub>12</sub>. Одужання досягається за допомогою придушення кишкової флори антибіотиками. Сказане стосується і до бактеріальної флори, що розвивається в тонкій кишці при її дівертікулітах. Широкий лентец також здатний засвоювати вітамін B<sub>12</sub>, викликаючи характерну клінічну картину його дефіциту в організмі. Після дегельмінтизації повне одужання хворого настає без додаткової терапії.
Дефіцит вітаміну B<sub>12</sub> спостерігається іноді при захворюваннях дистального відділу клубової кишки, перерахованих в додатку 1-3. Запаси вітаміну B<sub>12</sub> в організмі досить великі, а потреба в ньому досить незначна. З цієї причини дієта з незначною кількістю білка тваринного походження ефективно попереджає розвиток гіповітамінозу.
Фолієва кислота. Термін «фолієва кислота» застосовується для позначення групи речовин, одне з яких - птерілглутамовая кислота - бере участь в проміжному обміні людини. Фолієва кислота міститься майже у всіх харчових речовинах, особливо багато її в печінці і в листі рослин. Фолієва кислота швидко руйнується при нагріванні, тому її вміст у дієті в значній мірі залежить від способу приготування їжі. Після звільнення з комплексу з дієтичними білками фолієва кислота всмоктується в порожній кишці.
Запаси фолієвої кислоти в організмі досить незначні ,, тому клінічні ознаки макроцитарной анемії з`являються лише через кілька тижнів після виключення її з дієти або через 3-4 міс після початку виражених порушень її всмоктування.
Дефіцит фолієвої кислоти в організмі розвивається зазвичай або внаслідок недостатнього змісту її в дієті, або внаслідок порушення її всмоктування в проксимальних відділах тонкої кишки (додаток 1-4). У більшості випадків спостерігається одночасна дія обох факторів.
За нашими спостереженнями, дефіцит фолієвої кислоти зустрічається майже постійно при целіакії-спру, яка протікає з ураженням переважно початкового відрізка тонкої кишки. Дефіцит фолієвої кислоти постійно спостерігався нами при пухлинах початкового відділу тонкої кишки (лімфосаркома, лімфогранулематоз), при виразці тонкої кишки. Резекція тонкої кишки завжди призводить до розвитку клінічних ознак її дефіциту, так само як резекція клубової кишки - до дефіциту вітаміну B₁₂. Дефіцит фолієвої кислоти розвивається також і при дифузних ураженнях кишечника, що спостерігаються при амілоїдозі, хвороби Уиппла, склеродермії. Бактеріальне обсіменіння тонкої кишки не робить помітного впливу на всмоктуваність фолієвої кислоти. Порушується вона під впливом алкоголю, протисудомних і протизаплідних засобів.
Мегалобластична анемія нерідко розвивається у дітей, що вигодовує молоком з недостатнім вмістом фолієвої кислоти, потреба в якій під час вагітності різко зростає. Дефіцит фолієвої кислоти в організмі вагітної починається зазвичай з появи гіперсегментірованние нейтрофілів. Поява в периферичної крові мегалобластів в разі тяжкої гемолітичної анемії пояснюється дефіцитом фолієвої кислоти, що розвиваються в зв`язку з підвищеним споживанням її діляться клітинами кісткового мозку. Описано і вроджені дефекти всмоктуваності фолієвої кислоти, при яких мегалобластична анемія поєднується зазвичай з епілепсією, уповільненням розумового розвитку та іншими ознаками ураження нервової системи.
Анемія при дефіциті фолієвої кислоти в організмі по гематологічним показниками ідентична анемії, яка виникає при дефіциті вітаміну B<sub>12</sub>. Порівнянні анемії відрізняються один від одного по супутнім ознаками. Резистентна до пентагастрину ахлоргидрия зустрічається майже в кожному випадку анемії, викликаної дефіцитом вітаміну B<sub>12</sub>. Секреція вільної соляної кислоти при фолиеводефицитной анемії зберігається.
Різко виражена діарея і не різко виражені ознаки ураження нервової системи характерні для анемії, викликаної дефіцитом фолієвої кислоти. Анемія, обумовлена дефіцитом вітаміну B<sub>12</sub>, протікає зазвичай з чітко вираженими ознаками ураження задніх і бічних стовпів спинного мозку. Діарея та інші ознаки синдрому недостатності всмоктування виражені при ній досить помірковано. У діагностично неясних випадках сумнів дозволяється визначенням концентрації вітаміну B<sub>12</sub> в крові або проведенням проби Шилінга.
Принцип проби Шилінга полягає в наступному. Випробуваний приймає всередину радіоактивний вітамін В<sub>12</sub> (Зазвичай 0,5 мкКі <sup>57</sup>З-цианокобаламина). Одночасно він отримує внутрішньом`язово 1 мг звичайного вітаміну B₁₂. Якщо в сечі випробуваного, зібраної протягом доби, кількість радіоактивного вітаміну B₁₂ менше 7% вжитої дози, можна стверджувати, що всмоктування вітаміну В₁₂ у нього порушено. У випадках сумнівного результату пробу повторюють, але на цей раз одночасно з радіоактивним вітаміном B₁₂ призначають 60 мг внутрішнього чинника, отриманого з шлунка свині. Нормальний вміст вітаміну В₁₂ в сечі при другому варіанті проби свідчить про те, що всмоктуваність вітаміну B₁₂ покращилася за рахунок додавання внутрішнього чинника.
Проводячи пробу Шилінга, необхідно мати на увазі залежність її результатів від вираженості бактеріального обсіменіння тонкої кишки, яке нерідко спостерігається при дівертікулітах і синдромі приводить петлі. Тому хворим, які перенесли резекцію шлунка і мають ознаки синдрому недостатності всмоктування, пробу Шилінга рекомендується проводити тільки після 10-12-денного курсу терапії тетрацикліном або 6-8-денного курсу терапії ентероседівом або рифадин.
Важче встановити діагноз перніциозної анемії у хворих з ознаками ураження нервової системи, які вже отримували терапію вітаміном B₁₂ або фолієвою кислотою і у яких мегалобластичний тип еритропоезу вже змінився нормобластіческого. У подібних випадках значну допомогу надає визначення вільної соляної кислоти в шлунковому соку. Якщо призначення пентагастрина супроводжується появою вільної соляної кислоти, діагноз перніциозної анемії можна вважати майже виключеним. Якщо ахлоргидрия зберігається, рекомендується провести пробу Шилінга, яка оцінює здатність слизової оболонки клубової кишки випробуваного всмоктувати мічений вітамін B₁₂.