Пероксисомні хвороби

Пероксисомним хворобами називають спадкові дефекти, пов`язані з порушенням якої структури пероксисом, або функції одного з ферментів, в нормі локалізованих в цих органелах. Такі дефекти, що обумовлюють важку дитячу патологію, зустрічаються частіше і мають більш широкий фенотипический спектр, ніж вважали раніше.

Етіологія

Пероксисомні хвороби об`єднують в дві великі групи. При хворобах групи А, пов`язаних з порушенням біогенезу пероксисом, основний дефект криється в транспорті необхідних білків в ці органели. При пероксисомні хворобах групи Б порушена функція того чи іншого пероксисомного ферменту.

Епідеміологія

За винятком зчепленої з Х-хромосомою адренолейкодистрофії (Х-АЛД), все пероксисомні хвороби успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Найбільш поширена саме X-AЛД, яка зустрічається з частотою 1:17 000. Сумарна частота всіх інших пероксисомні хвороб становить 1:50 000.

Класифікація пероксисомні хвороб

ПОРУШЕННЯ ДОСТАВКИ БЕЛКОВ У пероксисомах

• синдром Зельвегер
• неонатальна адренолейкодистрофія
• Дитяча хвороба Рефсума
• Різомеліческая точкова хондродисплазія

НЕДОСТАТНІСТЬ ОКРЕМИХ пероксисомним ФЕРМЕНТОВ

• Зчеплення з Х-хромосомою адренолейкодистрофія
• Недостатність ацил-КоА-оксидази
• Недостатність біфункціонального ферменту
• Недостатність пероксисомним тіолази
• Класична хвороба Рефсума
• Недостатність 2-метілаціл-КоА-рацемази
• недостатність дігідроксіацетонфосфаттрансферази
• мевалонової ацидурия
• глутарова ацидурия
• Гипероксалурия типу I

Патофізіологія пероксисомні хвороб

Патогномонічним ознакою порушення біогенезу пероксисом є відсутність або зменшення кількості пероксисом в клітинах. При більшості патологій ці органели виглядають як мішечки, що складаються тільки з мембранних білків без матриксу (так звані

тіні пероксисом). Такі порушення позначаються на стані багатьох органів. Спостерігаються різкі і характерні дефекти міграції нейронів, мікроузелковий цироз печінки, кісти нирок, точкові хондродисплазія, помутніння рогівки, катаракта, глаукома та ретинопатія, вроджені вади серця та дізморфіческіе прояви.

В основі перерахованих симптомів лежить, по всій ймовірності, саме порушення біогенезу пероксисом, що супроводжується недостатністю безлічі ферментів. Ці ферменти синтезуються в клітці, але, не потрапляючи в пероксисоми, швидко руйнуються. Неясно, однак, Яким чином порушені функції пероксисом призводять до настільки численним і різноманітним патологічних змін в організмі.

Ознаки порушення біогенезу пероксисом, які виявляються при лабораторних дослідженнях:

• Зниження числа і повна відсутність пероксисом.
• Присутність каталази в цитоплазмі.
• Порушення синтезу і зниження тканинного рівня плазмалогенов.
• Порушення окислення і надмірне накопичення Жирних кислот з дуже довгим ланцюгом.
• Порушення окислення і залежне від віку накопичення фітановой кислоти.
• Порушення деяких етапів освіти жовчних кислот і накопичення проміжних продуктів їх синтезу.
• Підвищена екскреція дикарбонових кислот з сечею.

Порушення біогенезу пероксисом обумовлені генетичними дефектами доставки в них білків. Характер і тяжкість патологічних проявів залежать від природи дефекту і ступеня порушення імпорту. Такі генетичні дефекти лежать в основі захворювань, які отримали свої назви ще до з`ясування їх зв`язку з пероксисомах: синдром Зельвегер (СЗ), неонатальна адренолейкодистрофія (Налдо), дитяча хвороба Рефсума (МБР) і різомеліческая точкова хондродисплазія (РТХ). В даний час вважають, що перші три з них відображають різну тяжкість однієї і тієї ж патології. Найважчою її формою є СЗ, а найлегшою - МБР. РТХ займає проміжне положення.

Клінічна картина пероксисомні хвороб не дозволяє розрізнити ці генні дефекти-вона залежить лише від ступеня порушення імпорту білків в пероксисоми. Мутації, що призводять до повної відсутності імпорту, звичайно обумовлюють фенотип СЗ, тоді як міссенс-мутації, при яких імпорт в якійсь мірі зберігається, визначають більш легкі фенотип. РТХ асоційована з дефектом гена РЕХ7, що кодує доставку білків направляючої послідовністю РТБ2. Менш тяжкі дефекти цього гена, в повному обсязі блокують імпорт, обумовлюють і більш легкі прояви, що нагадують класичну хворобу Рефсума.

Ті генетичні порушення, які позначаються на функції окремих пероксисомні ферментів, характеризуються, як правило, менш різноманітними симптомами і виявляються не в неонатальному періоді, а пізніше, нерідко навіть в підлітковому або зрілому віці. Клінічні прояви пов`язані, швидше за все, з біохімічними зрушеннями. Наприклад, причиною первинної надниркової недостатності при Х-АЛД є накопичення в кірковому шарі надниркових залоз жирних кислот з дуже довгим ланцюгом, а причиною периферичної невропатії при МБР - накопичення фітановой кислоти в шванновских клітинах і мієліну.