Дефекти білків інших тканин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого
Алкоголізм. Фізіологічна реакція на етанол варіює в окремих індивідів і представників різних расових популяцій. У великого відсотка осіб східного походження, у яких після прийому алкоголю червоніє шкіра обличчя і які вкрай чутливі до його впливу, визначають незначна кількість Km варіанти ферменту альдегіддегідрогенази. Рівень цієї цитоплазмових форми печінкового ферменту по відношенню до етанолу значно нижче у хворих на алкоголізм, ніж у індивідів контрольної групи. Чи не встановлено, чи служить це причиною чи наслідком.
Багато хворих на алкоголізм з порушеннями харчування страждають синдромом Верніке-Корсакова, пов`язаним з низьким споживанням тіаміну. Транскетолаза, один з багатьох ферментів, що вимагають в якості кофактора тіамінпірофосфат, характеризується у них великою кількістю Km для кофактора. Другке тіамінзавісімие ферменти не змінені. Цей факт може лежати в основі генетичної схильності до тіамін-залежності, не виявляється при достатньому нутритивного статусу.
Синдром кучерявого волосся Менкеса. Це зчеплене з підлогою захворювання характеризується аномалією волосся, відставанням росту, прогресуючої неврологічної дегенерацією і настанням смерті протягом перших кількох років життя. При ньому порушена абсорбція міді і знижений рівень церулоллазміна і міді в плазмі. Якщо хворому вводять внутрішньовенно препарати міді, у нього швидко починається синтез церулоплазміну. Аналіз мітохондрій клітин головного мозку і м`язів дозволив виявити зниження рівня медьсодержащего ферменту цитохромоксидази (цитохром а + аз), що може бути вторинним по відношенню до дефекту абсорбції міді. У культивованих фібробластах шкіри хворих постійно збільшено кількість міді в порівнянні з нормою.
Дефіцит молібденового кофактора. Дефіцит сульфітоксідази і ксантинурія пов`язані з патологією очей (підвивих кришталика, плями Брашфілда, ністагм), неврологічними симптомами (тоніко-клонічні судоми) та розумовою відсталістю. Дефект полягає в нездатності освіти молібденптерінсодержащего кофактора, необхідного для прояву активності ферментів. Лікування полягає в обмеженні споживання сірковмісних амінокислот і призначення алопуринолу.
Міоглобін. Міоглобін, білок гема, виявляється в м`язах, відповідає за внутрішньоклітинний транспорт кисню. Були ідентифіковані два типу міоглобіну, а порушення послідовності амінокислот, що призводять до міоглобінопатіям, аналогічні що призводить до гемоглобинопатиях. Хворі були гетерозиготних за нормальними і аберрантним молекулам. У сім`ях хворих не було виявлено нейром`язові захворювання.
При спектрофотометричному аналізі міоглобіну у багатьох хворих, які страждають на різні нейром`язовими захворюваннями, були виявлені стійкі порушення у тих з них, які страждали зчепленої з підлогою формою псевдогіпертрофічна м`язової дистрофії (Дюшенна) з персистированием фетального міоглобіну при фаціоскапулогуморальной дистрофії. Фетальний миоглобин було виявлено також у хворого з поворотної міоглобінурією. Спектрометричні показники міоглобіну у хворих з прогресуючою спінальної м`язової атрофією і м`язовою атрофією з ураженням кінцівок не відрізнялися від норми. Міоглобінурія може супроводжувати багато типів порушень м`язового метаболізму, напрймер недостатність активності фосфор мул ази, фосфофруктокинази, фосфогліцермутази, лактатдегідрогенази і відсутність активності карнітінпальмітілтрансферази (див. Далі).
Іхтіоз, зчеплений з Х-хромосомою, пігментну ксеродерму і дефіцит «ручки» АТФ (без спеціальної АТФ-ази) см. У відповідних розділах.
Плямиста дистрофія рогівки. Це аутос но-рецесивне захворювання призводить до прогресуючого помутніння рогівки в результаті відкладення аномального кератансульфатів в тканинах строми. Протеогликан кератансульфатів містить надмірну кількість олігосахаридів і, як можна припустити, служить попередником протеогликана кератансульфатів рогівки в нормі. Таким чином, допускається, що захворювання пов`язане з вродженим порушенням, при якому відсутня або неактивний фермент, який відповідає за подальше перетворення протеогликана кератансульфатів. Присутність протеогликана, що не метаболізується до кінця, призводить до помутніння рогівки.
рецепторні білки. Велика частина, якщо не всі процеси клітинного взаємодії в межах одного органу або різних органів, опосередковується специфічними білками, що виявляються на поверхні клітин. Стають відомими все більше число вроджених порушень обміну речовин, пов`язаних з патологією клітинних рецепторів. Прикладом можуть служити рецептори до ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) або відсутність функціонуючих рецепторів до вітаміну D, що обумовлює розвиток вітамін D-залежного рахіту II типу. Одна з форм цукрового діабету пов`язана з дефектом специфічних рецепторів до інсуліну.
Недостатність підшлункової залози. Повідомляється про багатьох хворих з мальабсорбцією, пов`язаної зі специфічною ферментопатією, до якої залучаються ферменти підшлункової залози або проферменти. При цьому відсутні легеневі або електролітні порушення, характерні для кістофіброза.
Відомий синдром, для якого типова нездатність продукувати трипсин, ліпазу, амілазу в поєднанні з гематологічними змінами і дисфункцією кісткового мозку.
дефіцит ліпази. Це вроджена нездатність секретувати достатню кількість активної ліпази підшлунковою залозою, призводить до мальабсорбції ліпідів і появи жирних (іноді смердючих) випорожнень. Ефективним виявляється лікування панкреатином.
Дефіцит трипсиногена. Виражене порушення харчування, відставання зростання, гипопротеинемические набряки, що нагадує квашиоркор, асоціюються з недостатньою здатністю підшлункової залози синтезувати трипсиноген.
В результаті знижується активність хемотрипсин і карбоксипептидази, так як вони утворюються з відповідних проферментов за участю трипсину. Рекомендується лікування білковими гідролізатами і екзогенними ферментами підшлункової залози.
Дефіцит амілази. Найважче виявляється недостатність амілазной активності визначена у двох дітей з мальабсорбцією при відсутності кістофіброза. У одного з них була знижена активність трипсину.
Дефіцит кишкової ентерокінази. Ентерокиназа, секретується в тонкому кишечнику, ініціює реакцію перетворення проферментов підшлункової залози в їх активну форму. Як клінічні дані, так і рекомендований лікування, ідентичні таким при дефіциті тріпсіногена. Багато випадків, спочатку вважалися дефіцитом тріпсіногена, насправді були пов`язані з дефіцитом ентерокінази, коли порушення активності трипсину залежить від нездатності його освіти з тріпсіногена.
Метаболізм колагену. Колаген відноситься до групи волокнистих білків і служить каркасом організму, складаючи близько половини від усіх білків організму. Колагени - це найважливіші структурні білки шкіри, сухожиль, хрящів і кісток. У коллагене міститься велика кількість гліцину, гідроксилізин і гідроксипроліну. Незважаючи на те що первинна структура різних коллагенов знаходиться під генетичним контролем, їх освіту з проколагену і Посттрансляційна гидроксилирование лізину і проліну, як і приєднання різних бічних вуглеводних ланцюгів, контролюються численними специфічними ферментами. Все збільшується число повідомлень відноситься до захворювань, для яких типові порушення метаболізму колагену на тій чи іншій стадії-в їх числі численні варіанти недосконалого остеогенезу і синдрому Елерса-Данлоса, а також синдром Марфана.
Первинні генетичні дефекти кодування окремих колагенових молекул (зазвичай пов`язані з делецией великого сегмента молекули) служать причинами недосконалого остеогенезу I, II і III типів, а також синдрому Елерса-Данлоса IV і VII типу. Причина синдрому Елерса- Данлоса VII типу полягає в дефіциті проколлагенпептідази, в той час як дефіцит лізінгідроксілази обумовлює розвиток VI типу синдрому. Приєднання до колагену манози в надмірній кількості розглядають як причину III типу недосконалого остеогенезу. Синдром Марфана ,, Як відомо, являє собою результат аномального перехресного з`єднання колагенових волокон, але ферментний Дефект при цьому не встановлено. При IX типі синдрому Елерса-Данлоса і при синдромі Менкеса відзначають зниження активності лізіноксідази, вторинне по відношенню до порушеного метаболізму міді.
У хворого з ахондроплазією було виявлено зміну гена відповідального за синтез колагену II типу (включення великого сегмента ДНК), що, імовірно, призвело до змін молекули коллагена- швидше за все, патологія дісталася у спадок по аутосомно-домінантним типом.
Порушення розпаду жирних кислот. Найбільш часта причина органічної ацидемії полягає в продукції молочної кислоти. Аномальна продукція інших органічних кислот, наприклад метилмалоновой, щавлевої, р-гідрокси- | 3-метілглутаровой або а-метілацетоуксусной, пов`язана в кожному випадку з різними дефектами розпаду численних амінокислот. В інших випадках у хворих виводяться а-, ю-дикарбонових і со-гідроксікарбоксіловие кислоти, які мають по 6 10 вуглецевих атомів, а також велика кількість глутаровой кислоти (С-5). Ці порушення обміну речовин отримали назву глутаровой ацидемії II типу, що відрізняється від глутаровой ацидемії, пов`язаної з порушенням подальшого розпаду лізину і триптофану. При цьому дефект полягає в недостатності дегідрогенази ацил-СоА, утвореного жирними кислотами з короткою і середньою довжиною ланцюга, ферменту, який відповідає за перший етап нормального процесу (3-окислення жирних кислот, що призводить до вкорочення жирної кислоти на два вуглецевих атома. При зниженій дегідрогеназну активності відзначається неприродне w-окислення, при якому спочатку утворюється w-гідроксіжірная, а потім дикарбонових кислот (див. рис. 7-6).
Хворі з глутаровой ацидемією II типу зазвичай виглядають здоровими, лише іноді у них з`являються напади вираженої гіпоглікемії (рівень глюкози крові менше 100 мг / л). Кетоз відсутня, після введення глюкози стан швидко поліпшується. Нерідко з`ясовувалося, що у хворого були сиблинги, померлі в грудному або ранньому віці при аналогічних нападах. Після виключення інших можливих причин гіпоглікемії зазвичай виявляється, що з сечею збільшена кількість незвичайних органічних кислот. У деяких випадках гіпоглікемія розвивалася протягом 24 годин після призначення кетогенной дієти, в той час як голодування протягом того ж часу не супроводжувалося клінічними наслідками. Дефіцит ферменту може бути визначений в культурі шкірних фібробластів.
Повідомлялося ще про двох хворих з можливим, але не доведеним, дефектом дегідрогенази ацил-СоА жирних кислот з коротким ланцюгом. У них були виявлені кетоз і гипераммониемия, які доповнювали гіпоглікемію. Крім С-6-дикарбонових кислот, у них екскретувалась етілмалоновая кислота. У одного хворого була порушена толерантність до перорального прийому тригліцеридів із середньою довжиною ланцюга, а лікування полягало в призначенні дієти з низьким вмістом жиру.
Метаболізм карнітину. Карнітин, у-триметиламіну-р-гидроксимасляная кислота, утворюється в печінці. Він необхідний для транспорту жирних кислот з довгим ланцюгом через внутрішню мітохондріальну мембрану до ділянки їх подальшого метаболізму з утворенням двоокису вуглецю і кетонових тіл. До того, як довгі жирні кислоти придбають здатність бути транспортуються, вони повинні зв`язатися з карнітином за участю ферменту ацил-СоА-карнітінтрансферази. Відомі багато осіб, у яких в силу дієтичних порушень або інших основних захворювань був дефіцит карнітину. У хворих з органічними типами ацидемії, пов`язаної з дефектом окислення жирних кислот або метаболізму амінокислот, також настає дефіцит карнітину, так як у них виводиться велика кількість органічних кислот в формі карнітіновий ефірів. Недостатність надходження карнітину з продуктами харчування може проявлятися так само, як некетотіческая гіпоглікемія, і повинна бути виключена до остаточної постановки діагнозу. У меншого числа хворих порушення метаболізму вроджені.
Дефіцит карнітінпальмітіл трансферази. Кількість цього ферменту було значно зменшено у двох братів, у яких, зовні здорових, відзначалися повторні напади міоглобінуріі- у одного з них гострий напад її зумовив розвиток ниркової недостатності.
У дітей з порушеною канальцевої реабсорбцией карнітину, пов`язаної з його надмірною виведенням з сечею, в якості основного клінічного симптому виступає кардіомегалія, В цьому випадку у дитини виражений дефіцит циркулюючого карнітину. Дієтотерапія [великі дози карнітину (174 мг / кг на добу)] швидко приводила до зменшення розмірів серця і поліпшення самопочуття дітей-в нелікованих випадках можливе настання смерті.
Міопатичні і системна недостатність карнітину. Решту осіб з генетичними порушеннями без виявленого ферментного дефекту ділять на дві групи. У осіб першої групи проявляється симптоматика тільки з боку м`язів, особливо типова м`язова слабкість. Рівень карнитина залишається в межах норми в сироватці, але знижений в м`язах, а м`язові ферменти надходять в кров. В м`язових волокнах у них накопичується жир, що обумовлено нездатністю транспортувати жирні кислоти в мітохондрії і здійснювати в них окислення жирних кислот, незважаючи на присутність ацил-СоА-карнітінтрансферази і ферментів окислення жирних Кислот. Для хворих другої групи характерна системна недостатність карнітину, і в процес може залучатися ЦНС. Захворювання протікає важко, приблизно половина хворих померли під час гострого нападу.
Крім того, повідомляється про двох хворих, у яких системна недостатність карнітину розцінювалася як рецидив синдрому Рея. У хлопчика віком 3 років, брат якого помер в результаті коми в тому ж віці, було виявлено відкладення нейтрального жиру в м`язах, печінки та нервової тканини. Через 6 міс від початку лікування карнітином ці тканини були вільні від жиру, а клінічний стан дитини істотно покращився. У другу дитину, дівчатка у віці 11 міс, з`явилися ознаки м`язової слабкості, гіпоглікемія, блювота і настало летаргічний стан. У біоптаті м`язів була виявлена жирова інфільтрація, а під час гострих нападів - жирова дегенерація, проте в момент клінічногоблагополуччя дані біопсії Не свідчили про патологію. Лікування карнітином всередину протягом 18 місяців не супроводжувалося збільшенням кількості карнітину в м`язах або посиленням м`язового тонусу. Провокація жиром протягом 18 год привела до блювоти і летаргічному станом. Вважають, що причиною цієї форми захворювання може бути порушення або синтезу карнітину, або його транспорту в м`язові клітини.
дефіцит міоаденілатдезамінази. У хворих з м`язовими судомами, швидкою стомлюваністю і болями в м`язах при фізичному навантаженні може бути дефіцит аденілатдезамінази в поперечно мускулатури. Симптоми можуть з`являтися в будь-якому віці. У нормі фермент перетворює АМФ в інозінмонофосфат (ІМФ) з вивільненням аміаку. Утворений при цьому ІМФ рецікліруется в АМФ. При відсутності АМФ-дезамінази цикл порушується, і м`язові клітини втрачають нуклеотиди, що призводить до порушення активності. У хворих не підвищується рівень аміаку в крові у відповідь на ішемізірующую фізичне навантаження на передпліччя, що дозволяє диференціювати цих хворих від осіб, які страждають на хворобу Мак-Ардла і недостатністю м`язової фосфогліцератмутази або дегідрогенази м`язової молочної кислоти, при яких порушується її продукція у відповідь на фізичне навантаження в умовах ішемії.
Роз`єднання процесів фосфорилювання і окислення (хвороба Люфта). Повідомляється про дорослих осіб, з дитячого віку легко стомлюється, у яких підвищено споживання кисню і основний обмін при абсолютно нормальній функції щитовидної залози. У них було виявлено роз`єднання або порушене сполучення процесів фосфорилювання і окислення в мітохондріях м`язових клітин. Це призводить до теплопродукції при низькій фізичної працездатності, що нагадує стан у ссавців, що впадають в сплячку, у яких відкладається велика кількість бурого жиру і значну кількість мітохондрій. У новонароджених також присутня деяка кількість бурого жиру, який, як вважають, виконує ту ж функцію і сприяє так званому несократітельного термогенезу- запаси цього жиру у людини виснажуються з віком. Генетичний дефект імовірно знаходиться на рівні мітохондріального ферменту, до теперішнього часу недостатньо вивченого і вловлює енергію протонного градієнта в процесі синтезу АТФ. У одного з хворих була підвищена мітохондріальна АТФазна активність, яка ще більше посилювалася після застосування препарату 2,4-динитрофенола, роз`єднує процеси окислення і фосфорилювання. У нього виявлялася також втрата кальцію з мітохондрій, незважаючи на нормальне поглинання з цитозолю.
Мітохондріальні міопатії. Багато хворих, які страждають м`язовою слабкістю і Лактатацидоз при помірному фізичному навантаженні, інших порушень не мають. У багатьох з них м`язові волокна виглядають брудно-червоними при фарбуванні тріхромом, а аномальні мітохондрії виявляються при електронній мікроскопії. Можуть з`являтися численні ділянки в ланцюзі транспорту електронів в мітохондріях, в яких може локалізуватися дефект при чистій формі мітохондріальної міопатії з різноманітними супутніми неврологічними порушеннями. До числа таких ділянок відносяться система редуктази NAD-H-коферменту Q, цитохром b, цитохром С-оксидаза, мітохондріальна АТФаза, а також ряд інших невстановлених механізмів у хворих, у яких всі перераховані причини не виявлялись. Варіабельність клінічних проявів навіть при одному і тому ж біохімічному варіанті досить широка. У деяких хворих протягом багатьох років відсутні клінічні прояви, у інших ознаки захворювання проявляються в ранньому віці або воно починається в неонатальному періоді та швидко призводить до смерті. У хворих з мітохондріальними міопатії може бути часткова або повна недостатність ферментів тільки в м`язах або у всіх тканинах.
Дефіцит сукцинил-СоА, 3-кетокіслой СоА-трансферази. Ацетоацетат і (5-гидроксибутират не можуть далі метаболизироваться, якщо перший активується шляхом зв`язування з молекулою СоА, що поставляється сукцинил-СоА за участю специфічної трансферази. Недостатність трансферази асоціюється з вираженим кетоацидозом і смертю дітей в грудному або ранньому віці. Захворювання дітей, що народилися від батьків, які перебувають у близькій спорідненості, дає підстави припускати аутосомно-рецесивний тип спадкування.
Акаталазія. Каталаза присутній в більшості тканин, в тому числі в еритроцитах. Зниження її активності (1% від норми у всіх тканинах) може бути виявлено за допомогою тесту, що полягає в тому, що кров цього хворого, контактуючи з перекисом водню, набуває коричневого кольору і з неї виділяються бульбашки кисню, що має бути в нормі. Захворювання гетерогенно- в деяких випадках його причиною служить мутація контролюючого гена. Спадкування аутосомно-рецессівное- гетерозиготи можуть бути виявлені при кількісному визначенні каталази. З двох відомих основних типів захворювання слід відзначити японський варіант, що супроводжується гангреною порожнини рота (хвороба Такахара), і швейцарський тип, що протікає безсимптомно. Відомі генетичні лінії мишей з акаталазіей- каталаза, інкапсульована в напівпроникні мембрани, виявилася ефективною при введенні тваринам.
Накопичення глутамілрібозо-5-фосфата. У хлопчика з ознаками відставання розумового і фізичного розвитку, який помер від ниркової недостатності у віці 8 років, було виявлено накопичення глутамілрібозо-5-фосфату в лізосомах клітин головного мозку і нирок. Цей хімічний продукт в нормі є частиною зв`язку між гистонами та полі (АДФ-рибоза) і, як вважають, накопичується в результаті зчепленої з Х-хромосомою недостатності ферменту АДФ-рібозопротеінгідролази.
Аспартілглікозамінурія. Речовина 2-ацетаміно-1 (p-L-acпартамідо) -1,2-дідезоксіглюкоза (ААДГ) являє собою заміщену гексозо, що утворить одну з ділянок зв`язку між вуглеводним компонентом і амінокислотними групами багатьох глікопротеїнів. Велика кількість ААДГ в сечі (як і інших речовин, що містять ААДГ) визначали у деяких хворих з розумовою відсталістю, нападами petit mal, маніакально-депресивним психозом. У інших хворих були вакуолізований лімфоцити, зміни кісток лицьового скелета і ін. Нагадували такі при мукополісахарідозов, у них відзначалися гепатомегалия і помутніння кришталика. Дефект полягає в відсутності ферменту, що виявляється в нормі в спермі і гідролізу ААДГ до глюкозаміну і аспарагінової кислоти. Дефіцит лизосомального ферменту визначається в печінці, головному мозку і селезінці.
Дефіцит кислої фосфатази. Розрізняють дві групи хворих, у яких або знижена, або відсутня активність лізосомальної кислої фосфатази. При часткової активності цього ферменту, що розщеплює фосфоліпіди, клінічна картина характеризується періодично наступаючої блювотою, гіпотензією, летаргією, опистотонусом, термінальним кровотечею і смертю в перший рік життя. При тотальному дефіциті симптоми ті ж, і хворий вмирає в грудному віці. Фермент при цьому відрізняється від нормальної кислої фосфатази, яка виникає в спермі чи вироблюваної при карциномі передміхурової залози.
Справжня холінестераза. Цей фермент необхідний для функції нервової і м`язової тканин і виявляється, крім того, в еритроцитах, в яких його роль невідома. Відсутні клінічні прояви, пов`язані зі зниженою активністю еритроцитарної холінестерази. Дефіцит істинної холінестерази в термінальних нейромускулярних пластинах може бути пов`язаний з вродженою міотонію.
Синдроми з порушенням функцій лейкоцитів см. У відповідній главі.
синдром Целльвегера. При цьому аутосомно-рецесивним деге «ератівном захворюванні в процес залучаються головний мозок, нирки і печінку. Основні клінічні прояви включають в себе виражену гіпотензію, риси обличчя спеціфіческіе- смерть зазвичай настає на першому році життя. Біохімічний дефект полягає у відсутності пероксисом і, отже, тих ферментів, які в нормі містяться в них. При цьому захворюванні знижується здатність синтезувати різні фосфоліпіди, наприклад фосфатіділетаноламінплазмалоген. При цьому один фермент дігідроксіацетонфосфатацілтрансферази виявляється в пероксисомах і міститься в незначній кількості в фібробластах і лейкоцитах. Він необхідний для синтезу естеріфіцірованний ліпідів.
