Порушення метаболізму амінокислот - лізин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Лізин - незамінна амінокислота з унікальним катаболическим шляху, який починається з конденсації лізину з а-кетоглутаровой кислотою і освіти сахаропіна, а не з процесу переамінування. Сахаропін надалі розщеплюється до ацетооцтовою кислоти через серію реакцій (рис. 7-14). Перші два ферменти, задіяні в процесі катаболізму лізину, а-кетоглутаратредуктаза і сахаропіндегідрогеназа, швидше за все, є частиною одного білкового комплексу, контрольованого одним геном. Побічний шлях розпаду лізину передбачає його переаминирование на першому етапі з утворенням піпеколовой кислоти (див. Рис. 7-14).

Мал. 7-14. Шляхи метаболізму лізину. Основні шляхи позначені напівжирним шрифтом.

Гіперлізінемія.

 Виражене підвищення рівня лізину в плазмі може бути стійким або періодіческім- в останньому випадку це пов`язано також з гіперамоніємією.
Стійка гіперлізінемія. Це рідкісне, аутосомно-рецесивне, захворювання обумовлено дефіцитом передбачуваного ферментного комплексу лізінкето-глутаратредуктаза / сахаропіндегідрогенеза. Виявлено близько 20 хворих з цією патологією.
Клінічні прояви варіюють від вираженої розумової відсталості і відставання фізичного розвитку, «розпущеності» суглобів і судом до клінічно проявляються форм, які визначаються тільки при проведенні скринінгу. Гіперлізінемія - НЕ загальновизнана причина клінічних проявів у хворих з вираженою симптоматикою.
Лабораторні дані свідчать про гіперлізінеміі, сахаропінеміі, лізінуріі і сахаропінуріі (сахаропін в нормі не визначається ні в крові, ні в сечі) у більшості хворих. Відомі хворі, у яких гіперлізінемія не супроводжувалася сахаропінеміей. Крім того, в рідинах організму виявляються гомоцітруллін і гомоаргінін (див. Рис. 7-14). У всіх обстежених було визначено комбінований дефіцит ферментів лізінкетоглутаратредуктази і сахаропін- дегідрогенази. Винятком став лише один хворий, у якого повна відсутність сахаропіндегідрогенази супроводжувалося помірним зниженням активності лізінкетоглутаратредуктази.
Гіперлізінемія / сахаропінемія - приклад подвійного дефіциту двох послідовних ферментів. Іншим прикладом подібного роду служить ферментний дефект, який призводить до оротовой ацидурія.
Необхідність лікування хворих з гіперлізінеміей спірна.

Періодична гіперлізінемія з гіперамоніємією

У хворих напади гипераммониемии і гіперлізінеміі можуть початися в періоді новонародженості. Вони провокуються дієтою., В якій міститься велика кількість лізину або білка (2-3 г / кг на добу). Малобілкова дієта нормалізує концентрацію лізину і аміаку в плазмі. У період нападів у хворих може підвищуватися рівень аргініну і цитруллина в плазмі. Початкові повідомлення свідчили про те, що у хворих не порушена активність ферментів циклу сечовини, але згодом був виявлений дефіцит ферменту аргінінсукцінатсінтетази. Основоположний дефект у цих хворих залишається неясним, але може бути пов`язаний з дефіцитом одного з ферментів циклу сечовини, оскільки в деяких випадках при порушенні ферментів циклу сечовини підвищується рівень лізину в плазмі.

а-Аміноадіпіновая ацидемія

 Повідомляється про здорових дітей і дітей з множинними структурними аномаліями і зниженою здатністю до навчання, у яких виділяється збільшена кількість а-аміноадіпіновой кислоти. Не вдалося встановити зв`язок між клінічними порушеннями та біохімічним дефектом. У зв`язку з тим що навантаження на лізин підвищує екскрецію а-аміноадіпіновой кислоти, припускають, що блок пов`язаний з її нездатністю перетворюватися в а-кетоадіпіновую кислоту.

а-Кетоадіпіновая ацидемія

З підвищеним рівнем а-кетоадіпіновой кислоти в плазмі та сечі асоційовані такі симптоми, як неонатальні судоми, іхтіоз, помірний метаболічний ацидоз, а згодом виражене відставання розвитку дитини. Дефект пов`язаний з порушенням декарбоксилирования а-кетоадіпіновой кислоти до глутаровой. Однак аналогічний біохімічний дефект був виявлений і у клінічно здорового сиблинга хворого, що викликало сумніви в існуванні зв`язку між метаболічним дефектом та розумовою відсталістю.

Глутарова ацидурия I типу

Глутарова кислота являє собою проміжний продукт розпаду лізину (див. Рис. 7-14), гідроксилізин і триптофану (див. Рис. 7-5). Глутарова ацидурия I типу, рідкісне аутосомно-рецесивне захворювання, викликане дефіцитом глутарил-СоА-дегідрогенази, слід диференціювати від глутаровой ацидурія II типу, самостійного клінічного і біохімічного синдрому, що викликається множинної недостатністю ацил-СоА-дегідрогенази.
Хворі народжуються без ознак патології і можуть протягом перших кількох місяців життя зберігати відносну клінічне благополуччя, але у віці після 3 міс, як правило, у них починають прогресувати інтелектуальні та неврологічні порушення. Патогномонична для захворювання генералізована спастичность з дистонією і хореоатетозом. Смерть може наступити після стану, що нагадує синдром Рея.
Лабораторні дослідження дозволяють виявити помірно виражені метаболічні ацидоз і кетоз. У крові і сечі виявляються високі рівні глутаровой кислоти. Рівень амінокислот в плазмі зазвичай знаходиться в межах норми.
Лікування, засноване на малобелковой дієті (особливо слід обмежувати споживання лізину і триптофану) і введенні великих доз рибофлавіну (кофермент глутарил-СоА-дегідрогенази), сприяє суттєвому зниженню рівня глутаровой кислоти в рідинах організму. Введення гамма-аміномасляної кислоти (ГАМК) в терапевтичній дозі призводить до деякого поліпшення стану хворого.

Піпеколатемія (піпеколовая ацидемія)

Піпеколовая кислота - один з проміжних метаболітів другорядного шляху катаболізму лізину (див. Рис. 7-14). Підвищений рівень піпеколовой кислоти в рідинах організму відзначали у дітей з ознаками і симптомами, схожими з такими при синдромі Целльвегера. Рівень в плазмі лізину та інших амінокислот залишається в межах норми. Кістозні зміни в нирках і відсутність печінкових пероксисом, часто зустрічаються при синдромі Целльвегера, відсутні при піпеколовой ацидемії. Як вважають, дефект зачіпає фермент оксидазу аміноадіпінового напівальдегід, що каталізує перетворення піпеколовой кислоти в а-аміноадіпіновий напівальдегід, але патогенез захворювання залишається неясним.

Лізінурія (гіпердібазікаміноацідурія)

Двохосновні амінокислоти (лізин, аргінін, орнітин і цистин) мають загальний транспортний механізм в кишечнику і нирках. Відомо кілька генетичних варіантів, при яких може порушуватися ниркова реабсорбція однієї з перерахованих двоосновних амінокислот або більше. При цістінуріі порушується абсорбція всіх чотирьох амінокислот. У деяких хворих, у яких з сечею втрачається велика кількість лізину, аргініну і орнитина, виражено відставання розумового і фізичного розвитку. Повідомляється і про інших хворих зі зниженим інтелектуальним розвитком, у яких виявлено ізольований дефект транспорту лізину або порушення, що зачіпає транспорт лізину і аргініну.

Лізінуріческая непереносимість білка (сімейна непереносимість білка)

Ця рідкісна аутосомно-рецесивна патологія пов`язана з порушеним транспортом лізину, орнітину і аргініну як в нирках, так і в кишечнику. На відміну від хворих цистинурией при цій патології не збільшується екскреція цистину з сечею. До клінічних проявів захворювання в перші кілька місяців життя відносяться відставання розвитку дитини, його відмова від їжі, блювота і діарея. Надалі можуть відзначатися відставання психічного і фізичного розвитку, що поєднуються з нападами гіпераммоніеміческой коми. У хворих при цьому з`являється відраза до білкової їжі, у них можуть бути рідкісні ламке волосся, гепатомегалія, остеопороз і гіпермобільність в суглобах.
Лабораторні дані можуть сприяти виявленню гипераммониемии, анемії, нейтропенії та тромбоцитопенія Концентрація в плазмі лізину, аргініну і орнитина зазвичай невелика, але зруйнувати такі амінокислот з сечею різко підвищено. Механізм гипераммониемии може бути пов`язаний з дефіцитом аргініну або орнітіна- низький рівень цих амінокислот уповільнює швидкість перетворень в циклі сечовини і сприяє гипераммониемии.
Лікування, що полягає в дотриманні низкобелковой дієти при додатковому введенні аргініну і цитруллина, призводило до корекції біохімічних і клінічних змін.
У більшості випадків захворювання зустрічається у вихідців з Фінляндії, де поширеність синдрому становить 1:80 000-1: 60 000.

Гідроксілізінемія

Гідроксілізінемію виявляли в осіб з різними симптомами (двоє страждали трисомія по 21-й парі хромосом). Оскільки гідроксилізин зазвичай не виявляється
в плазмі, виявлення в ній навіть невеликого його кількості свідчить про те, що патологія не пов`язана з порушенням ниркової абсорбції. Природа дефекту, імовірно пов`язаного з розпадом вільного гідроксилізин, остаточно не встановлена.

Гідроксілізіндефіцітний колаген

У хворих з клінічними ознаками синдрому Елерса-Данлоса був виявлений колаген з патологічно низькою кількістю гідроксилізин. У частини хворих були виражені сколіоз, «розхитаність» суглобів, підвищена розтяжність шкіри і тонкі рубці, в той час як у інших відзначалися, крім того, клишоногість, відшарування сітківки, пептичні виразки і грижа стравохідного отвору.