Порушення метаболізму амінокислот - метіонін - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

У нормі катаболізм метіоніну, есенціальною амінокислоти, призводить до утворення S-аденозілметіонін, який служить донатором метальних груп в процесах метилування різних речовин організму, і цистеїну, що утворюється при серії реакцій, званих транссульфірованіем (рис. 7-4).
Гомоцістінемія (гомоцистинурія). Велика частина гомоцистеїну, проміжного продукту розпаду метіоніну, в нормі реметіліруется до метіоніну. Ця реакція вивільнення метіоніну каталізується ферментом, який вимагає в якості кофактора метаболіту вітамін B12, а в якості субстрату метаболіти фолієву кислоту (див. Рис. 7-4). Гомоцистеїн зазвичай не визначається в плазмі або сечі, але дефекти на трьох різних етапах ферментації можуть привести до гомоцістінеміі і гомоцистинурии.

Мал. 7-4. Шляхи метаболізму сірковмісних амінокислот.

Гомоцістінемія I типу, або класична гомоцистинурія, відноситься до найбільш частих видів порушення метаболізму метіоніну і пов`язана з дефіцитом ферменту цістатіонінсінтетази. Частота цього аутосомно-рецесивного захворювання становить 1 на 200 000 живонароджених. Близько 40% цих хворих реагують на лікування великими дозами вітаміну В6, і у них зазвичай більш помірні клінічні прояви в порівнянні з тими, хто не реагує на це лікування.
Клінічно діти, хворі гомоцістінеміей I типу, при народженні справляють враження здорових. Клінічні прояви в грудному віці неспецифічні і можуть полягати у відставанні зростання і розвитку. Діагноз зазвичай встановлюється у віці після 3 років, коли виявляється підвивих кришталика. До іншим очних симптомів, що з`являються пізніше, є виражена міопія, астигматизм, глаукома, стафілома, катаракта, відшарування сітківки і атрофія зорового нерва. Часто прогресує розумова відсталість. Однак у деяких хворих інтелект не порушений. Судоми зустрічаються приблизно у 3% хворих. При гомоцистинурии скелетні аномалії нагадують такі при синдромі Марфана: хворі зазвичай високорослі і сухорляві з подовженими кінцівками і арахнодактіліей. Часті сколіоз, воронкообразная або килевидная грудна клітка, вальгусное викривлення ніг, порожниста стопа, високе аркоподібне небо, купчасте розташування зубів. Ці діти зазвичай граціозні, у них блакитні очі і специфічна еритема у формі метелика. Основний рентгенологічний ознака полягає в генералізованому остеопорозі. Епізоди тромбоемболії як в великих так і в дрібних судинах, особливо головного мозку, часті і можуть відбуватися в будь-якому віці.
Діагностичної лабораторної знахідкою буває підвищення рівня метіоніну і гомоцистеїну в рідинах організму. Рівень гомоцистеїну слід визначати в свіжозібраної сечі, оскільки через нестабільність він руйнується при її зберіганні. Цистеїн в плазмі відсутній або його рівень знижений.
Лікування великими дозами вітаміну В6 (200-1000 мг / добу) призводить до різкого поліпшення стану хворих, чутливих до нього, проте деякі з них можуть бути резистентні до вітаміну внаслідок зниження запасів фолієвої кислоти. У зв`язку з цим, перш ніж судити про ефективність лікування, необхідно додати до вітаміну B6 фолієву кислоту (1 - 5 мг / добу). Незалежно від ефективності лікування вітаміном В6 рекомендується обмежити надходження в організм метіоніну і додатково призначити цистеїн. Бетаїн (триметилгліцин), донатор метильних груп, знижує рівень гомоцистеїну в рідинах організму за рахунок його реметілірованія в метіонін- подібне лікування викликало клінічне поліпшення стану у хворих, резистентних до вітаміну В6.
Хворі іншими двома типами гомоцістінеміі відрізняються ферментними дефектами, що відносяться до реметілірованію гомоцистеїну в метіонін: у них залишається в межах норми або низький рівень метіоніну в рідинах організму, відсутні ектопія кришталика і скелетна патологія, типові для I типу гомоцістінеміі.
Гомоцістінемія II типу обумовлена дефектом освіти метилкобаламина з вітаміну В12. Метилкобаламін є кофактор ферменту 5-метил-тетрагідрофолат метилтрансферази, що каталізує реметілірованіе гомоцистеїну в метіонін. У цих хворих відзначається і метилмалонова ацидемія (див. Далі).
Гомоцістінемія III типу пов`язана з дефіцитом 5 10-метілентетрагідрофолатредуктази, яка потрібна для вироблення 5-метілтетрагідрофолата як джерело метильних груп для формування метіоніну з гомоцистеїну. Відомі щонайменше 14 хворих з цим видом дефіциту. Ступінь ферментного дефекту і вираженість клінічних проявів істотно розрізняються в різних сім`ях. Повна відсутність ферменту призводить до апное в період новонародженості і міоклоніческім судом, які можуть швидко закінчитися комою і смертю. Частковий дефіцит може призвести до більш хронічного перебігу, клінічно що виявляється розумовою відсталістю, конвульсіями, спастичністю. У одного 15-річного хворого шизофренія і інтелектуальні порушення розвинулися в віці 11 років. Лікування фолієвою кислотою, метіоніном і вітаміном В6 було ефективним у деяких хворих.
Гіперметіонінемія. Патологічне підвищення рівня метіоніну в плазмі відзначається при захворюваннях печінки, тірозінеміі, гомоцістінеміі I типу: Гіперметіонінемія зустрічається, також у недоношених і деяких доношених дітей, які перебувають на високобілковій дієті, у яких високий рівень метіоніну може відображати відставання дозрівання ферменту метіонінаденозілтрансферази- зниження споживання білка зазвичай призводить до нормалізації стану. Описана також гіперметіонінемія внаслідок дефіциту печінкової метіонінаденозілтрансферази. Цих дітей виявляли в неонатальному періоді при проведенні скринінгу на гомоцистинурія, симптоми у них були відсутні щонайменше протягом 6 років.
Цістатіонінемія. Цистатіонін, проміжний метаболіт руйнування метіоніну, при якому потрібно в якості кофактора вітаміну В6, в нормі очищається цістатіоніназой та цистеїну і гомосеріна (див. Рис. 7-4). У нормі цістатіоніназа відсутня в печінці плода та новонародженого, тому цистеїн стає незамінною амінокислотою в період новонародженості, особливо у недоношених дітей.
Цістатіонінурія зустрічається при дефіциті вітаміну В6, захворюваннях печінки (особливо якщо її поразку пов`язано з галактоземією), гепатобластома, нейробластомі, гангліобластоме або дефектах реметілірованія гомоцистеїну (гомоцистинурія II і III типів).
Дефіцит цістатіонінази призводить до масивної цістатіонінуріі і від незначної до помірної цістатіонінеміі- цистатіонін в нормі в крові не виявляється. Його дефіцит успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Зустрічаються хворі з вираженою варіабельністю клінічних проявів. Відсутність специфічної клінічної картини і цістатіонурія у багатьох здорових осіб дають підстави припускати, що дефіцит цістатіонінази, можливо, не має клінічного значення. У більшості хворих було ефективне лікування великими дозами орального вітаміну В6 по 100 мг / добу або більше всередину. Вважають, що при цістатіонуріі показаний вітамін В6, однак користь подібного лікування не встановлена.