Порушення метаболізму амінокислот - валін, лейцин, ізолейцин - спадкові і вроджені хвороби плода та новонародженого

Валін, лейцин, ізолейцин і ВІДПОВІДНІ ОРГАНІЧНІ ацидемії

На ранніх етапах руйнування цих трьох незамінних амінокислот з розгалуженим ланцюгом схоже (рис. 7-6). Незважаючи на те що валіновая трансаминаза може відрізнятися від лейцінізо-лейциновой трансамінази, в декарбоксилирование трьох кетокислот, похідних цих амінокислот, залучена тільки одна ферментна система.

Мал. 7-6. Шляхи метаболізму амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Багато проміжні продукти (органічні кислоти) метаболізуються через їх СоА-похідні. З метою спрощення цей момент невідомий в більшості випадків.

Мал. 7-7. Клінічний підхід до обстеження дітей з органічною ацидемією. Зірочками позначені порушення, при яких від хворого виходить специфічний запах (див. Текст).

До проміжних метаболітів відносяться всі органічні кислоти, і дефіцит будь-якого руйнівного -ферменти, крім трансаміназ, викликає ацидоз. У подібних випадках органічні кислоти перед ферментним блоком накопичуються в рідких середовищах організму і виділяються з сечею. Ці порушення викликають виражений метаболічний ацидоз, зазвичай виявляються в перші дні життя. Незважаючи на те що в більшості випадків клінічні ознаки неспецифічні, деякі симптоми допомагають отримати цінну інформацію для розуміння природи ферментного дефекту. Принцип підходу до дитини з підозрою на органічну ацідемія представлений на рис. 7-7. Остаточний діагноз зазвичай встановлюється при ідентифікації та визначенні рівня специфічних органічних кислот і ферментів.
Органічні ацидемії не обмежуються дефектами шляхів катаболізму розгалужених амінокислот. Процеси, що призводять до накопичення інших органічних кислот, включають в себе і ті, які пов`язані з похідними лізину, молочною кислотою і дікарбоксіловой ацидемією, обумовленої порушенням розпаду жирних кислот (див. Далі).
Лейцінізолейцінемія ,. Припинення збільшення маси тіла, розумова відсталість, судоми, дегенерація сітківки та нейрогенна глухота можуть бути пов`язані з пролінеміей II типу і зі збільшенням рівня валина в крові від помірного вдвічі вище норми) до значного (у 8 разів вище норми) і особливо рівнів лейцину і ізолейдіна. При дослідженні активності лейкоцитарних ферментів не було виявлено порушень активності декарбоксилази кетокислот з розгалуженими ланцюгами або валіновой трансамінази, але було виявлено 50% зниження активності ізолейціновой і лейциновой трансаміназ.
Валінемія. Відставання розумового розвитку і зростання поєднувалися з підвищенням рівня валина в плазмі і сечі. Сеча не містила кетокислот, не мала запаху кленового сиропу, а в лейкоцитах виявлялося порушення переаминирования валина.
Валінемія і лейцінізолейцінемія як окремі клінічні одиниці дозволяють припустити, що для них існує більше однієї трансамінази.
Хвороба кленового сиропу. Декарбоксилирование лейцину, ізолейцину і валіну здійснюється складною ферментної системою, що використовує в якості коферменту тіамінпірофосфат. Дефект цієї системи призводить до розвитку хвороби кленового сиропу (див. Рис. 7-6), яка отримала свою назву через специфічний солодкуватого запаху, що виходить від рідин організму, особливо від сечі. Розрізняють декілька форм цього-захворювання.
Класична хвороба кленового сиропу. Ця форма захворювання характеризується найбільш сильними клінічними проявами. Діти при народженні виглядають здоровими, але потім (протягом 1-го тижня життя) у них порушується живлення і з`являється рвота- протягом декількох днів наступає летаргія і кома. При фізикальному обстеженні виявляють гіпертонус і м`язову ригідність з вираженим опистотонусом. Періоди гіпертонусу можуть змінюватися м`язової гіпотонією. Неврологічні дані часто схожі з такими при сепсисі або менінгіті. У більшості дітей з`являються судоми, нерідко гіпоглікемія. Однак на відміну від більшості гіпоглікемічних станів корекція рівня глюкози в крові не призводить до поліпшення клінічного стану. Звичайні лабораторні дослідження, як правило, не привертають до себе уваги, за винятком вираженого метаболічного ацидозу. У нелікованих хворих смерть зазвичай настає протягом перших кількох тижнів або місяців життя.
Діагноз часто може бути запідозрений за специфічним запахом кленового сиропу, що виходить від сечі, поту, вушної сірки (див. Рис. 7-7). Він зазвичай підтверджується при аналізі амінокислот, при якому виявляють виражене підвищення рівня, в плазмі лейцину, ізолейцину, валіну та аллоізолейціна (стереоизомер изолейцина, в нормі відсутній в крові). Рівень лейцину, як правило, вище інших трьох амінокислот. У сечі міститься велика кількість лейцину, ізолейцину, валіну та відповідних їм кетокислот. Останні можуть бути виявлені якісним шляхом при додаванні до сечі декількох крапель 2,4-дінітрофенілгідразіна (0,1% в 0,1 N соляної кислоти): при позитивній пробі утворюється жовтий осад діфенілгідразона.
Лікування в невідкладних випадках направлено на швидке видалення амінокислот з розгалуженим ланцюгом і їх метаболітів з тканин і рідких середовищ організму. Оскільки нирковий кліренс цих продуктів недостатній, одна лише гідратаційна терапія не призводить до швидкого ефекту. Найбільш ефективний перитонеальний діаліз, який слід почати якомога раніше-рівень лейцину, ізолейцину і валіну в плазмі зазвичай істотно знижується протягом 24 годин від початку лікування. Слід також вжити спроби зниження процесів катаболізму у хворого шляхом введення необхідної кількості калорій всередину або внутрішньовенно.
Після виведення хворого з гострого стану йому слід призначити дієту з обмеженням амінокислот з розгалуженим ланцюгом. В даний час доступні комерційні суміші, в яких не міститься лейцин, ізолейцин і валін (MSUD Formula, Mead Johnson Laboratories, Evansville, Indiana). Оскільки ці амінокислоти не синтезуються в організмі, необхідно додавати невелику кількість їх в харчові продукти (це кількість ретельно оттітровивают шляхом частого визначення амінокислот в плазмі). У дітей з вкрай низьким рівнем в плазмі изолейцина розвивається клінічна картина, що нагадує таку при ентеропатічеським акродерматіте- добавка до дієти изолейцина приводить до швидкого і повного одужання. Особи з хворобою кленового сиропу повинні дотримуватися відповідну дієту протягом усього життя.
Віддалений прогноз у хворих залишається серйозним. Виражений кетоацидоз, кома і смерть можуть настати під час будь-якої стресової ситуації, наприклад інфекції, хірургічного втручання. До частих ускладнень відноситься відставання психічного і неврологічного розвитку.
Інтермітуюча хвороба кленового сиропу. При цій формі захворювання у зовні здорових дітей на (тлі гострої стресової ситуації, наприклад інфекції, хірургічного втручання, розвивається блювота, з`являються специфічний запах, атаксія, летаргія і кома. У період таких нападів клінічні і лабораторні дані відрізняються від класичної форми захворювання-може наступити смерть. Лікування при интермиттирующей формі аналогічно такому при класичній формі. Після виведення хворого зі стану нападу, незважаючи на нормалізацію толерантності до звичайної дієти, йому рекомендується призначити дієту з низьким вмістом амінокислот з розгалуженим ланцюгом. Активність декарбоксилази у хворих з интермиттирующей формою захворювання набагато вище, ніж при класичній формі, і може досягати 8-16% від норми.
Помірно виражена (проміжна) хвороба кленового сиропу. При цій формі у хворих дітей виявляють ознаки помірно вираженого захворювання в постнеонатальному періоді. Зазвичай вони відрізняються помірним відставанням розвитку, підвищеним рівнем в плазмі лейцину, ізолейцину і валіну, з сечею у них виводяться кетокіслотние похідні цих амінокислот. Від хворого виходить запах кленового сиропу. Діагноз ставиться, як правило, на тлі інтеркурентних захворювань, коли виявляються симптоми і ознаки класичного захворювання. Активність декарбоксилази становить 2-8% від норми. Оскільки у хворих з тіамінзавісімой формою хвороби прояви захворювання зазвичай подібні, рекомендується почати лікування тіамін.
Тіамінзавісімая хвороба кленового сиропу. У деяких дітей з помірною або интермиттирующей формою захворювання лікування великими дозами тіаміну призводило до вираженого клінічного і біохімічного поліпшення стану. Незважаючи на те що ефект іноді наступав після прийому 10 мг / сут тіаміну, в деяких випадках потрібно доза 200 мг / добу протягом щонайменше 3 тижні, після чого починає відзначатися ефективність лікування.
Генетика і частота хвороби кленового сиропу. Всі форми захворювання успадковуються по аутосомно-рецесивним типом. Виразність цього ферментного дефекту може відрізнятися у членів різних сімей. Помірні і інтермітуючий форми захворювання можуть бути «подвійними гетерозиготами» з двома різними мутантними алелями. Активність декарбоксилази може бути визначена в лейкоцитах і фібробластах, що дає можливість виявити гетерозиготних носіїв в фетальном періоді. Частота захворювання в США становить приблизно 1 на 200 000, проте носійство патологічного гена значно вищу серед менонітів.
изовалериановая ацидемія. Це рідкісний стан обумовлено дефіцитом ізовалеріл-СоА-дегідрогенази, що каталізує при розпаді лейцину перетворення ізовалеріанової кислоти в 3-метілкротоновую (див. Рис. 7-6).
Клінічні прояви. Клінічно захворювання проявляється блювотою і вираженим ацидозом в перші кілька днів життя. Розвиваються летаргія, судоми, кома- смерть може наступити, якщо не розпочато відповідна терапія. Блювота іноді настільки виражена, що змушує запідозрити пилоростеноз. Може з`явитися характерний запах спітнілих ніг (див. Рис. 7-7). Зустрічається і помірно виражена (більш рідкісна) форма захворювання, при якій перші клінічні прояви можуть бути відсутні до віку кілька місяців або років.
лабораторні дані. Виявляються виражений кетоацидоз, нейтропенія, тромбоцитопенія і іноді панцитопенія. У деяких хворих визначають гипокальциемию і від помірної до вираженої гіперамоніємія. Збільшення в сироватці кількості амонію дозволяє запідозрити дефекти в циклі сечовини. Однак в останньому випадку у хворих відсутній ацидоз. У частини дітей відзначається гіперглікемія.
Діагноз встановлюється при виявленні вираженого підвищення рівня ізовалеріанової кислоти і ізовалерілгліціна в рідинах організму, особливо в сечі. Изовалериановая кислота легко випаровується і може зникнути з сечі, якщо з її пробою звертаються неправильно. Однак ізовалерілгліцін - продукт стабільний, в зв`язку з чим він більш придатний для діагностичних цілей. Дослідження ферменту в культурі шкірних фібробластів підтверджує діагноз.
лікування. Хворому необхідно забезпечити адекватну гідратацію, корекцію метаболічного ацидозу (введення бікарбонату натрію) і видалення надлишку ізовалеріанової кислоти. Оскільки нирковий кліренс ізовалерілгліціна високий, для збільшення його продукції рекомендується призначати його в кількості 250 мг / кг на добу. Замість попередньої гемотрансфузії і перитонеальний діаліз виробляють в тому випадку, якщо прийом гліцину не призводить до істотного клінічного і біохімічного поліпшення стану. Після виходу з гострого нападу хворі повинні перебувати на низкобелковой дієті. До частим наслідків захворювання відноситься розумова відсталість, однак при адекватної терапії можливо нормальний розвиток дитини.
Изовалериановая ацидемія успадковується по аутосомно-рецесивним типом. Частота носійства гена в загальній популяції невідома. Виявлення гетерозиготних носіїв і внутрішньоутробна діагностика в даний час недоступні.
Множинний дефект карбоксилаз (порушення утилізації біотину). Біотин є вітамін, який діє як кофактор для всіх карбоксилаз організму: піруват, пропіоніл-СоА-З-метілкротоніл-СоА і ацетил-СоА-карбоксилази. Дві з цих карбоксилаз залучені в метаболічні шляхи лейцину, ізолейцину і валіну (див. Рис. 7-6). Харчовий біотин пов`язаний з білком (карбоксілази), а вільний біотин продукується в кишечнику під дією біотинідази. Вільний біотин повинен утворити ковалентний пептидную зв`язок з апопротеина зазначених карбоксилаз для їх активації. Це зв`язування каталізується ферментом голокарбоксілазсінтетазой. Дефіцит цього ферменту або біотинідази призводить до порушення функціонування всіх карбоксилаз і до органічної ацидемії.
Дефіцит голокарбоксілазсінтетази (інфантильна форма множинного дефіциту карбоксилаз). У дітей з цим рідкісним аутосомно-рецесивним захворюванням симптоматика проявляється протягом перших кількох тижнів життя. Вона полягає в блювоті, відставанні розвитку, ацидозі і кетозе. Сеча може мати специфічний запах, який порівнюють із запахом котячої сечі. Симптоми, які можуть допомогти в диференціальної діагностики з іншими видами органічних ацидемій, зокрема з пропионовой ацидемією, полягають в шкірних проявах (генералізованої еритематозних висипань з ексфоліацією) і тотальної алопеції (див. Рис. 7-7). У дитини можуть бути гіпотензія та судоми з патологічними змінами на ЕЕГ.
Лабораторні знахідки включають в себе метаболічний ацидоз, кетоз і присутність в рідинах організму органічних кислот, таких як молочна, пропіонова, 3-метнлкротоновая і її гліціновие кон`югати, 3-гідроксіізовалеріановая. У деяких хворих виявлялася значна гипераммониемия. У цьому випадку хворий може страждати імунодефіцитом, що виявляється зменшенням числа Т-клітин. Значне поліпшення стану настає після лікування біотин по 10 мг / сут.
дефіцит біотинідази (Множинна до а рбоксілазная недостатність, ювенільний форма). Відсутність біотинідази призводить до дефіциту біотину. У дітей в цьому випадку з`являються ознаки та симптоми, схожі з характерними для дефіциту голокарбоксілазсінтетази, але на відміну від останньої симптоматика з`являється пізніше ,, коли дитині вже виповнилося кілька місяців або років. Це пізніше прояв, мабуть, пов`язано зі значною кількістю вільного біотину, що поступає з молоком матері або з їжею. До частих проявів відносяться дерматит, алопеція, атаксія, судоми і імунодефіцит. Можуть приєднуватися епізоди метаболічного ацидозу. Характер органічних кислот в рідинах організму нагадує такий при дефіциті голокарбоксілази. Діти відмінно реагують на лікування біотин (10 мг / добу). Частота захворювання становить 1 на 40 000.
Множинний дефіцит карбоксилаз при: дефіцит харчового біотину. Набутий дефіцит біотину може бути обумовлений парентеральним харчуванням без вітамінних добавок або розвивається у дітей з коротким кишечником, хронічною діареєю, що вигодовуються сумішами з нізкімсодержаніем біотину. Надмірне вживання в їжу сирих, яєць також може призводити до дефіциту біотину, так як авидин яєчного білка пов`язує біотин, в зв`язку з чим він стає недоступним для абсорбції. У дитини в цих випадках, розвиваються дерматит, алопеція і моніліаз.
По-Метілкротоніловая гліцінемія. Цей гліціновие кон`югат метаболіту лейцину був виявлений в сечі дівчинки у віці 4,5 міс, у якій симптоми захворювання нагадували такі при хворобі Верднига - Гоффмана, але яка померла, протягом першого року життя. Невеликі кількості цього продукту екскретувалась з сечею у її батьків і двох братів. У дівчинки була виявлена також екскреція 3-гідроксіізовалеріановой кислоти. На підставі цих даних і неефективності лікування малими дозами біотину припустила дефект активності 3-метілкротоніл-СоА-карбоксилази. Однак у хворої міг бути дефект голокарбоксілазсінтетази.
З-Метілглюкаконітовая ацидурия. Клінічні прояви варіюють від помірно виражених ознак відставання рухового і мовного розвитку до значних неврологічних порушень з елементами самоушкодження. У хворих виводиться велика кількість 3-метілглюкаконітовой кислоти, проміжного метаболіту при розпаді лейцину. Неясно, чи служить метаболічний дефект причиною клінічних, проявів.
метакрилова ацидурия. Цистеїнові кон`югати кислоти метакрилової були виявлені в сечі померлої дитини з множинними структурними, церебральними і пороками розвитку серця. Метакрилова кислота, метаболіт валина, перетворюється в p-гідроксіізомасляную кислоту неферментним шляхом. Як вважають, при цьому захворюванні дефект знаходиться на рівні p-гідроксіізобутіріл-СоА-деацілази і метакрилова кислота, що пов`язується з вільними сульфгідрильними групами, служить тератогенним продуктом.
Дефіцит бета-кетотіолази (А-метілацетоуксусная ацидурия). У нормі при розпаді изолейцина а-метілацетоацетіл-СоА перетворюється в ацетил-СоА і пропіоніл-СоА. Діти, у яких виводиться велика кількість а-метілацетоацетата, а-метілp-гидроксибутирата і гліцинового кон`югату тігліевой кислоти, можуть страждати дефіцитом бета-кетотіолази, що відповідає за ці перетворення. Ці порушення супроводжуються интермиттирующим ацидозом, блювотою, летаргією, комою, які зазвичай обумовлюються интеркуррентной інфекціей- під час таких, епізодів іноді настає смерть. Додаткове введеніеізолейціна з їжею погіршує стан, в той час як зменшення споживання білка до 2 г / кг на добу сприяє полегшенню перебігу захворювання. Рівень амінокислот і пропіонату в крові і сечі не підвищений, відсутній і специфічний запах. У культурі шкірних фібробластів було виявлено дефект окислення изолейцина.
Порушення активності бета-кетотіолази було виявлено у дитини з кетотіческой гліцінеміей і гіперамоніємією, але без ознак мотілмалоновой або пропіонової ацидемії, хоча Клінічні симптоми були тими ж, що і в наведених далі двох випадках-дієта з низьким вмістом білка (1,5 г / кг на добу) сприяла поліпшенню стану.
З-гідрокси-З-метілглутаровая ацидемія. Дефіцит гідроксіметілглутаріл-СоА-ліази, що каталізує термінальні етапи катаболізму лейцину, викликає накопичення З-гідрокси-З-метілглутаровой кислоти в рідинах організму (див. Рис. 7-6). Напади блювоти, гіпоглікемії, гіпотензії, ацидозу і дегідратації можуть швидко приводити до летаргії, атаксії і комі. Симптоми захворювання часто виявляються при інтеркурентних інфекціях, його початок може припадати на перші тижні життя, але може розвинутися і у віці 2 років. Гіперамоніємія, гепатомегалія, порушення функцій печінки можуть дати підстави для помилкового діагнозу синдрому Рея. Відсутня кетоз (див. Рис. 7-7), так як З-гідрокси-З-метілглутаріловая кислота здатна перетворюватися в ацетоуксусную і бета-гідроксимасляної кислоти, а кетонові тіла не можуть утворюватися з будь-якого джерела, так як З-гідрокси- З-метилглутарил-СоА є облігатний проміжний продукт для їх формування (див. рис. 7-6). Велика концентрація 3-гідрокси-3-метілглутаровой кислоти і більш ранніх проміжних метаболітів катаболізму лейцину підтверджує діагноз. Лікування при гострому кризі включає в себе гідратацію і призначення бензоату натрію з метою зменшення гипераммониемии. Заменное переливання крові і перитонеальний діаліз можуть виявитися необхідними при посиленні клінічної симптоматики. При тривалому веденні таких хворих рекомендується обмежити надходження з продуктами харчування білка і жиру
пропіонова ацидемія (Дефіцит пропіоніл-СоА-карбоксилази). Пропіонова кислота - проміжний метаболіт изолейцина, валін, треоніну, метіоніну, жирних кислот з непарним числом атомів вуглецю і холестерину. У нормі вона карбоксіліруется до метилмалоновой кислоти за участю мітохондріального ферменту пропіоніл-СоА-карбоксилази, для якого в якості кофактора потрібно біотин (див. Рис. 7-6).
Клінічні прояви неспецифічні. У більшості хворих симптоми з`являються протягом перших кількох тижнів життя. Порушення харчування, блювота, гіпотензія, летаргія, дегідратація і ознаки ацидозу швидко прогресують до розвитку коми і настання смерті. Судоми відзначаються приблизно у 30% хворих дітей. Якщо дитина переживає перший напад, аналогічні епізоди можуть відзначатися на тлі інтеркурентних інфекцій або після прийому їжі з великим вмістом білка. Рідше дитина привертає увагу лікарів в евязі з розумовою відсталістю, що не супроводжується гострими нападами і кетозом. Виразність клінічних проявів може варіювати у різних членів сім`ї: так, в одній із сімей у брата захворювання було діагностовано у віці 5 років, в той час як у його 13-річної сестри з тим же рівнем дефіциту пропіоніл-СоА-карбоксилази симптоми були відсутні.
лабораторні дані. У хворого виражені ацидоз, кетоз, нейтропенія, тромбоцитопенія, гіпоглікемія. Часто відзначається від помірної до вираженої гипераммониемия, що змушує виключити дефекти в циклі сечовини. Однак у хворих з ферментативними дефектами циклу сечовини зазвичай відсутня ацидоз (див. Рис. 7-1). Гіперглікемія часто виявляється у хворих з пропионовой ацидемією. Підвищення рівня гліцину в плазмі і сечі визначається також при метилмалоновой, ізовалеріанової і а-метілацетоуксусной ацидемії (дефіцит кетотіолази). Узагальнено ці порушення відносяться до кетотіческой гіперглікемії. У хворих з пропионовой ацидемією помітно підвищений рівень пропионовой і метіллімонной кислоти (остання імовірно утворюється за рахунок конденсації пропіоніл-СоА з оксалуксусной кислотою). Виявлення метіллімонной кислоти має особливе значення в діагностиці, так як на відміну від летючої пропіонової кислоти метіллімонная кислота - продукт стабільний, який не руйнується при взятті і транспортуванні проб. У сечі виявляють і інші проміжні метаболіти катаболізму изолейцина, такі як тігліевая кислота, тіглілгліцін і а-метілацетоуксусная кислота.
Пропионовую ацідемія слід диференціювати від дефіциту голокарбоксілазсінтетази (див. Вище). У хворих з пропионовой ацидемією, чутливих до біотину, як виявилося в подальшому, був дефіцит голокарбоксілазсінтетази. У них часті були шкірні прояви і екскреція великої кількості молочної, 3-метілкротоновой і 3-гідроксіізовалеріановой кислот поряд з екскрецією пропіонової кислоти. Дефіцит голокарбоксілазсінтетази коригується при лікуванні біотин, і ліковані хворі зберігають толерантність до практично нормального обсягу білка. Остаточний діагноз пропионовой ацидемії може бути встановлений після дослідження активності відповідних ферментів в лейкоцитах і культурі фібробластів.
Лікування гострих нападів зазвичай складається в проведенні перитонеального або гемодіалізу для видалення аміаку та інших токсичних продуктів. Слід також застосовувати й інші способи посилення виведення аміаку нирками (бензоат та ін.). Необхідно енергійно коригувати дегідратацію і ацидоз. Для мінімізації катаболічного стану необхідно ввести адекватну кількість калорій при мінімальному, кількості білка (0,25-0,5 г / кг на добу) внутрішньовенно або через шлунковий зонд. Незважаючи на те що хворі з істинною пропионовой ацидемією рідко реагують на біотин, його слід призначити по 10 мг / сут в період початкового нападу, а лікування необхідно продовжити до встановлення остаточного діагнозу.
Тривале лікування проводиться на основі низкобелковой дієти (0,5-1,5 г / кг на добу). Потрібне ретельне моніторного спостереження за ростом дитини і біохімічними параметрами. При стресових ситуаціях, які можуть спровокувати гострий напад (наприклад, інфекції), потрібно енергійне і всебічне лікування.
Віддалений прогноз сумнівний. Смерть може наступити в період гострого нападу в будь-якому віці. Можливо нормальне психомоторне розвиток, але у більшості дітей виявляються певні прояви його стійкого відставання.
Частота пропионовой ацидемії з аутосомно-рецесивним успадкуванням невідома. Пренатальний діагноз можливий при дослідженні ферментативної активності культури клітин амніотичної рідини.

Метилмалонова ацидемія. Метилмалонова кислота, структурний ізомер бурштинової кислоти, в нормі утворюється з пропіонової кислоти як частину катаболічного шляху изолейцина, валін, треоніну, метіоніну і жирних кислот з непарним числом атомів вуглецю. Існують два ферменти, що беруть участь у перетворенні метилмалоновой кислоти в бурштинову: метілмалоніл-СоА-рацемази і метілмалоніл-СоА-мутази. Останній фермент використовує в якості коферменту аденозилкобаламін, метаболіт вітаміну В12 (див. Рис. 7-6). Дефіцит мутази або її коферменту призводить до накопичення метилмалоновой кислоти і її попередників в рідинах організму. Дефіцит рацемази до теперішнього часу остаточно неідентифікований. Після потрапляння в клітку вітамін В12, або кобаламін, зазнає ферментативну активацію з перетворенням в два коферменту: аденозилкобаламін і метилкобаламін. Перший являє собою кофермент метілмалоніл-СоА- мутази, а останній - кофермент для реметілірованія гомоцистина в метіонін (див. Рис. 7-4). Розрізняють принаймні шість генетично різних дефектів, які можуть призводити до метилмалоновой ацидемії. Два з них зачіпають білок мутази (апофермент) як такої. Ці дефекти позначають mut °, що означає відсутність ферментативної активності, що вказує на часткове відсутність апофермента мутази. Інші чотири дефекти знаходяться на шляху активації кобаламина і позначаються cbiA, cblB, cblC, cblD- перші два дефекту призводять до дефіциту аденозилкобаламін, в той час як при формах cblC і cblD порушується як синтез аденозилкобаламін, так і метилкобаламина. У хворих з варіантами mut ° і mut-, відзначаються подібні клінічні і лабораторні ознаки. У хворих з формами cblC і cblD менш виражені клінічні прояви, ніж при інших типах, і у них відзначається гомоцистинурія поряд з метилмалоновой ацидемією. Найбільш частий варіант mut0.
Клінічні прояви mut0, mut-, cblA, cblB схожі з такими при пропионовой ацидемії. Однак при метилмалоновой ацидемії значно частіше, ніж при пропионовой, у новонароджених зустрічаються фульмінантні форми, що призводять до вираженого кетозу, ацидозу, гипераммониемии, панцитопенії, комі і летального результату. Тяжкість клінічних проявів варіює, а у деяких хворих симптоматика була відсутня. Їх виявляли за даними скринінгу новонароджених. Ці діти не реагували на лікування вітаміном В12, були толерантні до звичайної дієти, їх розумовий розвиток не відрізнялося від норми: у двох з них було виявлено дефіцит апофермента мутази (варіант mut).
Лабораторні дані включають в себе кетоз, ацидоз, анемію, нейтропенію, тромбоцитопенія), гіперглікемія н велику кількість метилмалоновой кислоти в рідинах організму. У сечі також виявлялися пропионовая кислота і її метаболіти: 3-гідроксіпропіоновая і метіллімонная кислоти.
У хворих з метилмалоновой ацидемією і гомоцистинурія (варіанти cblC і cblD) зазвичай відзначають відставання фізичного і розумового розвитку, судоми, мегалобластична анемія протягом перших кількох місяців життя. У цих дітей концентрація метилмалоновой кислоти в рідинах організму нижче, ніж при інших формах захворювання. Гомоцістінурія також менш виражена, ніж у хворих з дефіцитом цістатіонсінтетази. Зустрічаються особи більш старшого віку з деменцією, миелопатией і порушеннями мови.
У хворих з дефіцитом вітаміну B12 в їжі або відсутністю внутрішнього чинника також виявляється продукція великої кількості метилмалоновой кислоти і гомоцистеїну в додаток до мегалобластична анемії.
Лікування хворих метилмалоновой ацидемією подібно з таким при пропионовой ацидемії (див. Вище), за винятком того, що замість біотину використовують великі дози вітаміну Вх2 (1 мг / добу). Незважаючи на те що більшість хворих з дефіцитом апофермента мутази не реагують на вітамін В12, всіх хворих слід спробувати лікувати ім.
Віддалений прогноз залежить від типу ферментного дефекту. Особливо несприятливий прогноз при дефіциті апофермента мутази (mut ° і mut-).
Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом з поширеністю близько 1:60 000. Пренатальний діагноз можливий при визначенні ферменту мутази в культурі амниотических клітин.