Зокор форте
Зокор форте (Zocor forte)
міжнародна та хімічна назви: cімвастатін- {1S- [1a, 3a, 7b, 8b (2S *, 4S *), 8ab]} - 1, 2, 3, 7, 8, 8а гексагідро-3, 7-диметил-8- [2- ( тетрагидро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2іл) етил] -1-нафтил-2, 2-диметил-бутаноат- кислота масляна, 2, 2-диметил-1, 2, 3, 7, 8, 8а- гексагідро-3, 7-диметил-8- [2- (тетрагідро-4-гідрокси-6-оксо-2Нпіран-2іл) етил] -1-нафтіловий ефір, {1S- [1a, 3a, 7b, 8b (2S * , 4S *), 8ab]};
Основні фізико-хімічні характеристики:
таблетки 40 мг - цегляно-червоного кольору, овальної форми таблетки. З одного боку видавлені напис MSD 749;
Склад. 1 таблетка містить 40 мг симвастатину;
допоміжні речовини: бутилгідроксіанізол, кислота аскорбінова, лактоза, кислота лимонна, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль переджелатінізірованний, магнію стеарат- метилгідроксипропілцелюлоза, гідроксипропілцелюлоза, титану діоксид, тальк;
оболонка таблетки: оксид заліза червоний.
Форма випуску лікарського засобу. Пігулки покриті оболонкою.
Фармакотерапевтична група. Гіполіпідемічний препарат. Код АТС С10АА01.
Фармакологічні властивості.
Фармакодинаміка
Зокор Форте, який є неактивним лактоном, після прийому всередину підлягає гідролізу з утворенням відповідної -гідроксікіслой похідною. Час, що залишився є основний метаболіт і інгібітор 3-гідрокси-3-метилглютарил-коензим А (HMG-CoA) редуктази, ферменту, який каталізує початкову та лімітуючу стадії біосинтезу холестерину. Клінічні дослідження довели високу ефективність Зокора Форте для зниження загального холестерину в плазмі крові (Х), ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), тригліцеридів (ТГ) і ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), а також для підвищення вмісту холестерину ліпопротеїнів високої щільності (ЛПВЩ) у пацієнтів з гетерозиготною сімейною і несімейної формами гіперхолестеринемії, а також змішаною гіперліпідемією у тих випадках, коли підвищений рівень холестерину є фактором ризику і одна лише дієтотерапія недостатня. Помітний ефект досягався через 2 тижні лікування, а максимальний терапевтичний ефект спостерігався на 4-6-й тиждень і утримувався протягом усього часу прийому препарату. З припиненням прийому Зокора Форте рівень загального холестерину повертається, як було показано, до початкового рівня.
Активна форма симвастатину є специфічним інгібітором HMG-CoA-редуктази - ферменту, який каталізує реакцію утворення мевалонової кислоти з HMG-CoA. Оскільки ця реакція є ранньою ланкою в ланцюжках біосинтезу холестерину, лікування Зокором Форте, як очікується, не прісводітьме до накопичення потенційно отруйних стеролів. Крім того, HMG-CoA також швидко метаболізується в зворотному напрямку до ацетил-CoA, який бере участь у багатьох процесах біосинтезу в організмі людини.
Фармакокінетика
За результатами досліджень на тваринах симвастатин після перорального введення з високою селективністю накопичувався в печінці, де його концентрація була істотно вищою, ніж у нецільових тканинах. Симвастатин здебільшого виводиться з кровообігу при першому ж проходженні через печінку, де в основному і відбувається його дія, і в подальшому виводиться з жовчю. Було встановлено, що системного поширення в організмі людини зазнають менш, ніж 5% активної форми симвастатину. 95% від цієї кількості зв`язується з білками плазми.
Ризик розвитку міопатії зростає під дією високих концентрацій в плазмі крові інгібіторів HMG-CoA-редуктази. Сильнодіючі інгібітори 3А4 ізоформи цитохрому р450 (CYP3A4) можуть викликати підвищення концентрації інгібіторів HMG-CoA-редуктази в плазмі крові, що підвищує ризик розвитку міопатії (див. "особливості використання", Міопатія / Рабдоміоліз і "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Симвастатин добре всмоктується і підлягає великої екстракції при першому проходженні через печінку, основному місці дії, з подальшим виведенням еквівалентів препарату з жовчю. Внаслідок цього, надходження активного препарату в загальний кровотік є низьким.
Порівняно зі станом натще, профіль інгібіторів у плазмі не змінюватися при застосуванні симвастатину негайно перед тестовим прийомом їжі.
Вивчення фармакокінетики одноразової та множинних доз симвастатину показало, що після множинної дозування не спостерігалося накопичення препарату. Максимальні концентрації інгібіторів в плазмі досягалися через 1, 3-2, 4 години після прийому дози.
Симвастатин не є інгібітором CYP3A4, і тому не очікується його вплив на рівні в плазмі інших препаратів, які метаболізуються CYP3A4.
Показання для використання.
Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) або високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця
Зокор Форте застосовується у пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (за наявності гіперліпідемії або без неї), наприклад, хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, або пацієнтів з ішемічною хворобою серця. Зокор Форте сприяє:
зниження ризику основних судинних подій (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда, коронарну смертність, інсульт або необхідність виконання операції реваскуляризації), та зниження потреби виконання процедур реваскуляризації периферичних та інших некоронарних судин;
зниження ризику основних коронарних подій (сумарної кількості випадків, що включає нефатальний інфаркт міокарда або коронарну смертність), і зниження потреби виконання процедур коронарної реваскуляризації (включаючи, аортокоронарне шунтування і черезшкірну транслюмінальну коронарну ангіопластику);
зниження ризику розвитку інсульту;
зниження ризику загальної смертності за рахунок зниження смертності в результаті ІХС, а також зниження госпіталізацій внаслідок стенокардії;
Пацієнти з гіперхолестеринемією
Зокор Форте застосовують як доповнення до дієти для зниження підвищеного рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів, аполіпопротеїну B (апо В), а також для підвищення холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, включаючи гетерозиготну сімейну гіперхолестеринемію (гіперліпідемія типу IIa за класифікацією Фредриксона) , або змішаного гіперхолестеринемією (гіперліпідемія типу IIb за класифікацією Фредриксона), коли застосування однієї тільки дієти та інших немедикаментозних методів лікування недостатньо. Таким чином, Зокор Форте знижує порівняння холестерин ЛПНЩ / холестерин ЛПВЩ, порівняння загальний холестерин / холестерин ЛПВЩ.
Зокор Форте показаний для лікування хворих на гіпертригліцеридемію (гіперліпідемія IV типу за класифікацією Фредриксона).
Зокор Форте показаний для лікування пацієнтів з первинною дисбеталіпопротеїнемією (гіперліпідемія III типу за класифікацією Фредриксона).
Зокор Форте також показаний як доповнення до дієти та інших способів лікування хворих на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію для зниження підвищеного загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну B.
Спосіб використання і дози
Добові дози Зокора - від 5 до 80 мг, слід застосовувати один раз на добу, ввечері. Під час добору дози Зокора її зміни слід здійснювати з інтервалами не менше, ніж 4 тижні, до досягнення максимальної добової дози 80 мг, що приймається раз на добу у вечірній години.
Пацієнти з ішемічною хворобою серця (ІХС) або високим ризиком розвитку ішемічної хвороби серця
Стандартна початкова доза Зокора Форте для пацієнтів з високим ризиком розвитку ІХС (у комплексі з гіперліпідемією або без неї), - хворих на цукровий діабет, пацієнтів з інсультом або іншими цереброваскулярними захворюваннями в анамнезі, пацієнтів із захворюваннями периферичних судин, а також для пацієнтів з ішемічною хворобою серця - становить 40 мг на добу одноразово, ввечері. Медикаментозну терапію можна почати одночасно із застосуванням дієти та лікувальної фізкультури.
Пацієнти з гіперхолестеринемією (не належать до названої вище категорії ризику)
До початку лікування препаратом Зокор Форте пацієнту слід призначити стандартну гіпохолестеринову дієту, яка повинна продовжуватися протягом усього курсу лікування.
Зазвичай початкова доза становить 20 мг на добу, яка призначається одноразово, ввечері. Для пацієнтів, яким необхідне значне (більше, ніж на 45%) зниження рівня ЛПНЩ, початкова доза може становити 40 мг один раз на добу, ввечері. Пацієнтам з легкою або помірною гіперхолестеринемією можна призначити Зокор Форте в початковій дозі 10 мг. Добираючись доз, при необхідності, повинен виконуватися способом, викладеним вище (див. Розділ "Спосіб використання і дози, Ішемічна хвороба серця").
Пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією
Виходячи з результатів контрольованого клінічного дослідження, хворим на гомозиготну сімейну гіперхолестеринемію, Зокор Форте рекомендований у дозі 40 мг на добу, що використовується одноразово, ввечері, або 80 мг на добу в 3 прийоми: 20 мг вранці, 20 мг вдень і 40 мг ввечері. Таким пацієнтам Зокор Форте призначають як доповнення до іншого лікування, що знижує рівень холестерину (наприклад, ЛПНЩ плазмаферез) або без іншого лікування, якщо воно недоступне.
СУПУТНЯ ТЕРАПІЯ
Зокор Форте ефективний у вигляді монотерапії, а також у поєднанні з посилюють секрецію жовчних кислот.
Для пацієнтів, які застосовують циклоспорин, гемфіброзил або інші фібрати, або ліпідознижуючі дози ( 1 г / добу) ніацину разом з Зокором Форте, максимальна рекомендована доза препарату Зокор Форте становить 10 мг на добу. Для пацієнтів, які одночасно з препаратом Зокор Форте приймають аміодарон або верапаміл, добова доза Зокора не повинна перевищувати 20 мг (див. Розділи "особливості використання", Підрозділ Міопатія / Рабдоміоліз і "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
Дозування при нирковій недостатності
Оскільки Зокор Форте виводиться нирками в невеликій кількості, немає необхідності зміни дозування для хворих з помірною нирковою недостатністю.
При тяжкій нирковій недостатності (кліренс креатиніну менше 30 мл / хв.), Слід ретельно зважити доцільність призначення препарату в дозах, які перевищують 10 мг на добу. Якщо таке дозування вважається необхідним, слід призначати їх з обережністю.
Побічна дія.
Загалом Зокор Форте добре переноситься.
Під час контрольованих клінічних випробувань, що передували вступу препарату в продаж, більш ніж у 1% випадків спостерігали такі побічні прояви, що розглядались фахівцями як такі, що можливо, ймовірно або напевно були пов`язані із застосуванням препарату: біль в животі, запор, здуття живота . Іншими побічними проявами, що зустрічались в 0,5-0,9% хворих, були астенія та головний біль.
Міопатія спостерігалася рідко.
В ході неконтрольованих клінічних досліджень і після надходження препарату у продаж відмічені такі додаткові побічні прояви: нудота, пронос, шкірні висипання, диспепсія, свербіж, алопеція, запаморочення, судоми, міалгія, панкреатит, парестезії, периферичні нейропатії, блювання та анемія. Зрідка зустрічалися рабдоміоліз і гепатит / жовтяниця. Також рідко зазначалося виражений синдром надчутливості, який проявлявся деякими з таких ознак: набряком, вовчакоподібний синдромом, ревматичного полимиалгии, васкулітом, тромбоцитопенією, еозинофілією, зростанням ШОЕ, артритом, артралгіями, кропив`янкою, світлочутливістю, жаром, припливами крові до обличчя, задишкою і хворобливістю .
Вплив на стан лабораторних показників.
Зрідка повідомлялося про значне і стійке підвищення рівнів сироваткових трансаміназ. Зазначалося зростання рівнів лужної фосфатази і гамма-глютаміл-транспептидази. Відхилення показників функції печінки в цілому були незначними і короткочасними. Є повідомлення про підвищення рівнів сироваткової креатинкінази скелетно-м`язової походження (див. "особливості використання").
Протипоказання.
Гіперчутливість до будь-якої складової частини цього препарату.
Захворювання печінки в гострій стадії або незрозуміле і стійке підвищення рівнів трансаміназ сироватки.
Вагітність і годування груддю (див. Також "особливості використання").
Передозування.
Відомі кілька випадків передозування препарату, при цьому в жодного з хворих не відзначено специфічних симптомів і його наслідків. Максимальна прийнята доза становила 450 мг. У разі передозування слід застосовувати загальноприйняті заходи.
Особливості використання.
Міопатія / Рабдоміоліз
Симвастатин та інші інгібітори HMG-CoA-редуктази іноді можуть викликати міопатію, яка виявляється у вигляді м`язового болю, хворобливості або слабкості, яка супроводжується зростанням креатинкінази (більше, ніж у 10 разів вище верхнього рівня норми). Іноді міопатія проявляється форми рабдоміолізу, з або без гострої ниркової недостатності, вторинної до мікроальбумінаріі. При цьому рідко можуть виникнути фатальні випадки.
Ризик міопатії збільшується через підвищення концентрації в плазмі речовин, що характеризуються переважною дією по відношенню до HMG-CoA-редуктази.
Ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу при терапії симвастатином підвищується внаслідок спільного прийому і деяких інших лікарських препаратів (див. Розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами")
Ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу залежить від дози препарату. У клінічних дослідженнях з адекватним моніторингом, де було забезпечено виключення будь-якої супутньої терапії, частота виникнення міопатії / рабдоміолізу становила приблизно 0,03% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 20 мг на добу, 0,08% серед пацієнтів, що отримували симвастатин в дозі 40 мг на добу і 0, 4% серед пацієнтів, що отримували симвастатин у дозі 80 мг на добу.
ВПЛИВ НА Печінку
Під час клінічних випробувань помітне і стійке підвищення (понад трикратну верхню межу норми (ВМН) рівнів трансаміназ сироватки спостерігали в незначної кількості дорослих хворих, які приймали симвастатин. З припиненням або скасуванням прийому препарату рівень трансаміназ у цих хворих, як правило, поступово повертався до попередніх показників. Згадані зміни не супроводжувалися жовтяницею або іншою клінічною симптоматикою. Прояви надчутливості не відмічені. Деякі з зазначених хворих мали відхилення від норми показників функції печінки ще до початку лікування симвастатином і / або вживали алкоголь в істотній кількості.
Перед початком лікування, а потім - відповідно до клінічних показників всім пацієнтам рекомендується досліджувати функцію печінки. Пацієнти, яким дозу збільшують до 80 мг, підлягають додатковому обстеженню через 3 місяці. Особливу увагу слід приділяти тим хворим, у яких рівні трансаміназ сироватки підвищуються. У них проби слід негайно ж повторити, а в подальшому виконувати частіше. Якщо рівні трансаміназ мають схильність до підвищення, особливо якщо вони зростають понад трикратну верхню межу норми ВМН і є стійкими, прийом препарату слід припинити.
З обережністю Зокор Форте слід призначати хворим, які вживають значні кількості алкоголю і / або мають в анамнезі захворювання печінки. Печінкові захворювання в гострій фазі або незрозуміле підвищення рівнів трансаміназ є протипоказаннями для використання симвастатину.
При лікуванні симвастатином, як і при лікуванні іншими гіполіпідемічними засобами, відзначалося помірне (таке, що не перевищує трикратну верхню межу норми) зростання рівнів трансаміназ. Такого роду відхилення спостерігалися через деякий час після початку прийому симвастатину, часто були скороминучі, не супроводжувалися будь-якими іншими симптомами і не вимагали припинення лікування.
офтальмологічне обстеження
При відсутності будь-якого медикаментозного лікування збільшення площі помутніння кришталика вважається наслідком процесу старіння. Відомі на сьогодні відомості довготривалих клінічних випробувань не вказують на наявність шкідливого впливу симвастатину на кришталик ока людини.
Використання під час вагітності
Зокор Форте протипоказань вагітним жінкам.
Атеросклероз є хронічним процесом, і припинення прийому ліпідознижуючих коштів в період вагітності не повинно значно впливати на результати довготривалого лікування первинної гіперхолестеринемії. Більше того, холестерин та інші продукти циклу біосинтезу холестерину є необхідними складовими для розвитку плоду, в тому числі синтезу стероїдів та клітинних мембран. Оскільки інгібітори редуктази HMG-CoA, такі як Зокор Форте, здатні знижувати синтез холестерину і, можливо, інших продуктів циклу біосинтезу холестерину, призначення Зокора Форте може завдати шкоди плоду.
Є кілька повідомлень про вроджені аномалії у новонароджених, чий матері в період вагітності приймали інгібітори редуктази HMG-CoA (див. "Протипоказання"). Оскільки безпека у вагітних жінок не встановлена і немає явної користі від лікування Зокором Форте в період вагітності, лікування слід негайно припинити після визначення вагітності.
Призначення матерям-годувальницям
Поки залишається невідомим, чи виводиться симвастатин або його метаболіти з молоком матері. Оскільки значна кількість ліків зазнає екскреції з материнським молоком, а також через великий ризик побічних проявів, жінкам, які приймають Зокор Форте, слід утриматися від годування грудьми (див. "Протипоказання").
Використання в педіатрії
Безпека і ефективність використання Зокора Форте у дітей не встановлені. В даний час препарат не рекомендується призначати дітям.
Використання в осіб похилого віку
Ефективність використання симвастатину для лікування хворих віком старше 65 років, які отримували його в період контрольованих клінічних досліджень, що оцінювалась відносно зниження рівнів загального та холестерину ЛПНЩ, виявлялися такий же, як і для популяції в цілому. Збільшення частоти побічних ефектів, які б виявлялися клінічно або лабораторними показниками, не відзначено.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами.
Взаємодія лікарських засобів, які метаболізуються під дією CYP3A4.
Симвастатин метаболізується CYP3A4, однак не має переважної активності по відношенню до цього ферментації з огляду на це, прийом симвастатину не впливає на концентрацію в плазмі лікарських засобів, що метаболізуються під дією CYP3A4. Потужні інгібітори CYP3A4 (див. Нижче) збільшують ризик міопатії за рахунок зниження швидкості елімінації симвастатину. До числа таких препаратів належать ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази нефазодон і циклоспорин (Див. Розділ "Особливості використання, Міопатія / Рабдоміоліз").
Взаємодія з іншими гіполіпідемічними препаратами, здатними спричинити розвиток міопатії.
Ризик міопатії також підвищується при застосуванні таких ліпідознижуючих препаратів, які не є потужними інгібіторами CYP3A4, але можуть викликати міопатію при монотерапії. Такими препаратами є гемфіброзил та інші фібрати, а також ліпідознижуючі дози (= gt; 1 г / день) нікотинової кислоти (ніацину). (Див. Розділ "Особливості використання, Міопатія / Рабдоміоліз").
Заходи стосуються зниження ризику розвитку міопатії / рабдоміолізу.
Слід уникати спільного прийому симвастатину з такими препаратами: ітраконазол, кетоконазол, еритроміцин, кларитроміцин, інгібітори ВІЛ-протеази і нефазодон. Якщо терапію перерахованими препаратами неможливо відмінити, слід припинити на годину курсу лікування цими препаратами прийом симвастатину. Супутньої прийом будь-якого з перерахованих інгібіторів CYP3A4 у терапевтичних дозах повинен бути виключено, якщо переваги від такої комбінованої терапії не перевищуватимуть можливого ризику.
Для пацієнтів, які приймають циклоспорин, або гемфіброзил, або інші фібрати, або ліпідознижуючі дози (= gt; 1 г / день) ніацину (нікотинової кислоти), доза симвастатину не повинна перевищувати 10 мг на добу. Слід уникати спільного призначення симвастатину з фібратами або ніацином, якщо тільки переваги впливу на рівень ліпідів не перевищують ризик від використання таких лікарських комбінацій. Доповнення терапії симвастатином прийомом цих препаратів, як правило, забезпечує незначне додаткове зниження концентрації ЛПНП, однак може бути також досягнуте додаткове зниження рівня ТГ і підвищення концентрації ЛПВЩ.
Дози симвастатину для пацієнтів, що отримували одночасно аміодарон або верапаміл, не повинні перевищувати 20 мг на добу. Одночасне використання симвастатину в дозах понад 20 мг на добу з аміодароном або верапамілом повинно бути виключено, якщо тільки переваги використання такої комбінації не перевищують потенційного ризику розвитку міопатії.
Всі пацієнти, які починають терапію симвастатином, а також пацієнти, яким проводять підвищення дози, повинні бути попереджені про можливе виникнення міопатії і проінструктірованни що до необхідності негайного звернення до лікаря у випадку виникнення будь-яких незрозумілих болів або болючості у м`язах або м`язової слабкості. Терапія симвастатином повинна бути негайно зупинена, якщо міопатія діагностована або хоча б допускається. Наявність перерахованих вище симптомів та / або більш, ніж 10-разове порівняно з верхньою межею нормальних показників підвищення концентрації креатинкінази, підтверджує на наявність міопатії. У більшості випадків після негайної припинення використання симвастатину симптоми міопатії і підвищення рівня креатинкінази зникають. У пацієнтів, що починають використання симвастатину або які переходять на підвищення дози препарату, доцільно проводити періодичне визначення концентрації креатинкінази, однак немає гарантії, що такий моніторинг здатний уникнути розвитку міопатії.
Багато пацієнтів, які перенесли рабдоміоліз під час терапії симвастатином, мали ускладнений анамнез, у тому числі хворіли на ниркову недостатність, як правило, внаслідок цукрового діабету. Такі пацієнти потребують більш ретельного моніторингу. Терапія симвастатином повинна бути короткочасно зупинена у пацієнтів за кілька днів до виконання великих оперативних втручань, а також в післяопераційний період.
Взаємодія з іншими лікарськими препаратами.
Аміодарон і верапаміл: ризик розвитку міопатії збільшується внаслідок спільного прийому аміодарону або верапамілу, однак інші блокатори кальцієвих каналів не роблять такий дії (див. "особливості використання", Міопатія / Рабдоміоліз).
Сік грейпфрута містить один або більше компонентів, які пригнічують CYP3A4 і можуть підвищити вміст в плазмі препаратів, які метаболізуються CYP3A4. Ефект звичайного вживання соку (одна склянка 250 мл в день) є мінімальним (збільшення на 13% активності інгібіторів HMG-CoA-редуктази, виходячи з вимірювання площі під кривою "концентрація-час") І не має клінічного значення. Однак дуже великі обсяги вживання соку (більше 1 літра в день) значно підвищують плазматичний рівень активності інгібіторів HMG-CoA-редуктази під час терапії симвастатином. У зв`язку з цим необхідно уникати вживання соку грейпфрута у великих обсягах (див. Розділ "Особливості використання, Міопатія / Рабдоміоліз ").
Похідні кумаринового ряду.
В ході двох клінічних досліджень, одне з яких проводилось за участю здорових добровольців, а інше - за участю хворих на гіперхолестеринемію, симвастатин в дозі 20-40 мг на добу посілював дію кумаринових антикоагулянтів: протромбіновий час, уявлень у вигляді Стандартного міжнародного коефіцієнта (International Normalized Ratio (INR), виростав від 1, 7 до 1, 8 і від 2, 6 до 3, 4 у добровольців і у хворих відповідно. у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час повинен визначати перед початком лікування симвастатином і досить часто в протягом початкового його періоду з метою переконатися відсутності серйозних відхилень показника протромбінового часу. Як тільки цей показник стабілізується, протромбіновий час можна контролювати з частотою, звичайно рекомендованою при лікуванні антикоагулянтами кумаринового ряду.
При зміні дози або скасування симвастатину слід повторити ту ж процедуру.
У хворих, які не приймали антикоагулянтів, лікування симвастатином не було пов`язано з кровотечами або зміною протромбінового часу.
Терміни та умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі нижче 30С. Не допускати підвищення температури більш 50С.
Термін придатності - 2 роки.
Не можна використовувати препарат після закінчення терміну, зазначеного на упаковці.
