Вінельбін
Вінельбін (Vinelbine)
міжнародна та хімічна назви: вінорельбін- 3, 4-дідегідро-4-дезокси-С-норвінкалейкобластін [R- (R *, R *) - 2, 3-дігідроксібутанедіоат (1: 2) (сіль)]. Молекулярна формула C45H54N4O8 · 2C4H6O6, молекулярна маса - 1079, 12;
Основні фізико-хімічні характеристики: Вінорельбіна тартрат - біло-жовтий або світло-коричневий аморфний порошок, розчинність в дистильованої воді становить gt; 1000 мг / мл;
Склад. 1 мл розчину містить: вінорельбіна тартрату, еквівалентного вінорельбіна - 10 мг.
допоміжні речовини: вода для ін`єкцій.
Форма випуску лікарського засобу. Розчин для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Протипухлинний препарат. Код АТС: L01С А04.
дія ліків. Вінорельбін відрізняється структурно від винбластина і інших лікарських засобів цієї групи катарантенной частиною, яка є місцем структурної модифікації вінорельбіна. Це надає Вінорельбіном високоспецифічні антімітотіческой властивостей і підсилює його ліпофільність. В основному, цитотоксичний ефект виявляється в взаємодії з апаратом мікротрубочок клітини, з яких складається веретено ділення, і призводить до зупинки клітинного циклу в метафази. Існують принаймні два типи точок зв`язування з тубуліном. Зв`язування в точках з високою спорідненістю, їх менша кількість, призводить до переривання процесу складання мікротрубочок. Зв`язування в точках з низькою спорідненістю виникає при високих концентраціях препарату і призводить до розщеплення мікротрубочок на спіральні профіламенти і повного їх руйнування. Дослідження доводять високу специфічність вінорельбіна до микротрубочкам клітин, які знаходяться у фазі мітозу. Вінорельбін майже не проявляє активності (за винятком високих концентрацій) щодо апарату мікротрубочок аксонів та інших класів мікротрубочок, і з цим, можливо, підвищена менша нейротоксичність ніж інших алкалоїдів барвінку.
Фармакокінетика. Вінорельбін застосовується внутрішньовенно. В межах використання терапевтичних доз дозозалежна фармакокінетика не спостерігається. Після внутрішньовенного введення препарату в дозі 30 мг / м2 протягом 15-20 хвилин пікова концентрація в плазмі становить 480-1230 нг / мл і поступово зменшується протягом 2 години. Відбувається значне розподіл препарату в периферичних тканинах. Вінорельбін легко проникає в тканини і має великий об`єм розподілу (Vss = 27-76 л / кг). Найвищі концентрації спостерігаються в печінці, селезінці, нирках, легенях, тимусі, серце і м`язах. Мінімальна розподіл в жирову тканину, кістковий мозок, тканини мозку. Спостерігається значне зв`язування вінорельбіна з тромбоцитами і лімфоцитами. У крові 78% концентрації препарату пов`язано з тромбоцитами. Має місце зв`язування і з альбуміном і -1-ацид-глікопротеїном, таким чином, загальне зв`язування препарату в сироватці крові становить 69-91%. Метаболізм відбувається в печінці. Один з активних метаболітів, діацетил - вінорельбін, має подібну протипухлинну активність і токсичність. Вінорельбін виводиться нирками (16-21%) і з жовчю (34-58%). 2/3 ниркової елімінації спостерігається в перші 24 год. Через повільне виведення вінорельбіна з периферичних тканин термінальний період напіввиведення варіює від 27, 7 до 43, 6 год. 95% вінорельбіна, що виводиться з сечею, становить незмінений препарат.
Показання для використання.
Недрібноклітинний рак легенів
Вінорельбін показаний хворим для амбулаторного лікування недрібноклітинного раку легені, яким не планується хірургічне лікування і / або променева терапія з можливістю лікування або у разі поширення захворювання, як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з недрібноклітинний рак легені IV стадії вінорельбін показаний як монопрепарат або в комбінації з цисплатином.
Пацієнтам з недрібноклітинний рак легені III стадії вінорельбін показаний в комбінації з цисплатином.
Вінельбін (вінорельбін) також застосовується в лікуванні раку молочної залози, лімфогранулематозу (хвороби Ходжкіна), раку яєчника, раку голови і шиї, шийки матки, дрібноклітинного раку легені, нирково-клітинного раку і саркоми Капоші.
Спосіб використання і дози.
Недрібноклітинний рак легенів
як монотерапія неоперабельного недрібноклітинного раку легені IV стадії:
дорослі: 30 мг / м2 внутрішньовенно протягом 6-10 хвилин 1 раз на тиждень.
в комбінації з цисплатином для хіміотерапії неоперабельного недрібноклітинного раку легені III стадії:
дорослі: 30 мг / м2 внутрішньовенно протягом 6-10 хвилин 1 раз на тиждень. в комбінації з цисплатином внутрішньовенно в 1-й і 29-й день і потім кожні 6 тижнів.
Метастатичне рак молочної залози
30 мг / м2 внутрішньовенно протягом 6-10 хвилин 1 раз на тиждень. як монотерапія або в комбінації з іншими протипухлинними препаратами.
Рак яєчників або хвороба Ходжкіна
30 мг / м2 внутрішньовенно протягом 6-10 хвилин 1 раз на тиждень.
Рак голови та шиї
20-25 мг / м2 внутрішньовенно протягом 6-10 хвилин 1 раз на тиждень.
Варіанти дозування
гематологічна токсичність
Кількість нейтрофілів повинна становити принаймні 0, 5x109/ Л перед введенням вінорельбіна. Корекції дози повинно ґрунтуватися на даних вмісту нейтрофілів, отриманих в день лікування.
Якщо вміст нейтрофілів 1,5x109/ Л: вводити 100% дози, тобто 30 мг / м2 .
Якщо вміст нейтрофілів 1, 0-1, 499x109/ Л: вводити 50% дози, тобто 15 мг / м2 .
Якщо вміст нейтрофілів lt; 1, 0x109/ Л: дозу не вводити й уточнити вміст нейтрофілів через 7 днів. Якщо вміст нейтрофілів залишається lt; 1, 0x109/ Л протягом 3 тиж., Необхідно припинити введення вінорельбіна.
У пацієнтів з лихоманкою і / або септичним станом на тлі нейтропенії.
Якщо вміст нейтрофілів 1,5x109/ Л: вводити 75%.
Якщо вміст нейтрофілів 1, 0-1, 499x109/ Л: вводити 37, 5%.
Якщо вміст нейтрофілів lt; 1, 0x109/ Л: якщо терапія вінорельбіном не проводилася протягом понад 3 тижнів. через те, що вміст нейтрофілів залишався lt; 1, 0x109/ Л, терапію вінорельбіном необхідно припинити.
Недостатність функції печінки
У випадках, коли в період лікування вінорельбіном розвивається гіпербілірубінемія, доза вінорельбіна коригується відповідно до показника загального білірубіну.
Загальний білірубін 20 мг / л: вводити 100% дози, тобто 30 мг / м2 .
Загальний білірубін 21-30 мг / л: вводити 50% дози, тобто 15 мг / м2 .
Загальний білірубін gt; 30 мг / л: вводити 25% дози, тобто 7, 5 мг / м2 .
Недостатність функції нирок
Якщо загальний кліренс креатиніну (CrCl) більше 60 мл / хв, корекція дози проводитися. Терапія вінорельбіном не рекомендується пацієнтам з порушенням функції нирок (CrCl 60 мг / хв).
нейротоксичність
У разі розвитку симптомів нейроксічності рекомендується припинити введення вінорельбіна.
Запобіжні заходи в період роботи з препаратом Вінельбд.
Під час роботи з зазначеним препаратом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Персонал, що готує розчини, повинен бути навчений. Готувати розчини для інфузій необхідно в спеціально призначеному для цього приміщенні з додаванням асептичних умов. Необхідно користуватися захисними рукавичками та уникати контакту препарату зі шкірою та слизовими оболонками. У разі потрапляння препарату на слизові оболонки їх необхідно ретельно промити водою, при потраплянні на шкіру - промити водою з милом.
Підготовка до внутрішньовенного введення.
Перед введенням Вінельбін (вінорельбін) розводять в шприці або в флаконі (ведмедика) з розчином для внутрішньовенного введення.
У шприці: розраховану дозу вінорельбіна розводять до концентрації 1,5- 3, 0 мг / мл 0, 9% розчином натрію хлориду для ін`єкцій або 5% розчином глюкози для ін`єкцій.
У флаконі (ведмедика) з розчином для внутрішньовенного введення: розраховану дозу вінорельбіна розводять до концентрації 0, 5 2, 0 мг / мл в 0, 9% розчині натрію хлориду для ін`єкцій, 5% розчині глюкози для ін`єкцій, розчині Рінгера для ін`єкцій ( Ф.США) або розчині Рінгера лактату для ін`єкцій.
Розведений у шприці розчин вводиться через систему для інфузії розчинів протягом 6-10 хв. Після закінчення ін`єкції вінорельбіна рекомендується струменевий ввести як мінімум 75-125 мл вище зазначеного розчину.
Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5 ° С до 30 ° С в шприцах з поліпропілену або ведмедиків з полівінілхлориду.
Побічна дія.
Гематологічна токсичність. Дозолімітирующа токсичність при застосуванні вінорельбіна складається з нейтропенії, анемії і тромбоцитопенії. Нейтропенія спостерігається в 2/3 пацієнтів. Знижені рівні нейтрофілів спостерігається на 7 - 14-й день, нормалізація кількості нейтрофілів виникає на 24-й день.
Незважаючи на досить велику частоту нейтропенії (9, 1% циклів лікування), тільки 7% пацієнтів вимагають госпіталізації через Нейтропенічна пропасниця або документоване інфекційне ускладнення. Частота розвитку епізодів нейтропенії і лейкопенії зменшується в процесі проведення подальшого лікування вінорельбіном. Важке гальмування кісткового мозку не є типовим. Анемія відмічається часто, але помірної вираженості. Такі тромботичні епізоди, як тромбоз легеневої артерії і тромбоз глибоких вен спостерігалися у пацієнтів, які отримували терапію вінорельбіном. Ці ускладнення виникали у тяжко хворих пацієнтів з існуючими факторами ризику розвитку тромбозу.
Шлунково-кишкова токсичність. Нудота помірної або середньої тяжкості виникають в 34% пацієнтів. Через низьку частоту розвитку тяжких нудоти і блювоти терапія антагоністами серотоніну як правило не буде потрібно. Запори відзначається в 29%, описані поодинокі випадки розвитку паралітичної непрохідності. Також спостерігалися обструктивні явища в кишечнику, некроз та / або перфорація.
Нейротоксичність. Нейротоксичність спостерігається в 20% пацієнтів і характеризується помірними периферичними нейропатіями у вигляді парестезії, гипостезии, м`язової слабкості і втрати глибоких сухожильних рефлексів (5%). Слабкість в нижніх кінцівках може спостерігатися після тривалого лікування. Нейротоксичність є зворотний після припинення терапії.
Легкі. Кашель, задишка, бронхоспазм у поєднанні з інтерстиціальними інфільтратами частіше розвиваються в перші хвилини після ін`єкції або через кілька годин пізніше. Повідомлялося про випадки набряку легенів, гострої дихальної недостатності, гострого респіраторного дистрес синдрому дорослих.
алопеція помірного характеру спостерігається в 35% хворих.
Реакції в місці внутрішньовенної ін`єкції у вигляді відчуття болю в місці ін`єкції, венозного болю і тромбофлебіту виникали в 16% пацієнтів в період тривалої внутрішньовенної інфузії. Подібні симптоми спостерігалися в 5-10% в період короткої інфузії (20 хвилин). Повідомлялося про розвиток больового синдрому в руках і ногах.
міалгія, слабкість в м`язах, біль у щелепі спостерігалися в 5% пацієнтів. Ці симптоми пов`язують з нейротоксическими проявами препарату.
екстравазація може призводити до появи відчуття болю, виразки шкіри і некрозу м`яких тканин в місці внутрішньовенної ін`єкції. Про розвиток хімічного флебіту протягом вени проксимально від місця ін`єкції повідомляється в 10% пацієнтів. Виразки на шкірі після екстравазації вінорельбіна можуть виникати у віддаленому періоді. Для попередження розвитку виразки ефективні теплі компреси і гіалуронідаза. У разі екстравазації необхідно припинити інфузію і завершити введення через іншу вену, бажано на іншій кінцівці. Про депігментацію шкіри протягом вени повідомляється в однієї третини пацієнтів.
Інші. Повідомлялося про електролітні порушення, включаючи гіпонатріємію з, або без синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону. Про розвиток синдрому недостатньої секреції антидіуретичного гормону повідомляється в серйозно хворих пацієнтів (lt; 1%).
геморагічний цистит, зростання показників аланін трансамінази (АЛТ) і лужної фосфатази відмічалися дуже рідко. Також повідомляється про алергічні реакції (lt; 2%).
Протипоказання. Вінорельбін протипоказаний хворим з початковою кількістю нейтрофілів менше 1, 0x109/ Л.
Через виражену подразнюючу дію протипоказано інтратекально введення вінорельбіна. Існують повідомлення про фатальні наслідки інтратекального використання алкалоїдів барвника.
Через ризик розвитку важкого некрозу шкіри і м`яких тканин протипоказано внутрішньом`язове і підшкірне введення вінорельбіна.
Вінельбін протипоказаний хворим, у яких спостерігалися реакції гіперчутливості на вінорельбд.
Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали, що вінорельбін має ембріотоксичну і фетотоксіческое дії. Дані щодо безпеки використання препарату Вінельбін вагітними жінками не досліджувалася. При застосуванні препарату в період вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хворий стосуються потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний при вагітності.
Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати настання вагітності. Невідомо, чи виводиться препарат в грудне молоко. З метою запобігання шкідливому впливу на дитину в період лікування препаратом слід припинити годування груддю.
Передозування. Антидоти для використання в разі передозування препарату Вінельбін невідомі. Повідомлялося про випадки передозування в дозах, що в 10 разів перевищують рекомендовані (30 мг / м2). Основним ускладнень передозування є тяжка нейтропенія з ризиком розвитку інфекції, паралітичної непрохідності, стоматиту і езофагіту. Також повідомляється про аплазию кісткового мозку, сепсис і парез. У разі передозування показане проведення загальних підтримуючих заходів із застосуванням, у разі необхідності, переливання крові, факторів росту та антибіотиків.
Особливості використання.
Запобіжні заходи в період роботи з препаратом.
Вінорельбін необхідно застосовувати під керівництвом лікаря, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних препаратів.
При приготуванні і введенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові промити водою.
Пригнічення функції кісткового мозку є токсичним ефектом, що обмежує дозу Вінорельбіну. Під час лікування препаратом необхідно регулярно визначати вміст нейтрофілів перед початком терапії і перед кожним наступним курсом лікування вінорельбіном. Найнижчий рівень нейтрофілів спостерігається на 7-10-й день після введення препарату, а відновлення рівня виникає в наступні 7-14 днів. Терапію слід припинити у разі зниження кількості нейтрофілів до 1, 0x109/ Л.
Через те, що вінорельбін проявляє своє токсичну дію проти швидко зростаючих клітин, використання сарграмостіму (ГМ-КСФ), філграстиму (Г-КСФ) протипоказане на протягом 24 год після введення вінорельбіна.
Необхідно ретельно стежити за появою ознак, нових симптомів нейропатії і погіршення вихідного стану у пацієнтів з історією нейропатії незалежно від її етіології.
Необхідно уникати вакцинації в період хіміотерапії і курсу променевої терапії через субоптимальний рівень відгуку антитіл.
Пацієнти з вітряною віспою і герпетичної інфекцією (herpes zoster, varicella-zoster) в анамнезі належать до групи ризику розвитку генералізованої інфекції.
Стоматологічні процедури мають бути припинені до початку терапії або відкладені до часу відновлення нормальної картини крові.
Ризик кровотечі збільшується у пацієнтів, які одночасно приймають антикоагулянти, нестероїдні протизапальні засоби, інгібітори тромбоцитів, включаючи аспірин, стронцію-89 хлорид, і тромболітичні засоби.
Препарати, що взаємодіють з цитохромом Р-450, такі як макроліди, протигрибкові засоби азольними групи, інгібітори антіретровірасной протеази, ніфедипін, нефазодон, карбамазепін, фенобарбітал, рифампіцин і рифабутин, також можуть порушувати метаболізм вінорельбіна- але, клінічне значення встановлено не було.
Стежити за симптомах легеневої токсичності, особливо у пацієнтів з вихідним порушенням функції дихання.
Повідомлялося про випадки розвитку запорів, паралітичної непрохідності, обструктивних явищ у кишечнику, некроз та / або перфорацію.
Необхідно дотримуватися обережності при призначенні препарату пацієнтам з недостатністю функції печінки або нирок.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Повідомлялося про розвиток важких ускладнень з боку дихальних шляхів при застосуванні вінорельбіна в комбінації з мітоміцином. Терапія ускладнень може зажадати використання кисню, бронходилататорів, кортікостероідов- особливо це стосується пацієнтів з вихідними порушеннями функції дихання.
частота виникнення нейтропенії, вестибулярних ускладнень і ототоксичності значно підвищується при використанні вінорельбіна в комбінації з цисплатином порівняно із застосуванням вінорельбіна як монотерапії.
Одночасне використання коштів, які пригнічують функцію кісткового мозку та імунної системи (інші протипухлинні та імуносупресивні препарати) може посилювати небажані побічні ефекти.
Необхідно приділяти увагу можливому розвитку симптомів нейропатії у пацієнтів, які отримують лікування вінорельбіном в комбінації з паклітакселом.
Використання вінорельбіна у пацієнтів, які раніше отримували або отримують променеву терапію, може викликати зворотну променеву реакцію.
Вінорельбін, можливо, підвищує захоплення клітинами метотрексату в разі, коли препарати застосовуються одночасно. Таким чином, для досягнення терапевтичного ефекту необхідна менша кількість метотрексату.
Вінорельбін збільшує кількість клітин, чутливих до блеомицина через зупинку клітин в метафази.
Одночасне використання живих вірусних вакцин у пацієнтів з скомпрометованим імунним статусом супроводжувалося розвитком серйозних і фатальних інфекцій.
Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ.
Препарат в оригінальній упаковці зберігати при температурі 2 - 8 ° С в захищеному від світла місці.
Чи не заморожувати.
Приготовлені розчини стабільні протягом 24 год при зберіганні в умовах кімнатного освітлення при температурі від 5 ° С до 30 ° С в шприцах з поліпропілену або ведмедиків з полівінілхлориду.
При збереженні флаконів відповідно до рекомендацій препарат зберігає стабільність протягом 2 років.
