Мутаміцин
МУТАМІЦИН (Mutamycin)
міжнародна та хімічна назви: мітоміцін- 6-аміно-1, 1a, 2, 8, 8a, 8b-гексагідро-8- (гідроксиметил) -8а-метокси-5-метілазіріно [2 `, 3`: 3, 4] піроло [1, 2 a] індол-4, 7-діон карбонат (ефір);
Основні фізико-хімічні характеристики: Синьо-фіолетовий, фіолетовий або сірий легкий порошок або конденсовані маси порошку, що не містять помітних сторонніх прімесей- речовини термостабильна з високою температурою плавлення, легко розчиняється в органічних растворітелях- розчин має бути таким же прозорим, як і растворітель- мітоміцін включає не менше 970 мкг C15H18N4O5 в 1 мг;
Склад. один флакон Мутоміціна включає 5 мг, 20 мг або 40 мг мітоміцину;
допоміжні речовини: манітол - 10 мг, 40 мг або 80 мг відповідно кожному дозі діючої речовини.
Форма випуску лікарського засобу. Порошок для приготування розчину для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антибіотик, який має протипухлинну дію.
Код ATC L01D C03.
дія ліків.
Фармакодинаміка
Мутоміцін (мітоміцін) є антибіотиком, виділеним з бульонной культури Streptomyces caespitosus, який має протипухлинну дію. Мутоміцін селективно пригнічує синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Концентрація гуаніну і цитозину в ДНК корелює з частотою утворення поперечних зв`язків під дією цього препарату. У високих концентраціях препарат також знижує кількість РНК в клітині і пригнічує синтез білка.
Фармакокінетика.
При внутрішньовенному введенні Мутоміцін швидко виводиться з плазми крові. При болюсноговведення 30 мг концентрація препарату в плазмі знижується на 50% за 17 хвилин. Після введення 30 мг, 20 мг або 10 мг препарату внутрішньовенно максимальні концентрації препарату в сироватці представляють 2, 4 мкг / мл, 1, 7 мкг / мл, і 0, 52 мкг / мл відповідно. Кліренс препарату визначається переважно ступенем його метаболізму в печінці, однак препарат метаболізується і іншими тканинами. Швидкість кліренсу обернено пропорційно максимальної концентрації препарату в сироватці (вважається, це пов`язано з тим, що насичуючи концентрації пригнічують механізми, які призводять до його розкладання).
Приблизно 10% введеного препарату виводиться в незміненому стані з сечею. Оскільки метаболічні шляхи насичується при досить низьких дозах препарату, відсоток речовини, що виводиться з сечею, підвищується в разі зростання дози.
У дітей екскреція введеного внутрішньовенно препарату відбувається за такими ж законами.
Показання до застосування. Мутоміцін ефективний при лікуванні метастатичного аденокарциноми шлунка або підшлункової залози, раку сечового міхура, молочної залози, легені, вульви, передміхурової залози, товстої кишки. Препарат рекомендується як для монотерапії, так і в комбінації з іншими високоефективними хіміопрепаратами, а також для паліативної лікування в разі відсутності позитивного результату при лікуванні засобами, що застосовувалися раніше.
Спосіб застосування та дози. Дотримуватися запобіжних заходів в період роботи з протипухлинними препаратами. Обережно: цитотоксический агент!
Мутоміцін призначають для внутрішньовенного і внутреннепузирёвого введення. Уникати потрапляння в м`язові тканини!
За умови повного відновлення гематологічних показників після попередньої хіміотерапії застосовують одну з вказаних схем введення препарату. У зв`язку з кумулятивним мієлосупресією варто проводити повну оцінку стану хворого після кожного проведеного курсу і знижувати дозу препарату, якщо у хворого спостерігаються будь-які прояви токсичності. При застосуванні препарату в дозах, які перевищують 20 мг / м2, переважаючой ефективності відзначено не було, а прояви токсичності зростали.
Дозові режими.
20 мг / м2 внутрішньовенно 1 раз на 4-6 тижнів.
8-10 мг / м2 внутрішньовенно в 1-й і 8-й день кожні 4-5 тижнів.
2 мг / м2 внутрішньовенно з 1-го по 5-й день, 2 дні перерва, а потім з 8-го по 12-й день, тобто 10 введень протягом 2 тижнів, з повторенням через 4 тижні.
Внутреннепузирёво вводять від 20 мг до 60 мг, застосовуючи 20-40 мл стерильного водного розчину кожну тиждень-8 доз.
При подальшому введенні препарату для коригування доз рекомендована наступна схема:
| Мінімальні показники крові після введеної дози | Наступна доза препарату у відсотках від попередньої дози | |
| лейкоцити більше 4x109/ л | тромбоцити більше 100x109/ л | 100% |
| 3-3, 9x109/ л | 75-99, 9x109/ л | 100% |
| 2-2, 9x109/ л | 25-74, 9x109/ л | 70% |
| менш 2x109/ л | менш 25x109/ л | 50% |
Не вводити препарат повторно, поки рівень лейкоцитів не повернеться до 4x109/ Л, а тромбоцитів - до 100x109/ Л.
У разі застосування препарату Мутоміцін в комбінації з іншими мієлосупресантом його дозу необхідно відповідно скоригувати.
Приготування розчину. Концентрація флакона розчиняють у стерильній воді для ін`єкцій, як зазначено нижче, струшують до розчинення:
| Флакон, який включає митомицина | кількість розчинника |
| 5 мг | 10 мл |
| 20 мг | 40 мл |
| 40 мг | 80 мл |
Якщо препарат відразу не розчиняється, флакон з розчином залишають при кімнатній температурі до повного розчинення препарату.
Побічна дія.
Токсичність відносно кісткового мозку спостерігається найчастіше і відноситься до найбільш серйозних проявів токсичності. Вона відзначена в 605 хворих з 937 (64, 4%). Тромбоцитопенія і / або лейкопенія можуть виникнути в будь-який момент протягом 8 тижнів від початку лікування-середній період розвитку становить 4 тижні. Відновлення нормальних показників відзначалося через 10 тижнів після припинення лікування препаратом. Мутоміцін викликає кумулятивну миелосупрессию.
Шкірні покриви і слизові оболонки. Випадки токсичної дії препарату на шкірні покриви і слизові оболонки відзначені приблизно в 4% хворих, що застосовували Мутоміцін. Зазначалося розвиток підшкірних інфільтратів в місці ін`єкції, стоматиту і зворотному алопеції. Шкірний висип зазначалося рідко. При екстравазації зазначалося некроз і відшарування тканин.
Токсичність відносно нирок. У 2% хворих відзначалося підвищення рівня креатиніну в сироватці. Не виявлено кореляція між повним введеною дозою або тривалістю терапії і ступенем порушення функції нирок.
Токсичність відносно легкі відзначається рідко. Задишка, непродуктивний кашель і радіоізотопні дослідження легеневих інфільтратів можуть свідчити про легеневу токсичність, яка викликана препаратом. Якщо виключені всі інші причини розвитку токсичності, необхідно припинити застосування препарату і призначити лікування кортикостероїдами. Декілька випадків гострого респіраторного дистрес-синдрому дорослих відзначені у хворих, що отримували Мутоміцін в комбінації з іншими хіміопрепаратами і диха перед операцією сумішшю, що включає більше 50% кисню.
Гемолітичний уремічний синдром (ГУС). Це ускладнення хіміотерапії, який представляє собою переважно мікроангіопатичною гемолітичною анемію (гематокрит не більше 25%), тромбоцитопенія (lt; 100x109/ Л) і необоротну ниркову недостатність. Воно відзначено у хворих в разі парентерального введення препарату Мутоміцін. Мікроангіопатичною гемоліз із зруйнованими еритроцитами в мазках периферичної крові відзначено у хворих з синдромом ГУС. До інших більш рідкісних ускладнень відносяться: набряк легенів, неврологічні порушення і артеріальна гіпертензія. Загострення симптомів, які супроводжують ГУС, відзначене у деяких хворих при трансфузии компонентів крові. Зазначений синдром може розвиватися на будь-якому етапи лікування препаратом Мутоміцін, що застосовується парентерально у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитостатиками. Розвиток симптому відзначено при застосуванні загальних доз, які перевищують 60 мг препарату. Тому в разі застосування препарату в дозах більше 60 мг необхідно стежити за станом хворих з метою запобігання розвитку безпричинно анемії з залишками зруйнованих еритроцитів в мазках периферичної крові, тромбоцитопенії і зниження функції нирок.
Інші побічні ефекти: Лихоманка, анорексія, нудота і блювота.
Протипоказання. Мутоміцін протипоказаний хворим, у яких в минулому в період прийому цього препарату відзначалася гіпертензія або непереносимість. Мутоміцін протипоказаний хворим з тромбоцитопенією, порушеним осадженням крові або підвищеною кровоточивістю, що не пов`язана з прийомом препарату.
Передозування.
Специфічну протиотруту щодо мітоміцину не відома. Лікування передозування повинно включати загальні підтримуючі засоби для проведення хворого через період можливої токсичності.
Особливості використання.
попередження: Мутоміцін повинен застосовуватися під наглядом лікаря, який має досвід роботи з протипухлинними препаратами. Спостереження за станом хворого необхідно вести в період і після лікування препаратом.
Використання препарату Мутоміцін нерідко призводить до виникнення тромбоцитопенії, анемії і лейкопенії.
Кумулятивне токсичність звичайно відзначається з 4-го тижня лікування препаратом. Тому в період лікування препаратом Мутоміцін і, як мінімум, через 8 тижнів після його закінчення необхідно періодично проводити аналіз вмісту тромбоцитів і лейкоцитів, з`ясування загальної формули крові і рівня гемоглобіну.
Не слід повторно застосовувати препарат, якщо рівень тромбоцитів менш 100x109/ Л і / або рівень лейкоцитів менше 4x109/ Л.
При парентеральному введенні у хворих іноді розвивається гемолітичний уремічний синдром (ГУС), яка супроводжується переважно гемолитическим анемією з мікроангіопатіями, тромбоцитопенією і нирковою недостатністю. Розвиток цього синдрому можливий на будь-якому етапи лікування препаратом Мутоміцін як при монотерапії, так і в комбінації з іншими цитостатичними препаратами. Однак більша частина випадків ГУС виникало при введенні препарату в дозах 60 мг і вищих. Переливання компонентів крові може загострити симптоми, які супроводжують цей синдром.
Хворим з порушенням функції нирок препарат необхідно застосовувати з обережністю.
Вагітність і лактація. Дослідження на тваринах показали тератогенна дія препарату на плід. Вплив препарату Мутоміцін на репродуктивну функцію не вивчений. Невідомо, чи переходити препарат у жіноче молоко, тому годування дитини грудьми варто припинити.
Токсикологічні дослідження на тваринах. Дослідження на тваринах показали, що Мутоміцін має канцерогенну дію. При дозах, приблизно рівних тим, які рекомендуються до використання в клініці хвороб людини, препарат призводить до більш ніж 100% зростання частоти пухлин в самців щурів лінії Sprague-Dawley і до більш ніж 50% зростання частоти пухлин в самок мишей Swiss.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При попередньому або одночасному з препаратом Мутоміцін введенні хворим алкалоїдів барвінку рожевого (Vinca) відзначали розвиток задишки і бронхоспазму. Початок гострого респіраторного дистрес-синдрому виникав через період часу від кілька хвилин до декілька годин після введення алкалоїду барвінку рожевого. Загальна кількість отриманих доз того чи іншого препарату суттєво відрізнялася. Симптоматичне поліпшення відзначалося при призначенні бронходилататорів, стероїдних препаратів і / або кисневої терапії. Необхідно також ретельно контролювати баланс рідини в організмі, не піддаючи таких хворих надмірній гідратації.
Умови та термін зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці, при температурі. 15-25 ° C в захищеному від світла місці.
Приготовлені для внутрішньовенного введення розчини з концентрацією препарату 0, 5 мг / мл стабільні протягом 7 днів при кімнатній температурі (15-25 ° С) в захищеному від світла місці або протягом 14 днів при зберіганні в холодильнику.
У разі розведення розчинів для внутрішньовенного введення до концентрацій препарату 20-40 мкг / мл їх стабільність при кімнатній температурі становить:
| Розчини для в / в введення | стабільність |
| Декстроза 5% для ін`єкцій | 3:00 |
| Розчин натрію хлориду 0, 9% для ін`єкцій | 12:00 |
| Лактат натрію для ін`єкцій | 24 години |
Розчин препарату Мутоміцін 5-15 мг і гепарину 1000-10000 одиниць в 30 мл 0, 9% натрію хлориду для ін`єкцій при кімнатній температурі стабільний протягом 48 годин.
Термін придатності 3 роки.
