Метотрексат "ебеве"
метотрексат "Ебеве" (Methotrexat "EBEWE")
Загальна характеристика:
міжнародна та хімічна назви: methotrexate- 4-аміно-N10-метілптеройлглутамінова кислота;
Основні фізико-хімічні характеристики: Метотрексат "Ебеве" 2, 5 мг: плоско циліндричні таблетки з фаскою світло-жовтого кольору, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до помаранчевого кольору;
метотрексат "Ебеве" 5 мг: круглі двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до помаранчевого кольору;
метотрексат "Ебеве" 10 мг: капсулоподібні двоопуклі таблетки світло-жовтого кольору з рискою для поділу з одного боку, допускається наявність білуватих вкраплень допоміжних речовин або вкраплень метотрексату від жовтого до помаранчевого кольору;
склад 1 таблетка містить 2, 5 мг, 5 мг або 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: Лактоза, крохмаль кукурудзяний, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат, кремнію діоксид колоїдний.
Форма випуску. Таблетки.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.
дія ліків. Фармакодинаміка. Метотрексат - похідне фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє в період S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолат до тетрагідрофолат, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуя тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидше ніж нормальна, метотрексат може порушувати їх розвиток, не приносячи незворотного шкоди нормальним тканинам.
Механізм дії метотрексату при ревматоїдному артриті невідомий, можливо, він впливає на імунні функції.
при псоріазі швидкість реплікації епітеліальних клітин у шкірі набагато вище ніж нормальна. Ця різниця в швидкості проліферації є підгрунтям для використання метотрексату для контролю псоріатичного процесу.
Фармакокінетика. Після перорального прийому метотрексату "Ебеве" в таблетках (2? 2, 5 мг) препарат швидко абсорбується (Tmax = 0, 83 годину). Середня максимальна концентрація метотрексату в сироватці крові становить 170 нг / мл.
Метотрексат конкурує з відновленими фолатами за носії активної транспортної системи, яка здійснює перенесення речовин через клітинні мембрани. При концентраціях метотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату в клітини. Приблизно 50% метотрексату зв`язується з білками плазми крові.
Після перорального застосування метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар`єр в терапевтичних кількостях.
Метотрексат оборотно зв`язується з плевральним ексудатом і асцитической рідиною, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.
Основними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат, 2, 4-діаміно-N-метілптеройнова кислота (DAMPA) і поліглютамату метотрексату. 7-гідроксиметотрексат продукується печінковою альдегідоксидазою. Хоча 7гідроксіметотрексат має в 200 разів слабкіше спорідненість з дигідрофолатредуктази, він може мати важливу роль в процесах клітинного захоплення метотрексату, Поліглютамація і пригнічення синтезу ДНК. 2, 4-діаміно-N-метілптеройнова кислота (DAMPA) продукується ентеральної бактеріальної Карбоксипептидаза. Поліглютамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції частини, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату чи не знаходиться в рівновазі з позаклітинної. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за фермент поліглутамілсінтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексату призводить до інтенсифікації синтезу поліглютамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.
Термінальний період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичну терапію низькими дозами препарату (lt; 30 мг / м2). Метотрексат екскретується переважно нирками (кількість виведеного з сечею метотрексату залежить від дози і шляху введення). З жовчю виводиться менше ніж 10% дози. Існують припущення стосуються ентерогепатічной рециркуляції метотрексату.
Показання до застосування.
Гостра лімфоцитарна лейкемія (підтримуюча терапія).
активний ревматоїдний артрит у дорослих.
Поширений хронічний псоріаз, особливо в старих людей та інвалідів, у разі неефективності традиційної терапії.
Спосіб використання і дози.
Таблетки ковтають не розжовуючи, за годину до або через 1, 5-2 години після їжі.
Гостра лімфоцитарна лейкемія. Метотрексат можна приймати перорально в дозах до 30 мг / м2. Вищі дози слід вводити парентерально. Для підтримуючого лікування гострої лимфоцитарной лейкемії у дітей метотрексат застосовується перорально в дозі 20 мг / м2 один раз в тиждень і, крім того, вводиться внутрішньовенно і інтратекально для профілактики ураження ЦНС.
Псоріаз. Рекомендована початкова доза - 7, 5 мг на тиждень одноразово або у вигляді розділених доз (2, 5 мг ´- 3 з інтервалами 12 годин).
Ревматоїдний артрит. Початкова доза - 7, 5 мг один раз на тиждень.
І при псоріазі, і при ревмтоідному артриті терапевтичний ефект звичайно відмічається вже через 6 тижнів, після чого стан пацієнтів продовжує поліпшуватися ще 12 і більше тижнів. Якщо через 6-8 тижнів терапії ознак поліпшення, а також ознак токсичних ефектів немає, дози можна поступово збільшувати на 2, 5 мг на тиждень.
Зазвичай оптимальна тижнева доза знаходиться в межах 7, 5-16 мг, але вона не повинна перевищувати 20 мг. Якщо ефекту немає після 8 тижнів лікування у максимальній дозі, метотрексат має бути скасовано. Після досягнення терапевтичного ефекту дози препарату мають бути знижені до найнижчого можливого рівня.
Оптимальна тривалість терапії метотрексатом поки що не визначена, однак попередні відомості свідчать про збереження початкового ефекту як мінімум протягом 2 років у разі прийому підтримуючих доз. Після припинення лікування метотрексатом симптоми хвороби можуть повернутися через 3-6 тижнів.
Побічна дія. Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові порушення. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка стомлюваність, пропасниця, запаморочення, втрата лібідо / імпотенція і зниження опору інфекціям. В цілому, частота та інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.
Побічні явища можна класифікувати таким чином:
Поширені (gt; 1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення
гематологічні Лейкопенія
Гастроентерологічні Нудота, блювота, стоматит, діарея, анорексія
дерматологічні Алупці
Печінкові Значне підвищення рівнів печінкових ферментів
Інші Активізація супутніх інфекційних процесів
Менш поширені Гематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія
Дерматологічні Сверблячка, кропив`янка
Легеневі Легеневий фіброз, пневмоніт
Урогенітальні Вагінальні виразки
Поодинокі випадки Загального характеру Імпотенція
(Lt; 1/1000) ЦНС Депресія, сплутаність свідомості
Інші Знижені лібідо, оперізувальний лишай
Дерматологічні ефекти. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив`янка, світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхімоз, телеангіектазії, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі у хворих на псоріаз, а також про "феномен повернення" у хворих з ураженнями шкіри, викликаними іонізуючим або сонячною радіацією.
Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і епідермальний некроліз.
Система кровотворення. Придушення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі і тромбоцитопенія і анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.
Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.
Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливо значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальними наслідками.
Урогенитальная система. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.
Дихальна система.Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який часто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального використання метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу.
При лікуванні ревматоїдного артриту метотрексат в будь-який момент може спричинити потенційно серйозні легеневі захворювання. При появі симптомів побічної дії на органи дихання (особливо сухого, непродуктивного кашлю) може бути доцільним призупинити терапію і ретельно перевірити стан хворого.
Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, неясність зору. При терапії низькими дозами метотрексату іноді також відзначається невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, перепади настрою і незвичні відчуття в зоні черепу.
Відео: Ревматоїдний артрит
Є повідомлення про можливий зв`язків між лікуванням метотрексатом і остеопорозом, аномальною (звичайно "мегалобластной") Морфологія еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також миттєвої смертю.
Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність.
Експерименти показали, що метотрексат може викликати хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти є транзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатом збільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може знижувати фертильність, викликати олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії.
Крім того, метотрексат є Ембріотоксичність, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.
Протипоказання.
Вагітність і лактація.
Значні порушення функції печінки, в тому числі фіброз, цироз, гепатит.
Значні порушення функції нирок.
Відео: Popular Videos - Methotrexate & Arthritis
Патологічні зміни крові, в тому числі гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
Активні інфекційні захворювання, СНІД.
Гіперчутливість до метотрексату.
Поганий загальний стан здоров`я.
Передозування.
Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом`язово і внутрішньовенно (шляхом ін`єкції та інфузій). У разі випадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, що дорівнює або вищої за дозу метотрексату. Потім вводяться ще кілька доз, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижче за 10-7 моль. У разі передозування метотрексату також можуть статися необхідними переливання крові та гемодіаліз.
Особливості використання.
Лікування метотрексатом має виконуватися під наглядом кваліфікованих лікарів-онкологів, дерматологів або ревматологів, які мають досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю в разі гальмування функції кісткового мозку, ниркової недостатності, виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.
При наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом вони мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.
При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікування метотрексатом має бути призупинено. У разі продовження терапії можливі геморагічний ентерит і перфорація кишечнику, який є загрозою для життя пацієнта.
Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок і печінки, визначити кількість формених елементів крові і порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуються метотрексатом, повинні перебувати під ретельним наглядом, щоб при появі ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно провести необхідних заходів.
Під час лікування метотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначити концентрацію метотрексату в плазмі.
Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть проявлятися через відсутність істотних змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.
Коли доцільно виконувати біопсію печінки у пацієнтів з ревматоїдним артритом (після досягнення якого кумулятивного дози або після якого тривалості терапії), поки що не визначено.
У літературних джерелах описані випадки плевролёгочних поразок у пацієнтів з ревматоїдним артритом. Лікарі повинні звертати особливу увагу на симптоми побічної дії метотрексату на дихальну систему і рекомендувати пацієнтам негайно звертатися до лікаря у разі кашлю або задишки.
Метотрексат може відразу спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно припинена і призначено відповідне підтримуючу терапію.
Вагітність і лактація
Експерименти виявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не перевищує можливий ризик. Якщо метотрексат призначається в період вагітності або якщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати стосуються можливої шкоди для плоду.
Метотрексат виводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікування метотрексатом має бути призупинено.
Якщо один з партнерів приймає метотрексат, обидва партнери повинні користуватися контрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і як мінімум три місяці після закінчення терапії.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Залежно від індивідуальної чутливості, препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Препарат має певну імуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатом імунна відповідь може бути слабшим. Крім того, використання живих вакцин може викликати важкі антигенні реакції.
Пов`язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїн, тетрациклінами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв`язаного метотрексату можуть посиляться токсичні ефекти.
Метотрексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. В результаті концентрація препарату в плазмі може збільшуватися.
У разі одночасного використання з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.
Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглютамату метотрексату.
Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів і не вживати алкоголю.
Вітамінні комплекси і препарати заліза, які містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.
Нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.
В поодиноких випадках використання антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) під час терапії метотрексатом може викликати гостру панцитопению.
При одночасному застосуванні етретіната і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі не вище 25 ° C в темному, недоступному для дітей місці.
Термін придатності - 3 роки.
