Метотрексат "ебеве" розчин
метотрексат "Ебеве" розчин для ін`єкцій (Solutio Methotrexat "EBEWE" pro injectionibus)
Загальна характеристика:
міжнародна назва: метотрексат;
Основні фізико-хімічні характеристики: Прозорий, жовтий розчин;
Склад. 1 мл розчину містить 10 мг метотрексату;
допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін`єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти. Код АТС L01BA01.
дія ліків.
Фармакодинаміка. Метотрексат, похідна фолієвої кислоти, належить до цитотоксичних засобів класу антиметаболітів. Він діє в період S-фази клітинного циклу і конкурентно пригнічує фермент дигідрофолатредуктазу, запобігаючи відновленню дигідрофолат до тетрагідрофолату, який є необхідним для синтезу ДНК та реплікації клітин. Активно проліферуя тканини, такі як злоякісні утворення, кістковий мозок, фетальні клітини, слизова оболонка кишечнику, клітини сечового міхура, зазвичай більш чутливі до метотрексату. Коли проліферація злоякісних тканин швидше ніж нормальна, метотрексат може порушувати їх розвиток, не приносячи незворотного шкоди нормальним тканинам.
Фармакокінетика. При парентеральному введенні метотрексат звичайно повністю абсорбується. Максимальні концентрації цього препарату в сироватці крові після внутрішньом`язового введення спостерігаються через 30-60 хвилин. Після внутрішньовенного введення початковий обсяг розподілу становить приблизно 0, 18 л / кг (18% від маси тіла), а однакове обсяг розподілу - 0, 4-0, 8 л / кг (40-80% від маси тіла). Метотрексат конкурує з відновленими фолатами за носії активної транспортної системи, яка здійснює перенесення речовин через клітинні мембрани. При концентраціях метотрексату в сироватці крові понад 100 мкмоль пасивна дифузія стає головним механізмом надходження метотрексату в клітини. Приблизно 50% метотрексату зв`язується з білками плазми крові.
Після парентерального використання метотрексат не перетинає гематоенцефалічний бар`єр в терапевтичних кількостях. Високі концентрації цього препарату в спинномозковій рідині можуть бути досягти тільки при інтратекальному введенні.
Метотрексат оборотно зв`язується з білками плеврального ексудату і асцітічной рідини, внаслідок чого період його виведення з організму значно збільшується.
Основними метаболітами метотрексату є 7-гідроксиметотрексат, 2, 4-діаміно-N-метілптеройнова кислота (DAMPA) і поліглютамату метотрексату.
7-гідроксиметотрексат утворюється за участю печінкової альдегідоксидази (особливо після інфузій метотрексату у високих дозах). Хоча 7-гідроксиметотрексат має в 200 разів слабкіше спорідненість з дигідрофолатредуктази, він може мати важливу роль в процесах клітинного захоплення метотрексату, Поліглютамація і пригнічення синтезу ДНК.
2, 4-діаміно-N-метілптеройнова кислота (DAMPA) утворюється за участю ентеральної бактеріальної карбоксипептидази. Із загальної кількості метаболітів, що виводяться із сечею після внутрішньовенного введення метотрексату, DAMPA становить лише 6%.
Поліглютамація метотрексату є наслідком внутрішньоклітинної акумуляції частини, коли внутрішньоклітинна концентрація метотрексату чи не знаходиться в рівновазі з позаклітинної. Оскільки метотрексат і природні фолати конкурують за фермент поліглутамілсінтетазу, високий рівень внутрішньоклітинного метотрексату призводить до інтенсифікації синтезу поліглютамату метотрексату і посиленню цитотоксичної дії препарату.
Термінальний період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин у пацієнтів, які лікуються від псоріазу, ревматоїдного артриту або отримують антинеопластичну терапію низькими дозами препарату (lt; 30 мг / м2). У пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, тривалість термінального періоду напіввиведення становить 8-15 годин. Метотрексат екскретується переважно нирками (кількість виведеного з сечею метотрексату залежить від дози і шляху введення). Після внутрішньовенного введення з сечею протягом 24 годин виводиться 80-90% дози у вигляді незмінного метотрексату. З жовчю виводиться менше 10% дози. Існують припущення стосуються ентерогепатічной рециркуляції метотрексату.
Показання для використання.
Злоякісні захворювання, в тому числі гостра лімфоцитарна лейкемія, неходжконская лімфома, рак молочної залози, хоріокарцінома.
Спосіб використання і дози.
Дорослим і дітям метотрексат може вводиться внутрішньом`язово, внутрішньовенно (шляхом ін`єкцій або інфузій), внутреартеріально, інтратекально та інтравентрикулярно. Дози розраховуються виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, за винятком інтратекального та інтравентрикулярного використання, коли максимальна рекомендована доза становить 15 мг, а максимальна концентрація - 5 мг / мл. У разі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дози препарату необхідно знижувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг) звичайно вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 годин. Частина дози може бути введена шляхом початкової швидкої внутрішньовенної ін`єкції.
Метотрексат застосовується у вигляді монотерапії або в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами. Дози і схеми лікування метотрексатом суттєво відрізняються в залежності від виду захворювання. При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг / м2) призначається фолінат кальцію для захисту нормальних клітин від токсичної дії препарату. Дози фолінату кальцію визначаються залежно від дози метотрексату. Зазвичай протягом 12-24 годин вводиться до 150 мг фолінату кальцію у вигляді кількох доз (шляхом внутрішньом`язових ін`єкцій, внутрішньовенних ін`єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мг внутрішньом`язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 годин на протягом 48 годин. Захисне терапія фолінатом кальцію звичайно починається через 8-24 години від початку вливання метотрексату. При лікуванні нижче дозами метотрексату (до 100 мг) може бути досить приймати по 1 капсулі (15 мг) фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 годин.
Нижче наведені деякі приклади схем лікування метотрексатом.
лейкемія:
Відео: Лома Люкс Псоріасіс розчин лікування псоріазу в комплексі
3, 3 мг / м2 в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень протягом 4-6 тижнів.
2, 5 мг / кг кожні два тижні.
30 мг / м2 на тиждень (підтримуюча терапія).
Високі дози 1-12 г / м2 (Шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю 1-6 годин) з інтервалами 1-3 тижні.
20 мг / м2 в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз в тиждень.
Неходжконская лімфома:
500-2000 мг / м2 в комбінації з іншими цитостатиками 1 раз на тиждень або 1 раз на 3 тижні.
7500 мг / м2 внутрішньовенно 1 раз на тиждень.
Рак молочної залози:
40 мг / м2 внутрішньовенно в комбінації з іншими цитостатиками в перший день, перший і третій день або перший і восьмий день курсу, або 3 рази на годину.
хоріокарцинома:
15-30 мг в день протягом 5 днів, повторюючи курс через тиждень і більше.
Інструкції медичному персоналу
метотрексат "Ебеве" не включає антимікробних компонентів, тому незастосування розчини повинні знищуватися.
Інфузійні розчини є стабільними протягом 24 годин у разі розведення 0, 9% розчином натрію хлориду, розчином глюкози або розчином глюкози в розчині натрію хлориду.
Інші препарати не слід змішувати з Метотрексатом "Ебеве" в одному інфузійному розчині.
При роботі з Метотрексатом "Ебеве", Як і з іншими цитотоксичними препаратами, необхідна обережність. Приготуванням інфузійних розчинів має займатися підготований персонал у спеціально відведеній зоні. Робоче місце повинно бути закритим одноразовими аркушами абсорбуючого паперу з плівковим покриттям з зворотного боку.
Необхідно користуватися захисними рукавичками і окулярами, щоб уникнути випадковому потрапляння розчинів метотрексату на шкіру або в очі.
Метотрексат не має шкірнонаривної дії і не повинен зашкодити у разі потрапляння на шкіру. Зазвичай його слід негайно змити водою. При подразненні шкіри її можна змастити кремом. У разі небезпеки системної абсорбції значної кількості метотрексату (незалежно від шляху потрапляння в організм) необхідно прийняти антидот - фолінат (лейковорин) кальцію.
Вагітні медичні працівники не повинні працювати з Метотрексатом "Ебеве".
Невикористані розчини, інструменти та матеріали, які були в контакті з метотрексатом, мають знищуватися шляхом спалювання. Специфічних рекомендацій щодо температури знищення немає.
При роботі з Метотрексатом "Ебеве" слід дотримуватися загальних правил роботи з цитостатиками.
Побічна дія. Найбільш частими побічними ефектами при лікуванні метотрексатом є виразковий стоматит, лейкопенія, нудота і шлункові порушення. Дуже рідко спостерігаються анафілактичні реакції на метотрексат. Також можливі подразнення очей, нездужання, легка втома, пронос, запаморочення, втрата лібідо / імпотенція і зниження опору інфекціям. В цілому, частота та інтенсивність побічних ефектів зростають при збільшенні доз.
Побічні явища можна класифікувати таким чином:
Поширені (gt; 1/100) Загального характеру Головний біль, запаморочення
гематологічні Лейкопенія
Гастроентерологічні Нудота, блювота, стоматит, діарея, анорексія
шкірні Алупці
Печінкові Значне підвищення рівнів печінкових ферментів
інші Інфекції
Менш поширені Гематологічні Носові кровотечі, тромбоцитопенія
Шкірні Свербіж, кропив`янка
Легеневі Легеневий фіброз, пневмоніт
Урогенітальні Вагінальні виразки
Поодинокі випадки Загального характеру Імпотенція
(Lt; 1/1000) ЦНС Депресія, сплутаність свідомості
Інші Знижені лібідо, оперізувальний лишай
Шкіра. Можливі еритематозні висипання, свербіж, кропив`янка, підвищена світлочутливість, зміни пігментації шкіри, алопеція, екхімоз, телеангіектазії, вугри, фурункульоз. При ультрафіолетовому опроміненні під час терапії метотрексатом псоріатичні ураження можуть посилюватися. Є повідомлення про утворення виразок на шкірі у хворих псоріаз, а також про "феномен повернення" у хворих з ураженнями шкіри, викликаними іонізуючим або сонячною радіацією.
Зафіксовані поодинокі випадки синдрому Стівенса-Джонсона і епідермальний некроліз.
Система кровотворення. Придушення кісткового мозку найчастіше виявляється у вигляді лейкопенії, хоча можливі і тромбоцитопенія і анемія або їх комбінації. Наслідком можуть бути інфекції, сепсис або різні кровотечі. Є повідомлення про випадки гіпогамаглобулінемії.
Шлунково-кишковий тракт. Можливі запалення слизових оболонок (найчастіше стоматит, хоча можливі гінгівіт, фарингіт і навіть ентерит, виразки кишечнику і кровотечі). В поодиноких випадках дія метотрексату на слизові оболонки шлунково-кишкового тракту може призводити до мальабсорбції або токсичного мегаколону. Також можливі нудота, анорексія, блювання і (або) діарея.
Печінка. Часто спостерігається оборотне підвищення рівнів трансаміназ. Після прийому метотрексату, особливо тривалого, можливо значне підвищення рівнів печінкових ферментів, гостра атрофія печінки, некроз, жировий метаморфоз, перитонеальний фіброз або цироз з можливими летальними наслідками.
Урогенитальная система. При лікуванні метотрексатом (звичайно у високих дозах) може розвинутися ниркова недостатність і уремія. Також можливі вагініт, вагінальні виразки, цистит, гематурія і нефропатія.
Дихальна система. Зрідка розвивається гострий або хронічний інтерстиціальний пневмоніт (який часто супроводжується еозинофілією), іноді з летальними наслідками. Також є повідомлення про гострий набряк легенів після перорального та інтратекального використання метотрексату. Зафіксовані поодинокі випадки легеневого фіброзу. При терапії високими дозами метотрексату іноді спостерігається синдром, що виявляється в болі при плеврити і потовщенні плеври.
Центральна нервова система. Можливі головний біль, сонливість, нечіткість зору. При терапії низькими дозами метотрексату іноді також відзначається невеликі транзиторні порушення когнітивних функцій, перепади настрою і незвичні відчуття в зоні черепа, а при терапії високими дозами - афазія, парез, геміпарез і конвульсії.
Небажані побічні реакції після інтратекального використання
Гострі: хімічний арахноїдит з такими проявами, як головний біль, біль в спині або плечах, ригідність задньої частини шиї, пронос.
Субострие: парез (звичайно транзиторний), параплегія, параліч нервів, порушення функції мозочка.
Хронічні: лейкоенцефалопатія з такими проявами, як збудливість, сплутаність свідомості, атаксія, спастичний біль в м`язах, періодичні конвульсії, деменція, сонливість, кома, рідко - летальні випадки. Є певні докази того, що при комбінуванні опромінення зони черепа і інтратекальної терапії метотрексатом ризик лейкоенцефалопатії зростає.
Є повідомлення про можливий зв`язок між лікуванням метотрексатом і розвитком остеопорозу, аномальної (звичайно "мегалобластной") Морфологія еритроцитів, розвитком клінічного діабету, іншими метаболічними змінами, а також миттєвої смертю.
Канцерогенність, мутагенність і вплив на фертильність
Експерименти показали, що метотрексат може викликати хромосомні пошкодження в соматичних клітинах тварин і клітинах кісткового мозку людини, однак ці ефекти є транзиторними і оборотними. Ймовірно, що при лікуванні метотрексатом збільшується ризик розвитку неопластичних захворювань (лімфом, звичайно оборотних), однак для остаточних висновків з цього приводу інформації недостатньо. Метотрексат може порушувати фертильність, викликати олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею у жінок в період або через деякий час після закінчення лікування метотрексатом.
Відео: Стара Пов`язка на променезап`ястковий суглоб неопренова
Крім того, метотрексат є Ембріотоксичність, абортогенним і тератогенним. Тому пацієнтів дітородного віку слід інформувати про можливий вплив метотрексату на репродуктивну функцію.
Протипоказання.
Вагітність і лактація.
Значні порушення функції печінки, в тому числі фіброз, цироз, гепатит.
Значні порушення функції нирок.
Патологічні зміни крові, в тому числі гіпоплазія кісткового мозку, лейкопенія, тромбоцитопенія, анемія.
Гострий період інфекційних захворювань, СНІД.
Гіперчутливість до метотрексату.
Передозування.
Антидотом, який нейтралізує гостру токсичну дію метотрексату на систему кровотворення, є фолінат (лейковорин) кальцію. Він може застосовуватися перорально, внутрішньом`язово і внутрішньовенно (шляхом ін`єкції та інфузій). У разі випадкового передозування метотрексату фолінат кальцію вводиться не пізніше, ніж через годину в дозі, що дорівнює або вищої за дозу метотрексату. Потім вводяться ще кілька доз, поки концентрація метотрексату в сироватці крові не стане нижче за 10-7 моль. У разі передозування метотрексату також можуть виявитися необхідними переливання крові та гемодіаліз.
Особливості використання.
Лікування метотрексатом має виконуватися під наглядом кваліфікованого лікаря-онколога, який має досвід використання протипухлинних хіміотерапевтичних засобів.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю в разі гальмування функції кісткового мозку, ниркової недостатності, виразки, виразкового коліту, виразкового стоматиту, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.
При наявності плеврального ексудату або асциту перед лікуванням метотрексатом порожнини мають бути дреновані. Якщо це неможливо, терапія метотрексатом не повинна призначатися.
При появі симптомів шлунково-кишкової токсичності, звичайно це спочатку стоматит, лікування метотрексатом має бути призупинено. У разі продовження терапії можливі геморагічний ентерит і перфорація кишечнику, що становлять загрозу життю пацієнта.
Метотрексат може знижувати фертильність і викликати олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії. Крім того, метотрексат є Ембріотоксичність, тератогенним і абортогенним. Якщо один з партнерів приймає метотрексат, пара повинна користуватися контрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і як мінімум три місяці після закінчення терапії.
Перед початком лікування метотрексатом або перед повторними курсами необхідно провести обстеження пацієнта, оцінити функції нирок і печінки, визначити кількість формених елементів крові і порівняти їх з минулими показниками. Пацієнти, які лікуються метотрексатом, повинні перебувати під ретельним наглядом, щоб при появі ознак токсичних ефектів або побічних реакцій можна було негайно провести необхідних заходів.
Під час лікування метотрексатом необхідно регулярно робити такі лабораторні аналізи: повний аналіз крові, аналіз сечі, функціональні ниркові тести і функціональні печінкові тести. При лікуванні високими дозами також необхідно визначити концентрацію метотрексату в плазмі.
Особливу увагу слід приділяти ознакам гепатотоксичності, які можуть проявлятися через відсутність істотних змін у результатах печінкових тестів. Лікування метотрексатом слід припинити (або не починати, якщо це має місце спочатку) у разі будь-яких відхилень у результатах печінкових проб або біопсії печінки. Відповідні показники звичайно повертаються до норми протягом двох тижнів, після чого за рішенням лікаря терапія метотрексатом може бути продовжена.
Метотрексат може відразу спричинити пригнічення функції кісткового мозку, навіть при відносно безпечних дозах. При значному зменшенні кількості лейкоцитів або тромбоцитів терапія метотрексатом має бути негайно припинена і призначено відповідне підтримуючу терапію.
При лікуванні високими дозами препарату в ниркових канальцях може утворюватися осад метотрексату або його метаболітів. Щоб уникнути цього, рекомендується призначати бікарбонат натрію (5x625 мг перорально кожні 3 години або внутрішньовенно) або ацетазоламід (500 мг перорально 4 рази на добу) для посилення діурезу і подщелачивание сечі до рН 6, 5-7, 0.
Вагітність і лактація
Експерименти виявили тератогенну дію метотрексату. Тому його не рекомендується призначати жінкам дітородного віку, якщо тільки користь від застосування препарату не перевищує можливий ризик. Якщо метотрексат призначається в період вагітності для лікування онкологічних захворювань або якщо пацієнтки вагітніють під час терапії, їх слід попереджати стосуються можливої шкоди для плоду.
Метотрексат виводиться з материнським молоком, тому годування груддю під час лікування метотрексатом необхідно припиняти.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Залежно від індивідуальної чутливості препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами і механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Препарат має певну імуносупресивну активність, тому при вакцинації під час терапії метотрексатом імунна відповідь може бути слабшим. Крім того, використання живих вакцин може викликати важкі антигенні реакції.
Пов`язаний з білками метотрексат може витіснятися саліцилатами, сульфонамідами, дифенілгідантоїн, тетрациклінами, хлорамфениколом, сульфазолом, доксорубіцином, циклофосфамідом і барбітуратами. При підвищенні концентрації в плазмі незв`язаного метотрексату можуть посиляться токсичні ефекти.
Метотрексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. В результаті концентрація препарату в плазмі може збільшуватися.
У разі одночасного використання з пробенецидом дози метотрексату необхідно знижувати.
Вінка-алкалоїди можуть підвищувати внутрішньоклітинні концентрації метотрексату і поліглютамату метотрексату.
Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів і не вживати алкоголь.
Вітамінні комплекси і препарати заліза, які містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.
Нестероїдні протизапальні засоби можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату і посилювати токсичні ефекти.
В поодиноких випадках використання антагоністів фолатів (триметоприм, сульфаметоксазол) під час терапії метотрексатом може викликати гостру панцитопению.
При одночасному застосуванні етретіната і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит.
несумісність
Метотрексат несумісний з сильними оксидантами і кислотами. При змішуванні з хлорпромазину гідрохлориду, дроперидолом, ідарубіцином, метоклопраміду гідрохлориду, розчином гепарину, преднізолоннатрійфосфатом і прометазину гідрохлоридом можливо утворення осаду або помутніння розчину.
Умови та термін зберігання. Зберігати при кімнатній температурі (не вище 25 ° C) в темному, недоступному для дітей місці.
Термін придатності Метотрексату "Ебеве" - 3 роки.
