Зексат
Зексат (Zexate)
міжнародна та хімічна назви: метотрексат- 4-аміно-4-дезокси-10-метілптеройл-L-глутамінова кислота;
Основні фізико-хімічні характеристики: Прозорий розчин жовтого кольору;
Склад. 1 мл розчину містить метотрексату 5 мг або 25 мг;
допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид, динатрію едетат, вода для ін`єкцій.
Форма випуску. Розчин для ін`єкцій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Антиметаболіти.
Код АТС L01В A01.
дія ліків. Метотрексат є синтетичним аналогом фолієвої кислоти, він порушує нормальний процес біосинтезу ДНК і РНК. Метотрексат є інгібітором дигідрофолатредуктази (ДГФР) - ферменту, що грає ключову роль в метаболізмі фолату. Ингибиция ДГФР призводить до виснаження клітинних запасів редукованіх фолатів, що впливає на життєво важливі клітинні ферменти, для функції яких необхідні редукцірованние фолатного ко-фактори. В середині клітини метотрексат метаболізується з утворенням поліглутаматових метаболітів, які пригнічують ДГФР і кілька інших клітинних ферментів, включаючи ферменти, які каталізують реакції перенесення формілу в біосинтезі пурину. Активні поліглутаматови метаболіти метотрексату, можливо, затримуються в клітинах протягом тривалого часу, тому антіметаболітное дію даного препарату може тривати довгий час після зникнення метотрексату з плазми. Фолієва кислота є незамінний для синтезу ДНК, і її інгібування пригнічує синтез ДНК. Метотрексат найбільш активний стосуються пухлин, які швидко ростуть, тому що діє на стадії синтезу. Метотрексат є ефективним імунодепресивноюдією засобом.
Фармакокінетика. Після внутрішньовенного введення метотрексат швидко розподіляється в межах об`єму, еквівалентного загальному об`єму рідини організму. Період напіввиведення препарату в ранній фазі розподілу дорівнює 0, 75 ± 0, 11 год. Після внутрішньовенного введення спостерігається двофазне зниження концентрації цього препарату в плазмі крові. У початковій фазі період його напіввиведення становить 2 - 4 год, а в кінцевій (яка є тривалою) період його напіввиведення - 8 - 10 годин. При нирковій недостатності обидва фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані. 50 - 80% від введеної дози метотрексату виводиться в незмінному вигляді з сечею протягом перших дванадцяти годин після інфузії препарату. Дози метотрексату необхідно знизити у хворих на ниркову недостатність. Метотрексат погано дифундує в цереброспінальну рідину (ЦСР), тому при системній терапії захворювань оболонок мозку для досягнення цитотоксичних концентрацій препарату в ЦСР потрібно призначення високих доз (для досягнення концентрацій у плазмі 1х10-4 М) протягом тривалого часу. Виведення препарату у хворих з вираженим асцитом або ексудатом значно повільно порівняно з хворими без цих симптомів.
Показання для використання. Хоріокарцинома, пухлини трофобласта, гострий лімфоцитарний лейкоз, нейролейкоз, рак молочної залози, плоскоклітинний рак голови та шиї, грибоподібний мікоз, рак легенів, неходжконскіе лімфоми, остеогенна саркома, псоріаз і ревматоїдний артрит (Терапія інший і третьої лінії).
Лікування гострого нелімфоцітарного лейкозу, множинної мієломі, шкірної Т-лимфоцитарной лімфоми, рабдоміосаркома і раку сечового міхура, пухлин мозку, раку шийки матки, раку стравоходу, раку нирок, раку яєчника, раку передміхурової залози, раку шлунка, раку яєчка.
Спосіб використання і дози. Зексат може вводиться внутрішньовенним, інтратекального або внутрішньом`язовим шляхом. Використання Зексата в високих дозах може бути дуже небезпечним, тому він повинен застосовуватися лише досвідченими хіміотерапевтами, і, по можливості, здійснювати контроль за концентрацією Зексата в плазмі.
Дози розраховуються виходячи з маси тіла або площі поверхні тіла пацієнтів, за винятком інтратекального використання, коли максимальна рекомендована доза становить 15 мг / м2, а максимальна концентрація - 5 мг / мл. У разі гематологічних порушень і порушень функцій печінки або нирок дози препарату необхідно знижувати. Високі дози метотрексату (понад 100 мг / м2) Зазвичай вводять шляхом внутрішньовенних вливань тривалістю не більше 24 год.
Зексат застосовується як у вигляді монотерапії, так і в комбінації з іншими цитотоксичними препаратами, гормонами, променевою терапією та хірургічними методами, дози і схеми лікування відрізняють залежно від захворювання. При лікуванні високими дозами метотрексату (понад 150 мг / м2) Для захисту нормальних клітин від токсичної дії препарату призначається фолінат кальцію. Захисну терапію фолінатом кальцію починають через 8-24 год після початку вливання метотрексату. Спочатку протягом 12-24 година вводиться до 150 мг фолінату кальцію у вигляді кількох доз (шляхом внутрішньом`язових ін`єкцій, внутрішньовенних ін`єкцій, внутрішньовенних інфузій або перорально), а потім ще 12-25 мг внутрішньом`язово, внутрішньовенно або 15 мг перорально (1 капсула) кожні 6 годину протягом 48 год. При застосуванні цього препарату в менших дозах (до 100 мг / м2) Досить приймати по 1 капсулі (15 мг) фолінату кальцію кожні 6 годин протягом 48-72 год.
При хориокарциноме Зексат вводять внутрішньом`язово протягом 5 днів 15-30 мг на добу, повторюючи курс через тиждень і більше.
При лейкемії Зексат призначають 3, 3 мг / м2 в комбінації з преднізолоном 60 мг / м2 щодня. Підтримуюча терапія: препарат вводять внутрішньом`язово два рази в тиждень в дозі 30 мг / м2 або внутрішньовенно - 2, 5 мг / кг кожні 14 днів.
Побічна дія.
Гематологічна токсичність. Лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), нейтропенія, тромбоцитопенія, імуносупресія (іноді важка і довготривала), інфекційні ускладнення, включаючи інфекції, викликані умовно-патогенними мікроорганізмами.
Шлунково-кишкова токсичність. Анорексія, нудота, блювання, стоматит, порушення функціональних тестів печінки.
Дерматологічні прояви. Шкірна еритема і / або висипання, свербіж, кропив`янка, алопеція (Рідко), підвищена світлочутливість, фурункульоз, депігментація або гіперпігментація, вугри, лущення шкіри, утворення пухирів, фолікуліт.
Сечостатевої тракт. Порушення функції нирок може залежати від дози. Ризик порушення підвищений у хворих зі зниженою функцією нирок або з зневоднення, а також у хворих, які приймають інші нефротоксичні препарати. Ниркова недостатність виявляється підвищеними рівнями креатиніну і гематурія. При застосуванні високих доз метотрексату ( 200 мг) необхідно стежити за рівнем креатиніну в сироватці крові хворого до і в процесі лікування. Бажано також контролювати концентрацію Зексата (метотрексату) в плазмі (через 24 годину після введення дози).
Печінка. Підвищена концентрація аспартат-амінотрансферази, фіброз і цироз печінки: їх ймовірність підвищена у хворих, які отримують тривалу безперервну або щоденну терапію метотрексатом.
Неврологічні прояви. Енцефалопатія, особливо при введенні множинних доз інтратекально, а також у хворих, що здобули променеву терапію на ділянку черепа- також можуть відзначатися стомлюваність, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми і кома. Гострі побічні явища, викликані інтратекального введення метотрексату, можуть включати запаморочення, нечіткість зору, головний біль, болі в області спини, ригідність задньої частини шиї, судоми, параліч, геміпарез.
Алергічні реакції. Лихоманка, озноб, висипання, кропив`янка, анафілаксія.
Орган зору. Конюктівіт, надмірна сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркової сліпота (при високих дозах).
Легкі. Кашель і задишка спостерігаються в поодиноких випадках.
Інше. нездужання, остеопороз, гіперурикемія, анафілаксія, оборотна олігоспермія, васкуліт, біль у боці (спричинені швидкою внутрішньовеннаінфузія).
Протипоказання.
Зексат протипоказаний вагітним і в період лактації. Метотрексат протипоказаний хворим з тяжкою анемією, лейкопенією, тромбоцитопенією, недостатністю функції печінки або нирок, хворим із захворюваннями печінки або нирок, при активних інфекційних захворюваннях.
Метотрексат не призначається хворим СНІДом і хворим з підвищеною чутливістю до цього препарату. Препарат протипоказаний при імунодефіцитних станах, плеврити, асциті, вітряній віспі, оперізуючий лишай та інших інфекціях, при стоматитах, пептичних виразках шлунка або дванадцятипалої кишки, при геморагічному синдромі.
Передозування.У разі передозування Зексата (метотрексату) необхідно негайно використати фолиновую кислоту (лейковорин) для нейтралізації токсичної дії Зексата (метотрексату) на кістковий мозок. Фолінову кислоту можна застосовувати у формі фолінату кальцію всередині, внутрішньом`язово або внутрішньовенно (струминне введення ударної дози або інфузія). Доза фолінату кальцію повинна як мінімум дорівнювати дозі Зексата (метотрексату), і її необхідно ввести протягом першої години, наступні дози вводять за потребою.
У разі, коли середні дози Зексата (метотрексату) викликають небажані ефекти, можна вводити еквівалент 6 - 12 мг фолінової кислота внутрішньом`язово кожні 6 годину (4 дози).
Фолінову кислоту можна також вводити разом з високими дозами Зексата (метотрексату) для профілактики пошкодження здорових тканин.
Особливості використання.
Запобіжні заходи в період роботи з препаратом.
Метотрексат - цитотоксичний протипухлинний препарат, тому необхідно дотримуватися обережності в роботі з ним.
При приготуванні і введенні розчинів препарату, як і при роботі з іншими протипухлинними засобами, необхідно дотримуватися обережності і користуватися рукавичками. У разі потрапляння розчину препарату на шкіру або слизові оболонки слід негайно і ретельно змити розчин зі шкіри водою з милом, а слизові промити водою.
При введенні високих доз Зексата (метотрексату) необхідний ретельний контроль за хворим для раннього визначення перших ознак токсичних реакцій.
Для лікування псоріазу Зексат (метотрексат) призначають тільки хворим з тяжкою формою хвороби, що не піддається лікуванню іншими видами терапії.
Метотрексат слід застосовувати з великою обережністю в разі гальмування функції кісткового мозку, діареї, поганого загального стану, а також при лікуванні маленьких дітей і літніх людей.
Для профілактики токсичності в процесі лікування метотрексатом необхідно періодично робити аналіз крові, визначаючи кількості лейкоцитів і тромбоцитів, проводити функціональні тести нирок і печінки.
Тривале застосування препарату може призвести до гепатотоксичності, фіброзу і цирозу печінки.
Захворювання легенів внаслідок використання метотрексату є потенційно небезпечним явищем. В такому випадку можливо припинення терапії і проведення ретельних досліджень.
Зексат (метотрексат) може викликати виражене гальмування кістковомозкового кровотворення, які проявляються анемією, лейкопенією та / або тромбоцитопенією.
При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом необхідно припинити, в іншому випадку це може привести до розвитку геморагічного ентериту і до смерті хворого внаслідок перфорації кишечника.
У хворих з порушеною функцією печінки період виведення метотрексату збільшений, тому в таких хворих терапію необхідно проводити з особливою обережністю, із застосуванням знижених доз препарату.
При супутньому застосуванні метотрексату повідомлялося про випадки важкого гальмування функції кісткового мозку і шлунково-кишкової токсичності.
Метотрексат може знижувати фертильність і викликати олігоспермію, порушення менструальної функції і аменорею. Ці ефекти звичайно є оборотними і зникають після припинення терапії. Крім того, метотрексат є Ембріотоксичність, тератогенним і абортогенним. Якщо один з партнерів приймає метотрексат, пара повинна користуватися контрацептивними засобами протягом усього періоду лікування і як мінімум три місяці після закінчення терапії.
Вагітність і лактація. При застосуванні препарату в період вагітності або при настанні вагітності необхідно попередити хворий стосуються потенційного ризику для плода. Препарат протипоказаний при вагітності.
Жінкам дітородного віку необхідно рекомендувати уникати вагітності. Метотрексат виводиться в грудне молоко. З метою запобігання шкідливому впливу на дитину в період лікування препаратом слід припинити годування груддю.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами
Залежно від індивідуальної чутливості препарат може негативно впливати на здатність керувати транспортними засобами та складними механізмами.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. При одночасному застосуванні Зексата (метотрексату) з нестероїдними протизапальними засобами, сульфаніламідами, фенітоїном, тетрациклінами, хлорамфениколом і препаратами ПАБК можливо витіснення метотрексату з стану пов`язаного з білками плазми, що може привести до розвитку і посилення токсичної побічної дії препарату.
Зексат виводиться шляхом активної ниркової секреції і може взаємодіяти з іншими препаратами, які екскретуються тим же шляхом. В результаті концентрація метотрексату в плазмі може збільшитися. Під час лікування метотрексатом слід уникати застосування інших нефро- і гепатотоксичних лікарських засобів і не вживати алкоголь.
Вітамінні комплекси і препарати заліза, які містять фолієву кислоту, можуть змінювати реакцію організму на метотрексат.
При одночасному застосуванні Зексата (метотрексату) і гідрокортизону ацетату, цефалотина, метилпреднізолону, аспарагинази, блеомицина, пеніциліну, канаміцину, вінкристину і винбластина можливе порушення поглинання метотрексату клітинами. При одночасному застосуванні етретіната і метотрексату концентрація останнього в плазмі крові може підвищуватися і може розвинутися тяжкий гепатит. Метотрексат несумісний з сильними оксидантами і кислотами.
Умови та термін зберігання. ЗБЕРІГАТИ В НЕДОСТУПНОМУ ДЛЯ ДІТЕЙ.
Зберігати в захищеному від світла місці, при температурі 15 - 25 ° С.
Термін придатності - 2 роки.
