Гікамтін
Гікамтін (Hycamtin)
міжнародна та хімічна назви: топотекан, (S) -10- [диметиламіно) -4-етил-4, 9-дигідрокси-1Н-Пірано [3 `, 4: 6, 7] індолізоно [1´-2-b] хінолін-3, 14- (4Н, 12Н) -діон моногідрохлорид;
Основні фізико-хімічні характеристики: Стерильний ліофілізований від світло-жовтого до зеленуватого кольору порошок;
Склад. 1 флакон Топотеканом включає 4 мг топотекану у вигляді топотекану гідрохлориду;
допоміжні речовини: кислота винна, манітол, кислота хлористоводнева, натрію гідроксид.
Форма випуску лікарського засобу. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.
Фармакотерапевтична група. Антинеопластичні засоби. Код АТС L01XX17.
дія ліків.
Фармакодинаміка
В основі протипухлинної активності топотекану гальмування топоізомерази-І, ферменту, що бере безпосередню участь в реплікації ДНК, оскільки топоізомераза-І зменшує деформацію крутіння, що передує процесу подвоєння. Топотекан пригнічує топоізомеразу-І шляхом стабілізації ковалентного комплексу ферменту і розщепленої нитки ДНК, який є проміжною ланкою каталітичного механізму. Клітін наслідками гальмування топоізомерази-І топотеканом є індукція протеїн-асоційованих поодиноких розривів ланцюжка ДНК.
Фармакокінетика
При внутрішньовенному введенні топотекану шляхом 30-хвилинної інфузії в дозах від 0, 5 до 1, 5 мг / м2 протягом 5 днів препарат має високий кліренс (64 л за годину), що становить приблизно 2/3 печінкового кровотоку. Топотекан також має високий обсяг розподіл, близько 132 літрів, що приблизно в 3 рази перевищує загальну кількість води в організмі, і відносно короткий період напіввиведення 2-3 години. При порівнянні фармакокінетичних параметрів будь-яких змін у фармакокінетиці препарату протягом 5 днів дозування не виникають. Площа під кривою концентрації зростала пропорційно збільшення дози. Зв`язування топотекану з білками плазми було низьким (35%), а розподіл між клітинами крові та плазми був досить однорідним. Кліренс топотекану здійснюється в основному шляхом гідролізу лактонового кільця до утворення гідрокси-кислоти з відкритим кільцем. Різні фракції дози (в цілому 20 - 60%) виводяться з сечею у вигляді топотекану або у формі відкритого кільця. In vitro топотекан придушує ферменти системи цітохорму Р450 людини - CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8 / 9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E, CYP3A або CYP4A і не пригнічує цитозольні ферменти людини - дигідропіримідини або ксантин оксидазу.
У пацієнтів з печінковою недостатністю плазмовий кліренс зменшується приблизно на 67% порівняно з контрольною групою. Період напіввиведення топотекану зростає приблизно на 30%, проте чітких ознак змін об`єму розподілу виявлено не було. Загальний плазмовий кліренс у пацієнтів з печінковою недостатністю зменшується лише на 10% порівняно з контрольною групою.
Плазмовий кліренс у пацієнтів з нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 41 - 60 мл / хв.) Зменшується приблизно на 67% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Обсяг розподілу зменшується незначною мірою і таким чином період напіввиведення зростає на 14%. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю плазмовий кліренс топотекану зменшується до 34% порівняно з контрольною групою пацієнтів. Обсяг розподілу також зменшується приблизно на 25%, внаслідок чого збільшується період напіввиведення з 1, 9 год. до 4, 9 год.
У популяційному дослідженні низька факторів, включаючи вік, вага, наявність асциту, не мала істотного впливу на кліренс топотекану.
Фармакокінетика топотекану вивчалась у дітей, які отримували 24-Годіна постійну інфузію топотекану в дозах від 2 до 7, 5 мг / м2 або 72-Годіна постійну інфузію в дозах від 0, 75 до 1, 95 мг / м2 на добу. В обох дослідженнях кліренс був аналогічний з таким у дорослих при таких самих режимах дозування.
Плазмовий кліренс і об`єм розподілення у незначній мірі вище у чоловіків, ніж у жінок. Однак ці відмінні подібні до відмінностей в розмірі поверхні тіла жінок і чоловіків.
При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Доклінічні відомості з безпеки
Як і інші цитотоксичні препарати, виходячи з механізму дії топотекану, він має генотоксичну дію на клітини ссавців (клітини лімфоми мишей і лімдоціти людини) in vitro і на клітини кісткового мозку у мишей in vivo.
Як і інші цитотоксичні препарати, топотекан може мати ембріотоксичний вплив при застосуванні у щурів (0, 59 мг / м2/ Добу) і кроликів (1, 25 мг / м2/ Добу) в дозах, менших за внутрішньовенну дозу, що застосовується для людини (1, 5 мг / м2/ Добу). Доза 0, 59 мг / м2 була тератогенної у щурів (в основному дивувалися очі, мозок, череп і хребет).
Карциногенний потенціал топотекану не вивчалось.
Показання для використання.
Топотекан призначений для лікування пацієнтів з:
дрібноклітинний рак легенів;
раком яєчників.
Спосіб використання і дози.
спосіб використання
Внутрішньовеннаінфузія протягом 30 хвилин кожного дня протягом 5 днів поспіль з перервою в 3 тижні між початком кожного курсу. Рекомендується не менше 4 курсів лікування для досягнення прогресу в лікуванні, оскільки середній час відгуку на лікування за даними клінічних досліджень був 8 - 11 тижнів при лікуванні хворих на рак яєчників і 6, 1 тижня - при лікуванні хворих на дрібноклітинний рак легенів.
У клінічних дослідженнях лікування раку яєчників в 18% пацієнтів була досягнута первинна відповідь на лікування після 5 або більше курсів терапії.
дозування
Дорослі та хворі літнього віку
Початкова доза
Рекомендованою дозою топотекану є 1, 5 мг / м2 на добу протягом 5 днів поспіль. Перед початком першого курсу лікування топотеканом у пацієнтів вихідний рівень нейтрофілів має бути = gt; 1, 5 х 109/ Л, тромбоцитів = gt; 100 х 109/ Л і рівень гемоглобіну = gt; 9 г / дл.
Топотекан слід розчиняти і далі розводити безпосередньо перед застосуванням.
наступні дози
Не можна продовжувати лікування топотеканом поки кількість нейтрофілів не стане = gt; 1 х 109/ Л, кількість тромбоцитів - = gt; 100 х 109/ Л і рівень гемоглобіну - = gt; 9г / дл (після трансфузії, якщо необхідно).
Для пацієнтів з тяжкою нейтропенією (кількість нейтрофілів lt; = 0, 5 х 109/ Л) протягом 7 і більше днів або тяжкою нейтропенією, яка супроводжується поносом або інфекційними проявами, або для пацієнтів, лікування яких було відкладено через нейтропенію, схема лікування може бути такою:
або призначати зменшену дозу 1, 25 мг / м2/ Добу (або при необхідності послідовно знижувати дозу до 1, 0 мг / м2/ Добу),
або профілактично призначати колониестимулирующие фактори при послідовних курсах для підтримки інтенсивності дозування, починаючи з 6-го дня курсу (день після завершення призначення топотекану). Якщо нейтропенія адекватно не лікується введенням колонієстимулюючого фактора, дозу слід знижувати.
Дози слід аналогічно знижувати, якщо кількість тромбоцитів падає нижче
25 х 109/ Л.
Якщо при застосуванні в дозі 1, 0 мг / м2 необхідно було далі зменшувати дозу з метою запобігання побічним реакціям, призначення топотекану відменялось (за даними клінічних досліджень).
Дозування при порушенні функції нирок
Рекомендованою дозою для пацієнтів з кліренсом креатиніну від 20 до 39 мл / хв.
є 0, 75 мг / м2/ Добу. Для пацієнтів з кліренсом креатиніну = gt; 40 мг / мл дозу змінювати не потрібно. Що стосується рекомендацій щодо дозування для пацієнтів з кліренсом креатиніну lt; 20 мг / хв. даних недостатньо.
Дозування при порушенні функції печінки
Змінювати дозу пацієнтам з порушенням функції печінки не потрібно, якщо рівень білірубіну = gt; 1, 5 і lt; = 10 мг / дл. Пацієнти з порушеною функцією печінки добре переносили дозу 1, 5 мг / м2 протягом 5 днів кожні три тижні, хоча спостерігалося незначне зниження кліренсу топотекану.
Дозування у дітей
Використання топотекана у дітей не рекомендується, оскільки існують обмежені відомості з його використання для лікування дітей.
Режим дозування при комбінації з іншими препаратами
Доза топотекану при застосуванні з іншими цитотоксичними препаратами може бути змінена (див. Розділ "Взаємодія з іншими лікарськими засобами").
спосіб введення
Для розчинення 4 мг топотекану у флакон слід додати 4 мл стерильної води для ін`єкції. Утворюється розчин, який буде містити топотекан в концентрації 1 мг на 1 мл. Подальше розведення цього розчину здійснюється відповідними обсягами, або 0, 9% розчину натрію хлориду для внутрішньовенних інфузій або 5% декстрозою для внутрішньовенних інфузій для виникнення розчину з необхідною концентрацією від 25 до 50 мкг / мл.
Побічна дія.
гематологічна
За даними досліджень з з`ясування терапевтичної дози Гікамптіна була виявлена дозозалежна гематологічна токсичність препарату. Ознак кумулятивної токсичності виявлено не було, всі прояви гематологічної токсичності були передбачуваними, оборотними і піддавалися контролю.
Важка нейтропенія (кількість нейтрофілів lt; 0, 5 х 109/ Л) зазначалося в приблизно 80% хворих, помірна (кількість нейтрофілів 0, 5 - 0, 9 х 109/ Л) - у 17% хворих. У зв`язку з тяжкою нейтропенією пронос спостерігалася в 7% хворих, інфекційні ускладнення - в 14% хворих. Крім того, в 4% пацієнтів розвинувся сепсис.
Важка лейкопенія (кількість лейкоцитів lt; 1, 0 х 109/ Л) зазначалося в 32% хворих, помірна (кількість лейкоцитів 1, 0 - 1, 9 х 109/ Л) - у 53% хворих.
Тяжка тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів lt; 25 х 109/ Л) з`являлася в 27% хворих, помірна (кількість тромбоцитів 25 - 49, 9 х 109/ Л) - у 25% хворих. Значні кровотечі, пов`язані з тромбоцитопенією, виникали рідко. Трансфузии тромбоцитарної маси проводились 15% хворих.
Анемія від помірної до важкої (рівень гемоглобіну lt; = 7, 9 г / дл) спостерігалася в 37% хворих, легка (гемоглобін 8 - 10 г / дл) - у 52% хворих. Переливання еритроцитів проводилось в 52% хворих.
Нейтропенія або тромбоцитопенія з була, звичайно, протягом 2 тижнів лікування і в більшості випадків довгострокова не більше 7 днів. У 11% випадків нейтропенія довгострокова більше 7 днів.
Негематологічні побічні ефекти
Нудота, блювота, діарея, запор, стоматит, анорексія, втома, нездужання, астенія, алопеція, гіпербілірубінемія та реакції гіперчутливості, включаючи висипання.
У клінічних дослідженнях найчастішими побічними негематологічними ефектами, пов`язаними або можливо пов`язаними з прийомам препарату, були гастроентерологічні, такі як нудота, блювання і діарея, запор і стоматит. При застосуванні препарату в рекомендованих дозах ці явища були помірними.
Є деякі повідомлення про явища випотованія рідини з судин, які мали помірний характер і не вимагали специфічної терапії. Також зрідка повідомлялося про реакції гіперчутливості, включаючи висипання.
Даних про кардіотоксичність, нейротоксичність або іншу органну токсичність при застосуванні топотекану виявлено не було.
Тривале лікування топотеканом не приводило до збільшення частоти виникнення негематологічних побічних ефектів.
Протипоказання.
Топотекан протипоказаний для лікування пацієнтів, які:
мали тяжкі реакції гіперчутливості до топотекану і / або його компонентів в анамнезі;
вагітні або годують грудьми дитини;
мають важку супрессию кісткового мозку перед початком першого курсу лікування, що підтверджується вихідним рівнем нейтрофілів lt; 1, 5 х 109/ Л і / або рівнем тромбоцитів lt; = 100 х 109/ Л.
Передозування.
Антидот при передозуванні невідомий. Передбачається, що первинними ознаками передозування будуть супресія кісткового мозку і стоматит. Тактика лікаря спрямована на усунення симптомів передозування.
Особливості використання.
Топотекан слід застосовувати під наглядом лікаря, який має досвід лікування цитостатичними препаратами.
Гематологічна токсичність залежить від його дози, тому регулярно слід контролювати параметри крові, включаючи кількість тромбоцитів.
При застосуванні топотекану в комплексі з іншими цитостатиками може бути необхідним змінити дозу топотекану.
вагітність
Як і інші цитотоксичні засоби, топотекан може мати шкідливий вплив на плід, тому його використання у вагітних жінок протипоказано. Жінка має бути повідомлена про необхідність запобігання вагітності в період лікування топотеканом і негайно довести до відома лікаря, якщо в період лікування топотеканом вона завагітніла.
лактація
Топотекан протипоказаний жінкам, які годують груддю дитину. Хоча даних з екскреції топотекану в грудне молоко немає, рекомендується жінкам, які отримують лікування топотеканом, припинити годувати грудьми дитину.
Вплив на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами
Необхідно дотримуватися особливої обережності при керуванні автомобілем та іншими механізмами, коли у хворого є стомлення і астенія.
Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Як і при застосуванні інших мієлосупресивних цитотоксичних препаратів при комбінованому застосуванні топотекану з іншими цитотоксичними препаратами (наприклад, паклітакселом або етопозидом) можливе посилення мієлосупресивні ефекту, що вимагає зниження дози препарату. Однак при застосуванні з препаратами платини взаємодія цих препаратів залежить від послідовності їх введення, від того, на який день курсу лікування 1-й чи 5-й призначаються препарати платини. Якщо цисплатин або карбоплатин будуть призначені в 1-й день курсу лікування топотеканом, то дози препарату будуть знижені порівняно з дозами препаратів, які призначаються на 5-й день курсу лікування.
Наведені приклади доз і схем лікування, отриманих у клінічних дослідженнях:
цисплатин 1-й день: 50 мг / м2 з топотеканом 0, 75 мг / м2/ Добу від 1-го по 5-й день
цисплатин 5-й день: 50 мг / м2 з топотеканом 1, 25 мг / м2/ Добу від 1-го по 5-й день
карбоплатин, 1-й день: AUC (Calvert формула) - топотекан 0, 5 мг / м2/ Добу від 1-го по 5-й день
карбоплатин, 5-й день: AUC (ізотопний кліренс креатиніну) - топотекан 1, 0 мг / м2/ Добу від 1-го по 5-й день.
При одночасному застосуванні топотекану з гранісетроном, ондансетроном, морфіном або кортикостероїдами не спостерігається ніякого істотного впливу на фармакокінетику топотекану.
Умови зберігання.
Зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 30 ° С. Флакони слід захищати від світла та зберігати в картонній упаковці.
розчинений препарат
Оскільки препарат не містить антибактеріальних консервантів, після розчинення порошку отриманий розчин слід застосовувати відразу або протягом не більше 24 годин за умови зберігання в холодильнику (2 - 8 ° С). Приготований розчин зберігає стабільність при температурі не вище 30 ° С протягом 24 год.
розведений розчин
Розведений розчин слід використати протягом 24 годин після приготування. Цей розчин зберігає хімічну та фізичну стабільність протягом 24 годин при кімнатній температурі (не вище 25 ° С).
Термін придатності. 3 роки.
