Гемзар

гемзар (Gemzar)

міжнародна та хімічна назви: Gemcitabin- 2`-дезокси-2 `, 2`-діфторцітідін- моногідрохлорид (b-ізомер);

основні властивості: Білий або майже білий ліофілізований

порошок в флаконах;

Склад. 1 флакон містить 200 мг або 1 000 мг гемцитабіну;

допоміжні речовини: манітол, натрію ацетат, кислота хлористоводнева та / або натрію гідроксид для коригування рН.

Форма випуску лікарського засобу. Порошок ліофілізований для приготування розчину для інфузій.

Фармакотерапевтична група. Протипухлинні лікарські засоби. Структурні аналоги піримідину. Код АТС L01BС05.

Фармакологічні властивості. Фармакодинаміка. Гемцитабін виявляє клітинно-фазову специфічність, в основному знищуючи клітини, які проходять фазу синтезу ДНК (S-фаза), а за певних умов блокує проходження клітин через кордон фази G1 / S.

Гемцитабін (dFdC) метаболізується внутрішньоклітинно під впливом нуклеозідкінази до активних дифосфатні (dFdCDP) і трифосфатних (dFdCTP) нуклеозидів. Виявляється, що цитотоксична дія гемцитабіну зумовлена інгібуванням синтезу ДНК двома активними метаболітами - дифосфатні і трифосфатних нуклеозидами. За-первое, дифосфатні нуклеозид пригнічує рибонуклеотидредуктазу. Цей фермент каталізує реакції, внаслідок яких утворюються дезоксинуклеозидтрифосфатов для синтезу ДНК, що спричиняє зниження концентрації дезоксинуклеозидов взагалі і особливо концентрації dCTP. По-друге, dFdCTP конкурують з dCTP при побудові ДНК (самопотенцірованіе). Таким чином, зниження внутрішньоклітинної концентрації dCTP уможливлює приєднання трифосфатних нуклеозидов до ланцюжка ДНК. Іпсилон ДНК-полімерази нездатні усувати гемцитабін і регенерувати ланцюжка ДНК, що синтезуються. Після приєднання внутрішньоклітинних метаболітів гемцитабіну до ДНК, до ланцюжків ДНК, які синтезуються, долучаеться один додатковий нуклеотид, який призводить до повного пригнічення подальшого синтезу ДНК (приховані закінчення ланцюжка) і зaпрограммірованной смерті клітини, відомої як апоптоз.

Фармакокінетика. Гемцитабін швидко виводиться з плазми, в основному шляхом метаболізму в неактивні метаболіти 2`-дезокси-2 `, 2`-діфтороурідін (dFdU). Менше 10% внутрішньовенно введеної дози виводиться з сечею у вигляді неізмененногo гемцитабина. Гемцитабін і метаболіти dFdU - це єдині частини, виявлені в плазмі крові, вони представляють 99% пов`язаних з препаратом продуктів, що виділяються з сечею. Зв`язування гемцитабина з білками плазми незначне і не береться до уваги.

Аналіз фармакокінетичних даних досліджень одноразових і багаторазових доз в різних гpупп населення показують, що на обсяг розподілу здебільшого впливає стати. Ці ефекти є наслідком відмінно в концентрації гемцитабіну в плазмі і в інтенсивності виведення (період напіввиведення) з системи циркуляції.

Загальний кліренс знаходився в межах від 40 л / г / м² до 130 л / г / м^{2 і} приблизно на 30% нижче у жінок, ніж у чоловіків.

За рекомендованої тривалості вливання період напіввиведення становить 32 - 94 хвилин.

Показання для використання.

Рак жовчних проток.

Рак сечового міхура.

Рак молочної залози. Гемзар в комбінації показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецідівірующій або метастатична рак молочної залози після попередньої ад`ювантної / неоад`ювантної хіміотерапії. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань. Або Гемзар як монотерапія показаний для лікування хворих на неоперабельний, локальнорецідівірующій або метастатична рак молочної залози після хіміотерапії метастатический хвороби. Перед хіміотерапією призначається антрациклін, якщо немає протипоказань.

Рак шийки матки. Гемзар в комбінації показаний як препарат першої лінії для лікування пацієнтів з локально прогресуючим або метастатичним раком шийки матки.

Рак легенів недрібноклітинний. Гемзар у вигляді монотерапії або в комбінації показаний як препарат першої лінії лікування хворих з локально прогресуючим або метастатичним недрібноклітинний рак легенів.

Рак яєчників. Гемзар як монотерапія або в комбінації показаний для лікування пацієнтів з рецидивом епітеліальної карциноми яєчників після попередньої терапії препаратами платини.

Рак підшлункової залози. Гемзар показаний для лікування пацієнтів з локально прогресуючими чи метастатичними аденокарциномами підшлункової залози, в тому числі резистентний до 5-фторурацилу.

Спосіб використання і дози.

Рак жовчних проток. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза гемзар - 1 000 мг / м², яка вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Інфузія проводитися один раз в тиждень в один і той же день тижня три тижні поспіль, потім один тиждень перерва. Цей чотиритижневий цикл повторюється, починаючи з того ж самого дня тижня, як в першому циклі. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якого зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі: Гемзар в комбінації з цисплатином: рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг / м² в 1-й день циклу шляхом внутрішньовенної інфузії після гемзар в дозі 1 250 мг / м². Гемзар вводиться в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксічності, якого зазнає пацієнт.

Рак сечового міхура. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза гемзар - 1 250 мг / м², яка вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід призначати в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Потім цей чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

Комбіноване використання. Дорослі: для гемзар рекомендується доза 1 000 мг / м², яка вводиться шляхом в / в 30-хвилинної інфузії. Цю дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу у комбінації з цисплатином. Цисплатин дається рекомендованою дозою 70 мг / м² в 1-й день після гемзар або в 2-й день кожного 28-денногo циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від ступеня тoксічності, якого зазнає пацієнт. Клінічні досліди показали більш значне гальмування кісткового мозку, коли цисплатин застосовувався в дозах 100 мг / м².

Використання внутреннепузирёво. Дорослі: рекомендована доза гемзар для використання всередину в сечовий міхур для лікування поверхневого раку сечового міхура - 2 000 мг, розведена в 100 або 50 мл фізіологічного розчину (концентрація 20 або 40 мг / мл). Розчин вводиться протягом 60 хвилин один раз в тиждень послідовно 6 тижнів. Концентрація не повинна перевищувати 40 мг / мл і зниження дози може відбуватися залежно від величини токсичності, якого зазнає пацієнт.

Рак молочної залози. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить 1 000-1 200 мг / м² і вводиться шляхом внутрішньовенної інфузії протягом 30 хв. в 1-й, 8-й і 15-й день кожного 28- денного циклу. Потім цей 4-тижневий цикл повторюється. Доза препарату може знижуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий.

Комбіноване використання. Дорослі: Гемзар в комбінації з паклітакселом рекомендовано вводити в такому режими: паклітаксел (175 мг / м²) Вводиться в 1-й день протягом 3-годинної внутрішньовенної інфузії після гемцитабіну (1 250 мг / м²), Який вводиться протягом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії в 1-й і 8-й день кожного 21-денного циклу. Доза препарату може знижуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий. Перед першим введенням комбінації гемцитабіну і паклітакселу пацієнти повинні мати абсолютну кількість гранулоцитів як мінімум 1, 500 (х10⁶/ Л).

Рак шийки матки. Комбіноване використання. Дорослі. Неоад`ювантна терапія і лікування метастатический хвороби: Гемзар в комбінації з цисплатином - рекомендується застосовувати цисплатин 70 мг / м² в 1-й день після гемзар в дозі 1 250 мг / м², яка вводиться в 1-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Цей 3-тижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися в залежності від ступені тoксічності, якого зазнає пацієнт.

Дорослі. Комбінована терапія з застосуванням променевої терапії: Гемзар в комбінації з цисплатином рекомендується застосовувати цисплатин 40 мг / м² після інфузії гемцитабіну 125 мг / м² один раз на тиждень протягом 6 тижнів (дня 1-й, 8-й, 15-й, 22-й, 29-й і 36-й), за 1 або 2 години. до супутньої променевої терапії тазової зони. Променева терапія застосовується в дозі 50.4 Gy зовнішнього випромінювання, разнесенного на все поле опромінення 28 фракцій, 1.8 Gy / день, 5 днів / тиждень, протягом 6 тижнів хіміотерапії.

Рак легенів недрібноклітинний. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить

1 000 мг / м² і вводиться шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом трьох тижнів, після чого робиться однотижнева перерву. Чотиритижневий цикл повторюється. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може проводитися в залежності від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

Комбіноване використання з цисплатином. Дорослі: Гемзар разом з цисплатином досліджено із застосуванням двох режимів дозування: 3-тижнева і 4-тижнева схема застосування препарату. За 3-тижневої схеми застосовували Гемзар 1 250 мг / м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

За 4-тижневої схеми застосовували Гемзар 1 000 мг / м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й, 8-й і 15-й день кожного 28-денного циклу. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може застосовуватися залежно від величини токсичності, якого зазнає пацієнт.

Комбіноване використання з карбоплатином. Дорослі: Гемзар в комбінації з карбоплатином рекомендується в дозах - Гемзар 1 000 мг / м² або 1 200 мг / м², введений шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в l-й і 8-й дні кожного 21-денного циклу. Після гемцитабина вводиться карбоплатин у 1-й день послідовно до досягнення запланованої AUC 5 мг / мл / хв. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від величини токсичності, якого зазнає пацієнт.

Рак яєчників. Монотерапія. Дорослі: рекомендована доза становить 800-1 250 мг / м², яка вводиться внутрішньовенно протягом 30 хв. Дозу слід давати в 1-й, 8-й і 15-й день 28-денного циклу. Цей 4-тижневий цикл потім повторюється. Доза препарату може знижуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий. Комбіноване використання. Дорослі: Гемзар в комбінації з карбоплатином рекомендовано вводити в дозах - гемцитабін 1 000 мг / м² шляхом 30-хвилинного внутрішньовенного вливання в 1-й і 8-й день 21-денного циклу. У 1-й день циклу після гемзар вводиться карбоплатин у дозі до досягнення запланованої AUC 4 мг / мл / хв. Доза препарату може знижуватися з кожним циклом або протягом якогось одного циклу залежно від ступеня токсичності, якого зазнає хворий.

Рак підшлункової залози. Дорослі: рекомендована доза гемзар становить 1 000 мг / м², яка вводиться шляхом внyтpівенногo вливання протягом 30 хвилин один раз на тиждень протягом 7 тижнів, після чого робиться тижнева перерва. Наступні циклі повинні складатися з еженедельниx інфузій протягом 3 тижнів поспіль з перервою кожного 4-гo тижні. 3меньшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного циклу може відбуватися залежно від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

Контроль, індивідуальний підбір дози, методи припинення лікування.

Пацієнти, які отримують Гемзар, перед кожною дозою повинні контролюватися на

з`ясування кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцітов, і при необхідності доза гемзар може знижуватися або можливо відкласти введення дози при наявності гематологічної токсичності відповідно до такої градації:

Для визначення негематологічної токсичності необхідно здійснювати періодичне об`єктивне обстеження і перевірку функцій нирок і печінки. Зменшення дози з кожним циклом або протягом якогось одного ціклy може проводитися в залежності

від ступеня токсичності, якого зазнає пацієнт.

До тих пір токсичності не буде скоригована, від лікування слід утримуватися.

Пацієнти похилого віку. Препарaт призначають без зміни дози, враховуючи рекомендації для всіх пацієнтів.

Пацієнти з печінковою і нирковою недостатністю. Препарат з обережністю призначають пацієнтам з печінковою і нирковою недостатністю, оскільки в клінічних дослідженнях одержано недостатньо даних, щоб рекомендувати точні дози для пацієнтів цієї популяції.

Помірна або ниркова недостатність середнього ступеня (швидкість клубочкової фільтрації від 30 мл / хв до 80 мл / хв) не впливає помітно на фармакокінетику гемцитабіну.

Діти. Гемзар вивчалося в обмежених клінічних дослідженнях фази 1 і 2 у дітей для лікування різних типів пухлин. Дані цих досліджень недостатні для з`ясування ефективності та безпеки гемцитабина у дітей.

Побічна дія.

Дані клінічних досліджень.

З боку кровоносної та лімфamічной систем. Оскільки гемцитабін пригнічує функцію кісткового мозку, анемія, лейкопенія і тромбоцитопенія можуть виникати після застосування препарату. Повідомлялося також про фебрильну нейтропенію.

З боку травного тракту. Часто спостерігаються порушення печінкових тестів, але, як правило вони транзиторні, не прогресують і рідко потребують припинення лікування.

Нудота і нудота з блюванням спостерігаються дуже часто. Ці побічні явища рідко потребують зміни дозування і легко коригуються протиблювотними засобами. Про діарею та стоматит також часто повідомлялося.

З боку сечостатевої системи. Часто спостерігалися легка протеїнурія і гематурія.

З боку шкіри і nрідатков шкіри. Часто повідомлялося про висипання, яке супроводжувалося сверблячкою. Також часто повідомляється про облисіння (з мінімальною втратою волосся).

З боку ресnіраторной системи. Часто повідомляється про задишку, рідко - про бронхоспазм і інтерстиціальний пневмоніт.

Тіло в цілому. Дуже поширені гpіппоподобние симптоми. Лихоманка, головний біль, озноб, міалгія, астенія та відсутність апетиту спостерігалися найчастіше. А також часто повідомляється про кашель, риніт, нездужання і пітливість. Також часто повідомлялося про лихоманку і астeнію, як про окремі симптоми.

Гіперчутливість: про анафілактоїднихреакцій повідомляється дуже рідко. Повідомлялося про радиотоксичность.

З боку серцево-судинної системи. Часто спостерігалися набряки / периферичні набряки. Також повідомлялося про декілька випадків гіпотензії.

Постмаркетингові відомості.

З боку ресnіраторной системи. Про вплив на легені, іноді дуже сильний (такий як набряк легенів, інтерстиціальний пневмоніт або респіраторний дистрес-синдром у дорослих [ARDS]) у зв`язку з терапією гемзар повідомляється рідко. Етіологія цих проявів невідомо. Якщо такі явища розвиваються, то слід подумати про припинення лікування гемзар. Поліпшити стан можна завчасно прийнявши заходів симптоматичної терапії.

З боку сечостатевої системи. Клінічні дані, пов`язані з гемолітико-уремічний синдром (HUS), рідко відзначалися у пацієнтів, які отримували Гемзар. Введення препарату повинно припинятися при появі перших ознак будь-якого докази мікроангіопатічной гемолітичної aнeмій, наприклад: швидке падіння вмісту гемоглобіну з супроводжуваної тромбоцитопенией, підвищення рівня білірубіну сироватки крові, креатиніну сироватки крові, сечовини крові або лактатдегідрогенази. Ниркова недостатність може не бути зворотний навіть в разі припинення терапії, і може виникнути потреба в діалізі.

З боку серцево-судинної системи. Дуже рідко спостерігалися випадки інфаркту міокарда. повідомлялося про аритмії, переважно суправентрикулярні.

З боку судин. Дуже рідко спостерігалися клінічні ознаки периферичних васкулітів та гангрена.

З боку шкіри і nрідатков шкіри. Дуже рідко повідомлялося про тяжкі реакції з боку шкіри, як то десквамація і бульозної висипання.

З боку гепатобіліарного тракту. Про підвищення рівнів печінкових тестів, таких як аспартат амінотрансфераза (АSТ), аланін амінотрансфераза (АLТ), гамма-глутаміл трансфераза (GGT), АЛКАЛІН фосфатаза і білірубіну повідомлялося рідко.

Пошкодження, отруєння та ускладнення при проведенні процедури.

Повідомлялося про реакції на опромінення.

Протипоказання.

Підвищена чутливість до препарату.

Передозування. Відомого антидоту на випадок передозування гемцитабіну НЕ

існує. Клінічно припустима токсичність спостерігалася при призначенні дози до 5.7 г / м² шляхом 30-хвилинної внутрішньовенної інфузії протягом 2 тижнів. У разі підозри на передозування необхідно здійснювати контроль стану пацієнта з відповідними аналізами крові, при необхідності призначається симптоматична терапія.

Особливості використання. Застереження. Збільшення тривалості і частоти введення доз підвищують токсичність.

Як показують лейкоцитопенія, тромбоцитопенія і анемія, гемцитабін може послаблювати функцію кісткового мозку.

Попередження. Лабораторні показники. Пацієнти, які отримують гемцитабін, перед кожною дозою повинні контролюватися на з`ясування кількості тромбоцитів, лейкоцитів і гpанулоцітов. Доза гемзар може знижуватися або можна відкласти введення дози при наявності гематологічної токсічності.Періодічно повинна проводитися лабораторна оцінка ниркових і печінкових показників.

Введення гемцитабіну при метастазах у печінці, при гепатиті і алкоголізмі в анамнезі, а також при цирозі печінки, може призвести до збільшення печінкової недостатності.

Канцерогенез. Довготривалі дослідження на тваринах не виявили карціногенетіческого потенціалу гемцитабіну.

Мутагенезу. У біологічному тестуванні in vivo гемцитабін завдавав цитогенетичних змін. При вивченні впливу на лімфому миші (L5178Y) іn vitro гемцитабін викликав пряму мутацію.

Вплив на фертильність. Гемцитабін викликав у мишей-самців зворотний гіпосперматогенез, залежний від дози і схеми застостраненіе препарату, але жодного впливу на фертильність самок не спостерігалося.

Використання в період вагітності і в період лактації. Вагітним слід уникати прийому гемзар через потенційну угpозой для плода, оскільки оцінка експериментальних досліджень на тваринах показала його ембріотоксичну дію, наприклад дефекти народження або інші впливи на розвиток ембріона або плода, перебіг гестації або пери- та постнатальний розвиток.

Жінкам, які отримують Гемзар, слід уникати годувати грудьми через потенційну небезпеку для новонародженого.

Вплив на здатність керувати автомобілем і працювати з технічними пристроями. Оскільки Гемзар може викликати сонливість, пацієнтам необхідно уникати експлуатації технічних засобів, керувати автомобілем, поки побічні явища не зникнуть.

Особливості пpіготовленія розчину для інфузії.

Єдиним перевіреним розчинником для розчинення стерильного порошку гемзар є 0, 9% розчин натрію хлориду для ін`єкцій без консервантів.

Максимальна концентрація для гемзар після приготування розчину становить

40 мг / мл. При концентраціях понад 40 мг / мл може бути неповне розчинення препарату, і цього слід уникати.

Для приготування розчину додати не менше 5 мл 0, 9% розчину натрію хлориду для ін`єкцій в флакон, який містить 200 мг порошку гемцитабіну, або НЕ мeньше 25 мл 0, 9% розчину натрію хлориду для ін`єкцій в флакон, який налічує 1 000 мг порошку гемцитабина. Збовтати, щоб розчинити. Необхідна кількість лікарського препарату можна вводити відразу після прігoтyвання або ще розвести 0, 9% розчином натрію хлориду для ін`єкцій.

Перед введенням розчин слід оглядати візуально на наявність сторонніх

частин і забарвлення.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами. Радіотерanія. Супутня (разом або 7 днів після) - токсичність, спричинена терапією різними методами залежить від багатьох інших факторів, включаючи дозу гемцитабіну, частоту інфузій, дозу, заплановану техніку, зону та обсяг опромінення.

Передклініческіе і клінічні дослідження показали, що гемцитабін виявляє радіосенсібілізірующего активність. В одному тестуванні, де Гемзар в дозі 1 000 мг / м² вводився протягом до 6 тижнів разом з терапевтичним опроміненням грудної клітини пацієнтів з немелкоклетокним раком легенів, спостерігалася значна токсичність у вигляді тяжкого і потенційно угpозлівого для життя пацієнта мукозиту, езофагітy і пневмоніту, особливо у пацієнтів, для лікування яких застосовувалася радіотерапія у великих ОБСЯГИ (медіана лікування ОБСЯГИ 4, 795 см³). Оптимальний режим безпечного використання гемзар з терапевтичними дозами опромінення ще не з`ясований для всіх типів пухлин.

Несопутствующая радіотерапія (gt; 7 днів) - аналіз даних не виявив підвищення токсичності при застосуванні гемзар більше 7 днів до або після опромінення. Дані показують, що використання гемцитабина можна починати після того, як гострі ефекти опромінення проходять або як мінімум через тиждень після радіотерапії.

Повідомлялося про ушкодження тканин після радіотерапії (наприклад езофагіти, коліти та пневмоніти) при застосуванні як з спільним, так і з несопутствующім призначенням гемцитабіну.

Умови та термін зберігання.

Флакони з ліофілізованим порошком зберігають в недоступному для дітей, сухому, захищеному від світла місці, при температурі 15 -25 ° С.

Термін придатності - 3 роки.

Розчини гемцитабина залишаються стійкими протягом 24 год при кімнатній температурі, їх забороняється охолоджувати, оскільки можлива кристалізація.