Циклоферон в лор-клініці - респіраторні захворювання у дітей

Реальність і перспективи застосування лініменту циклоферону в ЛОР-клініці (дослідження проведені під керівництвом професора Н.А. Арефьевой (Башкирська госмедуніверсітет))

У патогенезі хронічних риносинуситов має значення стан імунної системи як на системному, так і на місцевому (регіональному) рівні. Місцевий імунітет слизових оболонок, що контактують із зовнішнім середовищем, контролюється периферичними органами імунної системи, а саме лімфоїдними скупченнями в підслизовій оболонці (MALT і GALT). За стан місцевого імунітету верхніх дихальних шляхів несуть відповідальність мигдалики.

З огляду на, що однією з причин розвитку хронічних риносинуситом є різні порушення у функціонуванні імунної системи, буде актуально вивчення однієї зі сторін иммунопатогенеза хронічного риносинуситу - здатності клітин імунної системи до продукції інтерферонів і прозапальних цитокінів і можливість її корекції циклоферон.

Дослідження показників імунної системи проведено у 35 хворих на хронічний риносинуситом у віці від 14 до 62 років. З них 14 хворих страждали полипозной формою риносинусита, 10 хворих - гнійно-полипозной або гнійно-проліферативної і 11 пацієнтів - гнійної або ексудативної формою риносинусита.

Аналіз риноцитограмм проводили за методом, запропонованим Л. А. Матвєєвої, з урахуванням ступеня ушкодження досліджуваних клітин. При цьому розраховували середній показник деструкції клітин, індекс деструкції клітин, індекс цитолізу клітин. СПДн і ІДКн - показники деструкції нейтрофілів, СПДе і ЕДКе -Показники деструкції клітин циліндричного епітелію.

Встановлено, що в 51,4% випадків (у 18 пацієнтів) є антитіла класу G, в 25,7% спостережень (у 9 осіб) - антитіла класу М, а в 14,3% випадків (у 5 хворих) - антитіла класу G і М, лише в 8,6% спостережень (у 3 осіб) антитіла до вірусів простого герпесу не виявлені.

Таким чином, більш ніж у 90% хворих на хронічний риносинуситом, виявлено носійство вірусу герпесу. При цьому в 40% випадків захворювання знаходилося в гострій стадії, що стало підставою для застосування циклоферону, у вигляді лініменту, для лікування хворих.

В динаміці спостереження чіткий клінічний ефект від терапії циклоферон відзначався у 28 пацієнтів (80%) з 35 хворих на хронічний риносинуситом. Позитивним ефектом вважали результат, коли в процесі лікування у хворих зменшувалися симптоми захворювання - зменшувалася секреція, знижувався набряк слизової оболонки носа і дрібних поліпів, відновлювалася прохідність природних соустий, змінювався характер виділень (спочатку гнійний іліслізісто-гнійний ставав слизових), крім того, враховувалися віддалені результати, позитивний ефект зберігався близько року.

Дані, отримані в результаті моніторингу параметрів імунологічного обстеження хворих ХРС до і після лікування циклоферон, свідчать про те, що циклоферон, поряд з відомими противірусними, володіє також і між структурою властивостями. Так, результати досліджень функціональної активності клітин крові і піднебінних мигдалин in vitro, а саме здатності до продукції іммуномедіаторов (IFN-a, IFN-y, TNF-a, IL-1 і IL-8), свідчили про її стимуляції або інгібіції.

Оцінка продукції інтерферонів показала, що циклоферон сприяє стимуляції інтерфероногенезу. Збільшення продукції IFN-a супроводжується підвищенням синтезу прозапальних цитокінів, що, можливо, може бути пов`язано з активацією загального джерела цитокінів, а саме макрофагів. Стимуляція продукції IFN-y супроводжується підвищенням синтезу TNF-a та IFN-a, що відповідає розвитку Тh1-типу імунної відповіді і сприяє активації цитотоксичних механізмів, спрямованих на елімінацію збудників.

Аналіз параметрів, що характеризують здатність клітин до синтезу прозапальних іммуномедіаторов, показав, що в 88%. випадків спостерігалося зниження хоча б одного з трьох видів досліджуваних цітокінов- в 72% це стосувалося IL-ф- в 60% випадків спостереження відзначалася супрессия продукції двох з досліджуваних прозапальних цитокінів, у 40% - виявилося зниження всіх трьох досліджуваних прозапальних цитокінів. У той же час в 60% випадків спостереження мала місце активація продукції хоча б одного з досліджуваних прозапальних цитокінів, у 44% випадків спостереження в клітинах крові хворих активізувався синтез TNF-a, а в 40% - IL-8. У 40% випадків спостереження відзначалася активація продукції двох з досліджуваних прозапальних цітокінов- в тому числі в 36% випадків активація продукції проходила в поєднанні з TNF-a.

Залежно від здатності до продукції клітинами імунної системи хворих ХРС різних видів цитокінів (інтерферони і прозапальні цитокіни) були виділені чотири типи реагування імунної системи на введення циклоферону.

1. тип - підвищення продукції інтерферонів (частіше IFN-a) в поєднанні з активацією синтезу TNF-a.
2. тип - збільшення синтезу інтерферонів (а і у) супроводжується зниженням продукції прозапальних цитокінів (TNF-a, IL-l і IL-8).

III тип - збільшення синтезу прозапальних цитокінів (одного, двох або
трьох).
IV тип - зниження синтезу прозапальних цитокінів.

Аналізуючи дані, отримані під час моніторингу клінічної динаміки і показників імунної системи хворих ХРС, у яких відзначався I тип реагування, можна зробити припущення, що в даній групі хворих циклоферон активізував процеси противірусного захисту організму, зокрема, через активацію цитотоксичних механізмів на місцевому рівні за рахунок синергізму функціонування іммуномедіаторов (макрофагів і ТИ лімфоцитів - IFN-a, IFN-y і TNF-a) - одужання наступало через етап посилення слизових виділень з носа і проявлялося зниженням набряклості, завершенням виділень з носа.

Таблиця 17. Клінічні особливості перебігу патологічних процесів у хворих ХРС, в залежності від типу реагування імунної системи

У хворих II типу реагування циклоферон сприяв активації антипроліферативних і цитотоксичних процесів за рахунок дії інтерферонів в цілому і стимуляції неспецифічних факторів захисту на поверхні слизової оболонки носа, зокрема, можливо, за рахунок підвищення синтезу піднебінних мигдалин хемотаксического фактора - IL-8. Завершення запального процесу виявлялося в зниженні набряклості слизової оболонки носа і припинення виділень з носа.
Хворі ХРС III типу реагування, які відповіли на циклоферон підвищенням продукції прозапальних цитокінів без активації синтезу інтерферонів, страждають ХРС, що поєднують в собі елементи продуктивного і гнійного запалення. Активація синтезу прозапальних цитокінів клітинами крові і піднебінних мигдалин супроводжується підвищенням значень показників неспецифічного і специфічного ланок імунної системи, в основному В-клітинної ланки. Одужання наступало через етап активації лімфоїдної системи, асоційованої зі слизовою оболонкою верхніх дихальних шляхів, а саме - піднебінних і глоткової мигдалин, виявлялося завершенням гнійних виділень і скороченням набряклості тканини.
У групі хворих IV типу реагування циклоферон сприяв ингибированию синтезу прозапальних цитокінів в клітинах крові з самого початку високою здатністю до їх продукції, що призводило до зниження проявів запального процесу в слизовій оболонці носа - зменшувалися набряклість тканини і обсяги поліпозносиндромом розростань.
Порівняльний аналіз клінічних особливостей перебігу патологічних процесів у хворих ХРС з різним типом реагування імунної системи на циклоферон показав, що встановленим типам реагування відповідали різні варіанти клінічного перебігу хронічного риносинуситу.

I тип: IFN- , TNF-

Аналіз клінічних проявів захворювання у хворих показав, що практично у всіх пацієнтів хронічний риносинусит характеризувався наявністю ознак продуктивного процесу (у 8 пацієнтів відзначалися поліпозні розростання, у одного - аденоїди, у одного - риносинусит в поєднанні з гранулезном фарингіт). У більшості випадків (80%) визначалися в крові антитіла до вірусів простого герпесу класу М.

Оцінка показників імунної системи за даними периферичної крові до і після лікування циклоферон показала достовірне збільшення відносного вмісту В-лімфоцитів (CD22 +) з 9,57 ± 0,87% до лікування до 13,00 ± 1,27%, р lt; 0,05.

Результати вивчення параметрів імунної відповіді піднебінних мигдалин показали, що в процесі лікування знижувалися кількісні і функціональні показники, що характеризують активність імунокомпетентних клітин - зміст HLA-DR * лімфоцитів з 51,50 + 3,09 до 40,17 + 4,79%, р lt; 0,05. Показники, що визначають кількість CD25 + клітин і здатність до продукції прозапальних цитокінів клітинами піднебінних мигдалин, мали тенденцію до зниження (CD25 + з 33,50 ± 4,46 до 24,20 + 5,09%, р lt; 0,05).

Показники місцевого імунітету за даними риноцитограмм свідчать, що в процесі лікування клітинне представництво на слизовій оболонці носа практично не змінювалося, але мало місце збільшення значень параметрів, що характеризують деструкцію клітин (нейтрофілів і клітин циліндричного епітелію). СПДн зросла з 1,59 ± 0,31 до 2,46 ± 0,30, р lt; 0,05, і ІДКн з 0,58 ± 0,10 до 0,84 + 0,08, р lt; 0,05, що можна пояснити підвищенням ферментативної активності нейтрофілів, що приводить до їх деструкції і, можливо, до руйнування клітин циліндричного епітелію - СПДе також підвищився з 1,07 ± 0,14 до 1,44 ± 0,11, рlt; 0, 05, і ІДКе з 0,57 ± 0,09 до 0,85 ± 0,04, р lt; 0,01. У той же час, збільшення кількості деструктивних клітин циліндричного епітелію і нейтрофілів може свідчити і про активацію противірусних цитотоксичних механізмів, що сприяють руйнуванню уражених клітин. У назальних змивах у процесі лікування виявилося зниження концентрації імуноглобулінів класу A: IgA з 71,0 ± 8,6 до 39,0 ± 1,1 мг / л, р lt; 0,05, і секреторні IgA з 0,47 ± 0,12 до 0,32 ± 0,02 г / л, р gt; 0,05, що може свідчити про активне їх витрачання.

Одужання хворих наступало через етап короткочасного посилення ріноррею.

II тип: IFN- , TNF- , Il-1 , 8

Аналіз клінічних проявів захворювання у хворих показав, що у всіх пацієнтів було відзначено поєднання ХРС з проявами гіперергіческого реакції імунної системи: у трьох - еозинофілія в крові (більше 10%), у одного - вазомоторний риніт, у одного - гипертрофическое розростання носових раковин і у одного - лейкоцитоз (11,2х109 / л). У чотирьох хворих в сироватці крові виявляли антитіла до вірусів простого герпесу класу М.
Оцінка стану імунної системи до і після лікування циклоферон за показниками периферичної крові показала зниження значень параметрів клітинної ланки: CD22 + лімфоцити - з 15,4 ± 2,87% до 7,6 ± 1,17%. рlt; 0,05, і абсолютна кількість з (0,25 ± 0,05) х109 / л до (0,13 + 0,02) х109 / л, рlt; 0,05. Крім того, спостерігалося зниження рівня циркулюючих імунних комплексів з 68,4 ± 10,1 до 27,4 ± 8,19 у.о., рlt; 0,01. У той же час відзначалося збільшення кількості мононуклеарів, що несуть на клітинній мембрані один з маркерів апоптозу -CD95, - з 24,0 ± 4,79 до 42,6 ± 3,53%, рlt; 0,01, і в абсолютних значеннях також спостерігалася тенденція до збільшення - з (0,43 ± 0,15) х109 / л до (0,77 ± 0,14) х109 / л. Значення співвідношення CD95 / CD25 в динаміці збільшувалася з 2,78 ± 0,76 до 6,93 ± 1,59, рlt; 0,05. При цьому значення показників РБТЛ стим. мали тенденцію до зниження - з 23,2 ± 7,61 до 10,75 ± 3,90%.

Результати дослідження імунної відповіді піднебінних мигдалин свідчили про зниження вмісту СВ4 + -лімфоцитів (з 50,25 ± 1,65 до 41,25 ± 4,18%, рlt; 0,05), С025 + -клітин (з 39,25 ± 5, 49 до 22,00 ± 6,52%, рlt; 0,05) і С016 + -лімфоцитів з 20,00 ± 2,06 до 13,00 ± 2,83%, рlt; 0,05. Відзначалася тенденція до зниження рівня клітин, що експресують на клітинних мембранах антигени II класу гістосумісності (HLA-DR), з 54,00 ± 2,52 до 47,75 ± 3,30%.

Показники місцевого імунітету, за даними риноцитограмм, в динаміці свідчили про рекрутуванні нейтрофілів на поверхню слизової оболонки носа, що проявлялося збільшенням частки нейтрофілів в риноцитограмм з 52,6 ± 17,0 до 76,2 ± 12,46% за рахунок цілих, незруйнованих клітин (нейтрофіли з 0-м ступенем деструкції підвищувалися з 23,5 ± 10,63 до 68,00 ± 4,91%, рlt 0,001) і зниженням показників деструкції нейтрофілів: СПДн з 1,93 ± 0,17 до 0,64 ± 0,17, рlt 0,001, і ІДКн з 0,77 ± 0,11 до 0,32 ± 0,05, рlt 0,001. Оцінка параметрів, що характеризують стан клітин циліндричного епітелію, показала, що в процесі лікування показники деструкції клітин мали тенденцію до підвищення СПДе з 0,79 + 0,22 до 1,09 ± 0,36 і ІДКе з 0,50 ± 0,15 до 0,71 ± 0,22. При цьому показник, що характеризує стан клітин епітелію слизової оболонки носа, а саме співвідношення клітин циліндричного епітелію, властивий здорової слизової носа, і клітин плоского епітелію, що з`являються при тривалому хронічному запаленні, змінювався в бік зменшення з 51,80 ± 21,41 до 10, 07 ± 3,56 але статистично недостовірно.

III тип: синтез більш 2 цитокінів

Аналіз клінічних проявів захворювання у хворих показав, що в більшості випадків спостереження хворих захворювання супроводжувалося поєднанням симптомів продуктивного і гнійного запалення.

Стан імунної системи до і після лікування циклоферон за даними периферичної крові характеризувалися збільшенням значень показників неспецифічного ланки імунітету: кількості лейкоцитів, абсолютних значень рівня зрілих нейтрофілів, кількості активно фагоцитуючих клітин і їх фагоцитарного показника.

Збільшувався вміст клітин В-клітинної ланки: СВ22 + -лімфоцитів і В-М-РОК. Крім того, підвищувалися абсолютні значення параметрів лимфоцитарного ланки. При цьому абсолютні значення рівня Т-лімфоцитів (CD3 +, CD4 +) підвищувалися на тлі зниження кількості цитотоксичних клітин (CD8 +), але статистично недостовірно. Збільшувалася абсолютна кількість мононуклеарів, які мають маркер апоптозу CD95, який в даному випадку можна розглядати як маркер активації.

Результати дослідження імунної відповіді піднебінних мигдалин свідчили про низьких значеннях показників до лікування в порівнянні з відповідними показниками в інших групах: відносна кількість CD4, HLA-DR і CD 16 в піднебінних мигдалинах хворих з IIIтіпом реагування імунокомпетентних клітин на циклоферон статистично достовірно нижче, а рівень CD95 + клітин вище, ніж у хворих з I і IIтіпом.

Після лікування збільшився показник вмісту клітин, що експресують на клітинній мембрані антигени IIкласса гістосумісності (HLA-DR), з 44,40 ± 2,02 до 50,40 ± 2,20%, рlt; 0,05, знизилася частка CD25 + лімфоцитів з 27 , 20 ± 3,84 до 17,00 ± 3,35%, рlt; 0,05. Зазначалося підвищення функціональної активності клітин піднебінних мигдаликів, а саме здатності до продукції прозапальних цитокінів - IL-1J3 (рlt; 0,05) і IL-8 (рgt; 0,05).

Таблиця 18. Показники імунітету до і після лікування хворих ХРС циклоферон (за даними периферичної крові)

Таблиця 19. Зміст лімфоцитів (в тканини піднебінних мигдалин)
в залежності від типу реагування клітин імунної системи
у відповідь на циклоферон (%)

Показники місцевого імунітету, за даними риноцитограмм, характеризувалися тенденцією до підвищення показників деструкції нейтрофілів - СПДн з 1,58 + 0,23 до 1,87 + 0,38, ІДКн з 0,15 + 0,06 до 0,27 + 0, 07 і тенденцією до зниження показників пошкодження клітин циліндричного епітелію - СПДе з 1,36 + 0,52 до 1,09 + 0,25. Знижувався відсоток метаплазірованном клітин з 43,90 + 8,92 до 27,72 + 9,89%. У той же час, в змивах з поверхні слизової оболонки носа відзначалася тенденція до зниження концентрації імуноглобулінів класу G і А (з 153,0 + 60 до 99,0 + 37 мг / л і з 98 + 33 до 65 ± 15 мг / л) .

Одужання хворих наступало через етап загострення, яке виявлялося у вигляді збільшення лімфоїдної тканини, асоційованої зі слизовою оболонкою верхніх дихальних шляхів - піднебінних і глоткової мигдалин.

IVтіп: синтез більш 2 цитокінів

Аналіз клінічних проявів захворювання у хворих показав, що практично у всіх пацієнтів спостерігалася полипозная форма риносинусита.

Показники стану імунної системи до і після лікування циклоферон, за показниками периферичної крові характеризувалися зниженням спочатку високих значень концентрації IgG в сироватці крові (з 22,48 + 2,34 до 16,70 + 1,38 г / л, рlt; 0,05 ) на тлі збільшення показника вмісту С08 + -лімфоцитів (з 21,80 + 0,86 до 24,60 + 0,98%, рlt; 0,05) і тенденцією до зниження рівня CD71 + -лімфоцитів (з 8,40 + 3, 36 до 4,00 + 1,09%), Т-Е-РОК (з 72,00 + 5,87 до 62,80 + 4,37%) і В-М-РОК (з 7,40 + 1, 63 до 4,80 + 0,97%).

При цьому високі значення комплементарної активності сироватки крові в процесі лікування не призводило до зниження (83,75 ± 13,28 од. СН50 до лікування і 98,20 ± 11,92 од. СН50 після лікування).

Параметри місцевого імунітету, за даними риноцитограмм, характеризувалися тенденцією до підвищення частки нейтрофілів (з 55,6 ± 16,3 до 76,60 ± 17,41%) за рахунок надходження свіжих клітин - нейтрофіли 0-го ступеня деструкції збільшувалися з 4,75 ± 3,71 до 28,00 ± 5,22%, рlt; 0,05. Спочатку високий рівень показник деструкції нейтрофілів в процесі лікування знижувався - ІДКн з 0,85 ± 0,04 до 0,72 ± 0,06, рlt; 0,05.

Встановлено, що в 51,4% випадків (у 18 пацієнтів) є антитіла класу G, в 25,7% спостережень (у 9 осіб) - антитіла класу М, а в 14,3% випадків (у 5 хворих) - антитіла класу G і М, лише в 8,6% спостережень (у 3 осіб) антитіла до вірусів простого герпесу не виявлені.

Таким чином, більш ніж у 90% хворих на хронічний риносинуситом виявлено носійство вірусу герпесу. При цьому в 40% випадків захворювання знаходилося в гострій стадії, що стало підставою для застосування циклоферону у вигляді лініменту для лікування хворих. Отримані результати дії циклоферону на імунну систему хворих хронічним риносинуситом дозволяють розширити показання і обґрунтовують рекомендації до призначення циклоферону в лікуванні риносинусита. Імуномодулюючі характеристики циклоферону на імунну систему пацієнтів дозволяють рекомендувати його при риносинусит з метою завершення гострого запалення. При наявності проліферативних процесів, у вигляді гіпертрофії слизової оболонки носа, поліпів, призначенням циклоферону можна домогтися зниження інтенсивності гіперплазії запаленої тканини, а в тих випадках, коли є гіперергіческого реакції (алергія), зменшити їх інтенсивність.

Отже, циклоферон може бути рекомендований в лікуванні гострих, затяжних риносинуситов з проявом імунної недостатності, з встановленими проліферативними процесами, а також у аллергонастроенних хворих.