Патологія легень при гострому радіаційному ураженні - патологія органів дихання у ліквідаторів аварії на чаес
3
П. А. Власов, Ю. В. Квачева
Патологія легень при гострому радіаційному ураженні
Проблема радіаційно обумовленої патології легень має майже столітню історію. Точкою відліку стало повідомлення I. Bergonie і Р. Tissier (1898), які виявили в експерименті на морських свинках, що локальне опромінення грудної клітини променями Рентгена веде до розвитку набряку легенів. З цього моменту почалися дослідження, спрямовані на вивчення змін органів дихання та з`ясування механізмів радіаційного пошкодження легеневої тканини. Пошук відповідей на поставлені питання здійснювався в трьох напрямках (Іванов А. Е., 1962- Іванов А. Е. і співавт., 1981): наслідки локального і парціального зовнішнього впливу-наслідки інгаляційного надходження радіонуклідов- наслідки загального зовнішнього опромінення.
Довгий час перше з названих напрямів залишалося пріоритетним, що було пов`язано з бажанням уникнути серйозних клінічних ускладнень при використанні променевої енергії як терапевтичний засіб. Так, вже в 20-і роки з`явилися описи клінічної (диспное, кашель, збільшення щільності легенів) і патологоанатомічної (фіброз) картини променевого ураження легень у людей, що піддавалися радіотерапії з приводу онкологічних захворювань органів грудної клітки. За пропозицією A. U. Desjardins (1926) патологічний стан, що розвивається після торакального опромінення, стали позначати як &ldquo-радіаційний, або рентгенівський, плевропневмонія&rdquo-, згодом замінивши його терміном &ldquo-радіаційний пневмоніт&rdquo- (РП).
РП має відстрочене початок, розвиваючись в терміни 3-6 і більше місяців після закінчення променевої терапії. Найбільш характерною клінічною ознакою РП є швидко прогресуюча задишка, часто супроводжувана сухим або малопродуктивним кашлем і підвищенням температури тіла. При цьому звертає на себе увагу невідповідність ступеня вираженості задишки і щодо мізерних фізикальних змін в легенях - притуплення перкуторного звуку, головним чином над нижніми відділами, і ніжні крепитирующие хрипи при аускультації. Зміни в газообміні у вигляді зменшення дифузії кисню з наростанням гіпоксемії можуть відзначатися навіть раніше - через 1-2 місяці після торакального опромінення. Вважають, що клінічні симптоми РП спостерігаються у 5-15% хворих, рентгенологічні (у вигляді дифузного посилення і деформації легеневого малюнка з пониженням прозорості легеневої тканини) присутні набагато частіше, а гістологічні ознаки радіаційного пневмоніту можуть бути виявлені у всіх випадках (Gross NJ, 1981 - Guerry-Force М. L. et al., 1988).
Єдиного уявлення про патогенез РП немає, оскільки спроби дати відповідь на питання, який тип клітин легкого страждає найбільше, поки не увінчалися успіхом. В ролі &ldquo-мішеней&rdquo-, обвинувачених в запуску патологічного процесу, однаково часто називаються і ендотеліоцити легеневих капілярів, і альвеолоціти 1 і 2 типів (Gross NJ, 1981- Evans М. L. et al., 1986 Coggle JE, 1987 Gross NJ, Narine KR , 1988). При цьому підкреслюється, що обов`язковою складовою частиною радіаційно індукованого ушкодження легень при локальному опроміненні є запальна реакція у вигляді збільшення числа мононуклеарів (лімфоцити, макрофаги) і окремих полінуклеарних клітинних елементів в інтерстиції альвеол і навколо судин (Jennigs FL, ArdenA., 1962- Slauson D . О. et al., 1982- Guerry-Force ML et al., 1988).
До теперішнього часу накопичено велику кількість клінічних і експериментальних даних щодо ефектів одно- і багаторазового опромінення легенів в різних дозах, при різних схемах фракціонування і потужності доз. Однак якщо в радіобіологічною &ldquo-табелі про ранги&rdquo- легеневій паренхімі давно і практично одностайно відведено місце серед так званих гнучких (flexible), тобто радіорезистентних, тканин, то в клінічній трактуванні променевих реакцій легких до теперішнього часу немає єдиного розуміння.
Уявлення про дію загального опромінення на тканину легкого формувалися на основі аналізу результатів дослідів, що проводилися на різних видах експериментальних тварин, вивчення жертв атомних
бомбардувань Японії і аварійних ситуацій мирного часу, а в останні роки - спостереження за пацієнтами, подвергавшимися тотальному опроміненню в ході предтрансплантаціонной підготовки до пересадки кісткового мозку (Siemann D. W., 1983 Molls М. et al., 1986).
Ураження легень з розвитком інтерстиціального пневмоніту (ІП) - одна з головних проблем у реципієнтів алогенного кісткового мозку після проведення хіміорадіотерапіі і подальшої міелотрансплантаціі. Частота ДХ, за даними різних центрів, становить приблизно 50%, причому в половині всіх спостережень (тобто у 25% хворих) він закінчується летально. Майже всі ці випадки класифікуються як &ldquo-ідіопатичний&rdquo- інтерстиціальний пневмоніт, а на відміну від випадків ІП з підтвердженою цитомегаловірусної етіологією. Вважають, що тотальне опромінення може відігравати головну роль в патогенезі ідіопатичного ІП, а тяжкість останнього безпосередньо залежить від сумарної поглиненої дози на легкі (Keane TJ. Et al., 1981- Bamberg M. et al., 1986 Molls M. et al. , 1986). Хоча опису, наявні в літературі, свідчать про клінічному схожості идиопатического ІП та радіаційного пневмоніту, ці патологічні стани аж ніяк не тотожні (Keane T.J. et al., 1981).
У цьому дослідженні патоморфологічні вивчали легкі 27 осіб, які зазнали загальному зовнішньому щодо рівномірному гамма і бета-опроміненню в результаті аварії на Чорнобильській АЕС і загиблих від гострої променевої хвороби (кроветворная форма III-IV ступеня тяжкості) в перші тижні (2-14-я ) після радіаційного впливу. Діапазон доз опромінення становив від 3,7 до 13,7 Гр.
Для гістологічного дослідження відбирали зразки легеневої тканини з прикореневій області, центральних і периферичних (кортикальних) відділів кожної частки обох легких. Матеріал фіксували в 10% розчині нейтрального формаліну, заливали в целлоидин-парафін.
Зрізи товщиною 3-4 мкм фарбували, крім оглядової забарвлення гематоксиліном і еозином, за Грамом-Вейгерту і синькою Леффлера для виявлення мікробної і грибкової флори, а також фібрину, по Унна- Тенцеру для виявлення еластичних волокон. Импрегнірованого сріблом по Футу і Гомори для ідентифікації колагенових і аргірофільних волокон.
Патоморфологічну картину легких постраждалих не можна назвати різноманітної, однак можна говорити про її певних варіантах. Першу групу патологічних змін легень представляли інфекційні (бактеріальні, вірусні та грибкові) ускладнення гострої променевої хвороби (ГПХ).
Бактеріальні інфекційні ускладнення, які проявляються так званими &ldquo-нейтропенічного&rdquo-, або &ldquo-апластичні&rdquo-, пневмоніями, вперше були описані у японців, загиблих на 3-6-му тижні після опромінення під час атомних бомбардувань Хіросіми і Нагасакі в серпні 1945 р (Отерсон Е., Уорен Ш., 1960). Патоморфологическая діагностика їх, особливо на висоті ОЛ Б, представляє певні труднощі у зв`язку з ареактивностью перебігу запальних процесів. Відсутність вираженої клітинної реакції ускладнює вирішення питання про прижизненности інфекції, Предагональное інвазії або посмертне розмноженні мікроорганізмів. Проте наявність або відсутність бактеріальної флори в сукупності з місцевими тканинними реакціями залишається найбільш надійним діагностичним орієнтиром при виявленні пневмоній названого типу.
У дослідженому нами матеріалі бактеріальна флора була виявлена в 12 випадках. Найчастіше вона була широко поширена і представлена одночасно декількома видами бактерій (коки, кишкова паличка, паличка Фридлендера і ін.). У більшості випадків (вісім) або не було виявлено жодних проявів реактивності з боку легеневої тканини, або простежувалася лише слабка макрофагальна реакція. У трьох випадках при практично повній відсутності лейкоцитарної реакції спостерігали поширюються на дрібні бронхи вогнищеві некрози з перифокальним геморагічним набряком, перехідним ближче до периферії вогнища в серозно-геморагічний. У потерпілого, який загинув на 48-ту добу, тобто в період часу, коли почалося відновлення гемопоезу і з`явилися умови для розвитку більш-менш повноцінної запальної реакції, була діагностована вогнищева бронхопневмонія, за своїми проявами подібна до такої нелучевого генезу. Таким чином, з 12 випадків мікробізм легких тільки в чотирьох було достатньо підстав для позитивного вирішення питання про пневмонії, точніше про осередкової бронхопневмонії, в трьох випадках про &ldquo-нейтропенической&rdquo- і в одному - про типову її формі.
Вірусні інфекційні ускладнення, представлені цитомегаловірусної пневмонією, були виявлені у 2 постраждалих, загиблих на 86-е і 90-е добу і мали в анамнезі променевого захворювання трансплантацію алогенного кісткового мозку з розвитком вторинної хвороби. Імунодефіцит у цих пацієнтів був обумовлений, крім радіаційного впливу, і імуносупресивної терапією, яку застосовували для профілактики посттрансплантаційних ускладнень. Цитомегаловірусна інфекція, як відомо, є однією з найбільш часто зустрічаються і агресивних опортуністичних інфекцій при імунодефіцитних станах, що вражає у дорослої людини перш за все легені за рахунок цитопатогенного ефекту щодо альвеолоцитов 2-го типу, макрофагів і ендотеліоцитів. Типова морфологічна картина цитомегаловірусної пневмонії характеризується мононуклеарно-клітинної інфільтрацією інтерстицію міжальвеолярних перегородок, периваскулярних і перибронхіальних просторів, інтерстиціальним і интра- альвеолярним серозним і серозно-геморагічним набряком, наявністю гігантських клітин з ядром, що нагадує &ldquo-совиний&rdquo- або &ldquo-пташиний&rdquo- очей (рис. 1), і цитоплазмою, що містить вірусні включення (Meyers J.D. et al., 1986 RousserP. et al., 1990).
Мал. 1. Легке учасника ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС, який загинув на 86-у добу після опромінення. Цитомегаловірусна пневмонія, цитомегалія з трансформацією ядра по типу &ldquo-сови очі&rdquo-.
Забарвлення гематоксиліном і еозином, х 1350.
Виняток становить так звана окультна форма, коли цито- мегаліт і вірусні включення відсутні, а діагноз ставлять, грунтуючись на результатах иммуногистохимических досліджень. За формальними ознаками (цитомегалія, клітинна інфільтрація, інтерстиціальний і інтраальвеолярний набряк) ми спостерігаємо картина повністю збігалася з представленої вище, проте деякі з цих показників мали свої особливості. Так, подібна за складом клітиннаінфільтрація відрізнялася беспорядочностью і відсутністю обов`язкової зв`язку з інтерстіцием міжальвеолярних перегородок, периваскулярними і перибронхіальну просторами, заповненням клітинним ексудатом присвятив окремих альвеол (інтралюмінарная локалізація), що, мабуть, в значній мірі обумовлено попереднім інфекції променевим впливом і подальшої відповідною реакцією на нього з боку легеневої паренхіми. Серед клітин, які зазнали цитомегаловірусної трансформації, судячи з чисто зовнішніми ознаками і локалізації (поблизу від міжальвеолярних перегородок або в отворах альвеол, серед ендотеліоцитів капілярів), містилися всі три перерахованих вище клітинних типу з переважанням альвеолоцитов. Крім таких клітин, досить часто зустрічалися гігантські клітини без специфічних перетворень ядра, поява яких швидше за все пов`язано з посиленням регенеративних процесів, спрямованих на усунення постлучевих і постінфекційних ушкоджень епітеліального вистилання альвеол. Інтерстиціальний набряк простежувався практично повсюдно, інтраальвеолярний - вогнищами, часто з домішкою в набряклою рідини еритроцитів і фібрину. Хоча наявність гіалінових мембран не є постійною ознакою цитомегаловірусної пневмонії, в обох обговорюваних випадках вони були виявлені. У наявних вітчизняних і зарубіжних публікаціях немає відомостей про цитомегаловірусної пневмонії як інфекційному ускладненні ОЛБ. Дана обставина пояснюється тим, що тривалість життя у відомих з літератури випадках була менш тривалою, ніж інкубаційний період обговорюваної інфекції.
Грибкова інфекція була виявлена в легких трьох пацієнтів, які загинули на 19, 21 і 43-у добу після аварії. У всіх випадках був ідентифікований кандидоз, причому в двох перших з них легкі втягнулися в кандидозний сепсис (септична форма), а в останньому мав місце власне легеневий кандидоз (вісцеральна форма). Загальним для всіх випадків було досить широке і щільне обсіменіння легеневої тканини грибами, що не дозволило виявити переваги в їх локалізації, геморагічного або серозно-геморагічного набряку з домішкою фібрину, нашарування кокковой і палички-кокової інфекцій. Як і в попередніх варіантах ускладнень, тривалість життя постраждалих істотно впливала на морфологічне вираження запалення. У загиблих на 19 і 21-у добу лейкоцитарна реакція була відсутня повністю, у загиблого ж на 43-у добу можна було спостерігати формування лейкоцитарного валу навколо некротичних фокусів з розпадом окремих лейкоцитів і фагоцитозу макрофагами клітинного детриту і мікроорганізмів.
У пацієнтів, які загинули протягом перших трьох тижнів після опромінення, запальні реакції при названих інфекційних ускладненнях протікали по ареактівное типу. У пацієнтів, які загинули в більш пізні терміни, вони набували все характерні для них морфологічні ознаки.
Другу групу представляли патологічні зміни легень неінфекційного генезу, в 20 з 27 вивчених нами випадків спостерігали морфологічні ознаки респіраторного дистрес-синдрому дорослих (РДСД).
Як відомо, РДСВ є гостро розвивається дихальну недостатність, в 50-90% випадків завершується летально. Для позначення даного патологічного стану використовується безліч синонімічних назв: &ldquo-шокова легеня&rdquo-, &ldquo-травматичне вологе легке&rdquo-, &ldquo-некардіогенний набряк легенів&rdquo-, &ldquo-легке-насос&rdquo-, &ldquo-легке апарату штучного дихання&rdquo-, &ldquo-мокре легке&rdquo-, &ldquo-синдром капілярного просочування&rdquo- і ін., здебільшого мають відношення до приватних ситуацій (як, наприклад, &ldquo-легке Da Nang&rdquo- - епонім часів війни у В`єтнамі). Велика кількість синонімів відображає поліетіологічность розглянутого стану. Серед причинних факторів РДСВ фігурують багато впливу, здатні прямо або опосередковано пошкоджувати тканину легкого: травми, контузії, вдихання кисню або диму з великим вмістом чадного газу, пневмонії різного генезу, шок, ДВС-синдром, гіпертрансфузіі, опікова хвороба, гострий панкреатит, променевої пульмоніт (Katzenstein A.-LA et al., 1976- Hasleton PS, 1983). Незважаючи на велику різноманітність причин, даний стан має досить чітко окреслену клінічну картину, що характеризується послідовним розвитком прогресуючої задишки, гіпоксемії (РаO2 lt; 50 мм рт.ст.) з вираженим ціанозом, рефрактерної не тільки до інгаляції кисню, але і до штучної вентиляції легенів. При рентгенологічному дослідженні визначають дифузні білатеральні інфільтрати, спочатку інтерстиціальний, а потім альвеолярний набряк легенів.
Клінічні прояви ураження легень у 27 людей, загиблих від гострої променевої хвороби в результаті аварії на Чорнобильській АЕС, описані в роботах Гуськової А. К. і співавт. (1989), і Баранова А. Е. і співавт. (1991): &ldquo-Характерними ознаками були швидко наростаюча по вираженості задишка, при аускультації - &ldquo-гримлять, як залізний дах на вітрі&rdquo-, хрипи, прогресуюча протягом 2-3 діб вентиляційна недостатність&rdquo-. Перераховані прояви розвивалися, як правило, за кілька днів до смерті хворих, поєднуючись з вкрай важкими ураженнями шкіри та шлунково-кишкового тракту.
При патологоанатомічному дослідженні ми виявляли характерне збільшення маси легких, в 2-2,5 рази перевищувала нормальні значення і досягала в ряді випадків 1200 р і більше (так звані &ldquo-важкі легкі&rdquo-). Зовнішній вигляд органа при цьому відрізнявся &ldquo-мармуровість&rdquo- з вологою поверхнею розрізу і стеканием з останньої рідини з домішкою крові.
Мікроскопічна картина характеризувалася повсюдно вираженими розладами макро- і мікроциркуляції: повнокров`я капілярів, наявність агрегованих еритроцитів за типом &ldquo-монетних стовпчиків&rdquo- в просвітах судин (сладж-феномен), інтерстиціальний і интра- альвеолрний набряк з присутністю фібрину (рис. 2) і еритроцитів в набряклою рідини (так званий &ldquo-геморагічний набряк&rdquo-) і на цьому тлі множинні дис- і ателектази (&ldquo-конгестивний ателектаз&rdquo-). Непостійними знахідками були тромбоз дрібних гілочок судин (прояви ДВС-синдрому) і наявність гіалінових мембран (рис. 3). Представлена картина укладається в поняття &ldquo-дифузне альвеолярне поразку&rdquo- (Katzenstein A.-L.A. et al., 1976).
У більшості розглянутих випадків РДСВ був термінальним подією променевого захворювання, завершальним комплекс незворотних патологічних зрушень. Однак в 8 вивчених випадках він мав самостійне танатогенное значення, тим самим зводячи легкі, поряд з системою кровотворення, в ранг &ldquo-критичного органу&rdquo- при типовою (кістковомозковою) формі ОЛБ.
Уявлення про механізм розвитку РДСВ в даний час ще багато в чому суперечливі. Провідна роль в його патогенезі, як вважає більшість дослідників, належить системі запалення, а саме полінуклеарних лейкоцитам, що вивільняє при своєму руйнуванні в легких цілий арсенал оксидантів, що ініціюють і потенціюють каскад окислювальних і протеолітичних процесів (Katzenstein A.-LA et al., 1976- Cross С. E. et al., 1990).
Мал. 2. Легке учасника ліквідації наслідків аварії на ЧАЕС, який загинув на 15-у добу після опромінення. Інтерстиціальний і інтраальвеолярний набряк з присутністю фібрину. Забарвлення гематоксиліном і еозином, х 1350.
Мал. 3. Той же випадок. Гіалінові мембрани. Забарвлення гематоксиліном і еозином, х 400.
У той же час в досліджених нами випадках РДСВ розвивався на тлі вираженої лейкопенії, зумовленої постлучевого гіпо- та аплазією кровотворної тканини. Дана обставина, таким чином, ставить під сумнів традиційне звинувачення цих клітинних елементів в запуску механізму РДСВ. Ми вважаємо, що даний синдром є результатом порушення метаболічної функції легень. На неспроможність цієї системи при гострому радіаційному ураженні вказували зниження активності ферментів енергозабезпечення ендотеліальних клітин судин легенів (сукцинатдегідрогеназа, НАД- НАДФ-діафорази), а також зниження активності моноамінооксидази і простагландінсінтетази, виявлені нами в експериментах на щурах, що піддавалися загальному зовнішньому гамма-опроміненню в абсолютно летальної дози (LD100 / 30). Відомим підтвердженням висловленої нами положення є дані літератури про пригноблення активності ангіотензинконвертази і посилення продукції простацикліну в ендотеліоцитах легеневих судин при ізольованому опроміненні легкого у великих дозах (25 Гр) (Ward WF et al., 1982- Tsao Ch.-H. et al., 1983).
